2017 M. ADA REKOMENDACIJOS GYDANT ANTROJO TIPO CUKRINĮ DIABETĄ INSULINU

Gydymo pradžia

Metformino monoterapija pradedama iškart diagnozavus 2 tipo cukrinį diabetą, nebent yra kontraindikacijų. Metforminas yra efektyvus ir saugus, nebrangus ir gali sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų bei mirties riziką. Metforminas gali būti saugiai vartojamas pacientams, sergantiems ir lėtine inkstų liga, kai apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis (EGFR) yra ne mažesnis kaip 30 ml/min./1,73 m2 [23], ir šios indikacijos neseniai buvo peržiūrėtos, atsižvelgus į patvirtintą jo saugumą tokiems pacientams. Pacientams, kuriems yra kontraindikacijų vartoti metforminą ar jo netoleruoja, pirminį vaistą skirti iš kitos klasės pagal „dvigubo gydymo“ rekomendacijas.

Kai HbA1C yra ≥9 proc. (75 mmol/mol), skirti dvigubą sudėtinį gydymą, siekiant kuo greičiau pasiekti tikslinę HbA1C koncentraciją. Insulinas gali būti veiksmingas, kai kitais vaistais negalima pasiekti geros kontrolės ar skiriamas derinyje, kai hiperglikemija yra sunki, ypač jei pasireiškia simptomai arba katabolizmo požymiai (svorio mažėjimas, ketozė). Apsvarstyti ir pradėti gydyti insulinu, kai gliukozės koncentracija kraujyje yra ≥300 mg/dl (16,7 mmol/l) arba HbA1C yra ≥10 proc. (86 mmol/mol), arba jei pacientui yra hiperglikemijos simptomų (t. y. poliurija arba polidipsija). Kai gliukozės toksiškumas sumažėja, gydymo režimą galima supaprastinti.

 

Gydymas vaistų deriniu

Palyginamoji vaistų veiksmingumo metaanalizė rodo, kad kiekvienas naujos klasės neinsulininis vaistas, pridėtas prie pirminio gydymo, paprastai sumažina HbA1C maždaug 0,9–1,1 proc. Jei HbA1C tikslas nepasiektas po maždaug 3 mėnesių, skirtinas metformino derinys su vienu iš šešių galimų gydymo variantų: sulfonilkarbamidas, tiazolidinedionas, DPP-4 inhibitorius, SGLT2 inhibitorius, GLP-1 receptorių agonistas arba bazinis insulinas. Jei HbA1C tikslas dar nėra pasiektas po 3 mėnesių dvigubo gydymo, pereiti prie trijų vaistų derinio. Jei vis tiek HbA1C tikslas nebus pasiektas dar po 3 mėnesių trigubo gydymo, pereiti prie sudėtinio injekcinio gydymo. Vaistų parinkimas turi būti pagrįstas paciento pasirinkimu, taip pat įvertinus kitas paciento ligas, vaistų savybes, siekiant svarbiausio tikslo – sumažinti gliukozės koncentraciją kraujyje, kartu gydymo šalutinį poveikį, ypač hipoglikemiją.

Besitęsiantis lyginamasis vaistų efektyvumo tyrimas (padės palyginti keturias vaistų klases (sulfonilkarbamidų, DPP-4 inhibitorių, GPP-1 receptorių agonistų ir bazinio insulino), kurie skiriami kartu su metforminu 4 metus, ir atsakys į klausimus apie glikemijos kontrolės skirtumus ir kitus medicininius, psichosocialinius klausimus bei sveikatos ekonominius rezultatus. Kitų vaistų (pvz., inhaliacinio insulino, alfa-gliukozidazės inhibitorių, kolesevelamo, bromokriptino, pramlintido) vartojimas galimas tam tikrose konkrečiose situacijose, bet ne dažnai, dėl vidutinio veiksmingumo, vartojimo dažnumo, galimos vaistų sąveikos ir/arba šalutinio poveikio.

Gydymas insulinu

Daugeliui sergančiųjų 2 tipo cukriniu diabetu galiausiai prireikia gydymo insulino, nuo kurio būklė pagerėja. Progresuojantis 2 tipo cukrinio diabeto pobūdis turi būti nuolatos aptariamas su pacientu. Medicinos personalas neturėtų apibūdinti insuliną kaip asmeninės nesėkmės rezultatą ar bausmės priemonę dėl blogos cukrinio diabeto kontrolės. Pacientui pradėjus vartoti insuliną, glikemijos kontrolę padeda pagerinti algoritmo, kaip pačiam titruoti insulino dozę pagal gliukozės koncentraciją kraujyje (savikontrolės namuose rezultatus), išaiškinimas. Išsamus mokymas apie savikontrolę, dietą, kaip išvengti ir tinkamai gydyti hipoglikemiją, yra itin svarbus bet kuriam pacientui, pradedančiam gydytis insulinu.

Bazinis insulinas

Bazinis insulinas yra labiausiai patogus pradinis gydymo insulinu režimas. Pradedamas skirti nuo 10 vienetų per dieną arba 0,1–0,2 VV/kg per dieną priklausomai nuo hiperglikemijos laipsnio. Bazinis insulinas paprastai skiriamas kartu su metforminu ir kartais dar vienu papildomu neinsulininiu vaistu. Yra pakankamai įrodymų, kad gydant naujesniais, ilgiau veikiančiais bazinio insulino analogais, yra mažesnė hipoglikemijos rizika.

Prandialinis, arba valgio insulinas

Daugeliui sergančių 2 tipo cukriniu diabetu žmonių prie bazinio insulino gali papildomai prireikti valgio insulino. Greito veikimo insulino analogai yra pranašesni, nes suvartoti greitai pradeda veikti. Rekomenduojama pradinė dozė prieš valgį yra 4 vienetai, 0,1 U/kg arba 10 proc. bazinio dozės. Jei HbA1C yra >8 proc. (64 mmol/mol) ir pridedama valgio insulino, reikia atkreipti dėmesį, jog reikia sumažinti bazinio insulino dozę.

Iš anksto sumaišytas insulinas (mišrus, premix)

Insulino mišiniai turi tiek bazinį, tiek valgio komponentą, leidžiantį patenkinti tiek bazinio, tiek valgio insulino poreikius viena injekcija. Iš anksto sumaišytų insulino preparatų vartojimas turi savo privalumų ir trūkumų, kurie toliau aptariami injekcinės terapijos skyriuje.

Koncentruoto insulino preparatai

Dabar yra keli tokio insulino preparatai. Pasaulyje yra V-500 reguliaraus veikimo insulinas, kuris penkis kartus labiau koncentruotas nei U-100 insulinas, uždelsto veikimo ir ilgesnės veikimo trukmės nei V-100 (t. y. turi valgio ir bazinio insulinų savybių). V-300 glarginas ir U-200 degludekas yra tris ir du kartus labiau koncentruoti nei jų U 100 formuluotės, ilgiau veikia ir labai tinkami, kai reikia leisti didesnes dozes bazinio insulino. Taip pat yra greitai veikiančio insulino lispro formuluotė – U-200 (200 VV/ml). Šie koncentruoti preparatai patogesni pacientams, kuriems yra labai didelis audinių atsparumas insulinui, todėl reikia didelių insulino dozių.

Inhaliuojamasis insulinas

Inhaliuojamąjį insuliną galima vartoti kaip valgio insuliną, bet jis turi siauresnį dozavimo intervalą. Kontraindikuotinas pacientams, sergantiems lėtine plaučių liga, ir nerekomenduojamas rūkantiems ar neseniai metusiems rūkyti pacientams. Būtina atlikti spirometriją (FEV1), siekiant nustatyti galimą plaučių ligą, visiems pacientams prieš ir po gydymo. Kol kas klinikinėje praktikoje plačiai nevartojamas.

Sudėtinis injekcinis gydymas

Jei bazinis insulinas buvo titruojamas iki tikslinės gliukozės koncentracijos kraujyje nevalgius (arba jei dozė yra >0,5 VV/kg per parą) ir HbA1C išlieka virš tikslinio, reikia apsvarstyti sudėtinio injekcinio gydymo naudą. Pradėjus tokį gydymą, metforminas turėtų būti tęsiamas, o kiti geriamieji preparatai gali būti nutraukti individualiai, siekiant išvengti pernelyg sudėtingos ir brangios gydymo schemos (be reikalo pridedamas ketvirtas antihiperglikeminis vaistas). Apskritai GLP-1 receptoriaus agonistų nereiktų nutraukti pradėjus gydymą baziniu insulinu. Sulfonilšlapalo, DPP-4 inhibitorių ir GLP-1 receptorių agonistai paprastai nebeskiriami, kai pradedamas sudėtingesnis insulino režimas (ne bazinis). Pacientams, kuriems išlieka bloga gliukozės koncentracijos kraujyje kontrolė, ypač kai reikia didelių insulino dozių, padėti pagerinti kontrolę ir sumažinti insulino poreikį gali papildomas tiazolidinedionų arba SGLT2 inhibitorių vartojimas, nors būtina apsvarstyti galimą šalutinį poveikį. Kai insulino režimas jau pradėtas, svarbu titruoti ir koreguoti tiek valgio, tiek bazinio insulino dozę, remiantis gliukozės koncentracija kraujyje ir farmakodinaminiu vartojamo insulino veikimu.

Tyrimai parodė, kad gydymas baziniu insulinu ir papildoma viena injekcija greito veikimo insulino (bazinis plius) ne blogiau kontroliuoja glikemiją, palyginti su gydymu baziniu insulinu ir papildomai GLP-1 receptorių agonistu arba su dviem injekcijomis mišraus insulino. Gydymas baziniu insulinu ir papildomai GLP-1 receptoriaus agonistu yra susijęs su mažiau hipoglikemijų ir svorio netekimu, o ne kūno svorio padidėjimu, bet gali būti blogiau toleruojamas ir brangesnis. 2016 lapkritį FDA patvirtino du skirtingus kartą per parą leidžiamus vaistus, kurių sudėtyje yra bazinio insulino ir GLP-1 receptorių agonisto: liksisenatidą ir insuliną glarginą bei insuliną degludeką ir liraglutidą.

Toliau gydymas intensyvinimas pridedant vieną injekciją greito veikimo insulino analogo (lispro, asparto arba glulizino) prieš didžiausią valgį arba nutraukti bazinį insuliną ir skirti mišraus insulino (mix 70/30, 75/25 arba 50/50) du kartus per parą, paprastai prieš pusryčius ir vakarienę. Kiekvienas metodas turi savo privalumų ir trūkumų. Pavyzdžiui, jei reikia lankstaus režimo ir koreguoti dozę, gydymo greito veikimo insulinu planas esti daug lankstesnis planuojant mitybą nei mišrus insulinas. Jei vienas režimas yra neveiksmingas (pvz., bazinis insulinas ir GLP-1 receptorių agonistas), reikia jį keisti, norint pasiekti tikslinį HbA1C (pvz., bazinis insulinas ir 1 injekcija greitai veikiančio insulino arba mišrus insulinas du kartus per parą).

Jei HbA1C vis dar viršija tikslinį leidžiantis mišraus insulino du kartus per parą, pereiti prie mišraus analoginio insulino tris kartus per parą (70/30, 75/25 arba 50/50 Mix). Tyrimų duomenimis, tris kartus per parą mišraus analoginio insulino režimas yra ne prastesnis lyginant su baziniu-valgio režimu, vertinant hipoglikemijos dažnį. Jei HbA1C koncentracija vis dar yra didesnė nei tikslinė leidžiantis bazinio insulino ir 1 injekciją greitai veikiančio insulino prieš didžiausią valgį, rekomenduojama pereiti prie bazinio-valgio insulino režimo ir 2 injekcijų greitai veikiančio insulino prieš valgį.

Jei HbA1C tikslai nepasiekti, verta apsvarstyti įvairius perėjimus nuo vieno režimo prie kito (pvz., mišraus insulino tris kartus per parą į bazinį-valgio režimą, arba atvirkščiai). Kadangi gydant visais baziniais insulinais galima pasiekti tokį pat HbA1C, t. y. Glikemiją sumažinti vienodai, vienu pagrindinių insulino pasirinkimo klinikinių kriterijų tampa hipoglikemija. Hipoglikemijos problema gydant cukrinį diabetą nagrinėta HAT tyrime. Tyrimo tikslas – nustatyti hipoglikemijos mastą pacientams, sergantiems 1 tipo ir 2 tipo cukriniu diabetu ir vartojantiems insuliną, nes duomenų apie hipoglikemijos paplitimą išsivysčiusiose ir besivystančiose šalyse labai trūksta. Tai ne intervencinis, multicentrinis 6 mėnesių retrospektyvusis ir 4 savaičių perspektyvusis tyrimas, kuriame analizuoti pacientų įsivertinimo klausimynai ir pacientų dienoraščiai. Į tyrimą įtraukti 27 585 pacientai, kurių amžius ≥18 metų, sergantys 1 tipo cukriniu diabetu (n = 8022) arba 2 tipo cukriniu diabetu (n = 19 563), 24 šalyse visame pasaulyje.

Tyrimo rezultatai: bendras hipoglikemijos dažnis buvo didelis, su dideliais skirtumais tarp geografinių regionų. Pacientai, sergantys 1 tipo cukriniu diabetu, Šiaurės Europoje/Kanadoje ir Lotynų Amerikoje patyrė daugiausia hipoglikemijų. Regioniniai skirtumai pastebėti ir tarp sergančiųjų 2 tipo cukriniu diabetu, daugiausia bendros ir naktinės hipoglikemijos atvejų buvo Rusijoje ir Rytų Europoje, mažiausia – Pietryčių Azijoje ir Vidurio Rytuose. Hipoglikemija pasirodė rimta klinikinė problema: 83,0 proc. pacientų, sergančių 1 tipo cukriniu diabetu, ir 46,5 proc. pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, fiksavo hipoglikemiją. Bendros, nakties arba sunkios hipoglikemijos dažnis buvo atitinkamai 73,3 ir 11,3 ir 4,9 įvykių/paciento metų tarp sergančiųjų 1 tipo cukriniu diabetu bei 19,3 ir 3,7 ir 2,5 įvykių/paciento metų tarp sergančiųjų 2 tipo cukriniu diabetu. Daugiausia hipoglikemijos atvejų buvo nustatyta Lotynų Amerikoje sergantiesiems 1 tipo cukriniu diabetu ir Rusijoje sergantiesiems 2 tipo cukriniu diabetu. Šiame tyrime nustatyti veiksniai, susiję su hipoglikemija. Dažniau hipoglikemijos pasireikšdavo ilgiau sergantiesiems tiek 1 tipo, tiek 2 tipo cukriniu diabetu.

Vyresnis amžius buvo susijęs su mažesne hipoglikemijos rizika (santykinė rizika 0,99; p <0,001). Gydymo insulinu trukmė buvo susijusi su dažnesne bendra, naktine ir sunkia hipoglikemija pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. Įdomu tai, kad HbA1C nebuvo reikšmingas hipoglikemijos veiksnys. Nors šio tyrimo silpnoji vieta yra observacinis jo pobūdis ir trumpokas stebėjimo laikotarpis, jo rezultatai atspindi tikrai didelio skaičiaus pacientų hipoglikemijų dažnį realiame gyvenime. Gaila, kad jame nebuvo atskirta, koks taikytas insulino režimas, ar vartoti sulfonilkarbamidai, kurie,be abejonės, turi įtakos hipoglikemijai.

Šiame tyrime užfiksuotas didesnis hipoglikemijų dažnis tarp sergančiųjų 1 tipo ir 2 tipo cukriniu diabetu nei ankstesniuose tyrimuose, pavyzdžiui, VADT, kuriame nustatyti simptominės hipoglikemijos epizodai 383–1333 100/pacientų metų, o sunkios hipoglikemijos – 3–9 100/pacientų metų [16]. Taigi regioniniai skirtumai, ypač tarp grupių su panašiomis pacientų, cukrinio diabeto ir gydymo charakteristikomis, gali reikšti žinių ar supratimo apie hipoglikemiją trūkumą ir rodo, kad dar yra galimybių optimizuoti cukrinio diabeto priežiūrą tose šalyse gerinant supratimą apie cukrinį diabetą.

Hipoglikemijos sąsaja su insulino terapijos trukme pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, atspindi laipsniškai progresuojantį šios ligos pobūdį, kuriam būdinga sutrikusi hormonų kontrareguliacija ir reikia intensyvesnės insulino terapijos [26, 27]. Baimė dėl hipoglikemijos buvo susijusi su padidėjusiu bendros, taip pat naktinės hipoglikemijos dažniu sergantiesiems 2 tipo cukriniu diabetu, o sunkios hipoglikemijos – sergantiesiems abiejų tipų cukriniu diabetu. Tai galima būtų paaiškinti tuo, jog pacientai, kuriems dažniau pasireiškia hipoglikemija, dažniau ir nurodo apie didesnę baimę vėl ją patirti.

Silpnas ryšys tarp HbA1C ir hipoglikemijos sergantiesiems 1 tipo cukriniu diabetu HAT tyrime sutampa su kita analize, atlikta didelėje 35 tūkst. pacientų kohortoje. Joje irgi buvo padaryta išvada, kad HbA1C koncentracijos ryšys su hipoglikemija sergantiesiems 1 tipo cukriniu diabetu pastaruoju metu sumažėjo [25] galbūt todėl, kad pacientų gydymas šiandien titruojamas iki hipoglikemijos ribos. Šie rezultatai rodo, kad sąsaja tarp HbA1C ir hipoglikemijos gali būti gerokai subtilesnė, nei anksčiau manyta. Tai liudija, jog kiekvienam asmeniui reikalingas labiau pritaikytas, individualizuotas gydymas. Hipoglikemijų dažnis nagrinėtas ir SWITCH 2 tyrime.

Šiame dvigubai aklame kryžminių imčių tyrime analizuoti 720 pacientų duomenys, gydymas insulinu degludeku (IDeg) lygintas su insulinu glarginu (IGlar), vertintas sunkios ar patvirtintos simptominės hipoglikemijos dažnis per 32 savaičių gydymo ir tokios pat trukmės gydymo palaikymo laikotarpį. Abiejose grupėse buvo pasiekta tikslinės HbA1C koncentracijos: atitinkamai 7,08 ir 7,11 proc. Plazmos glikemija nevalgius sumažėjo vienodai, insulino dozės titruojant padidėjo nuo 40 ir 43 gydymo pradžioje iki 70 ir 73 VV gydymo pabaigoje. Svorio pokyčiai buvo panašūs, atitinkamai 0,9 vs 0,5 kg gydymo pabaigoje abiejų insulinų grupėse.

Nustatytas mažesnis skaičius sunkios arba gliukozės koncentracijos kraujyje matavimu patvirtintos simptominės hipoglikemijos gydymo palaikymo (22,5 proc. vs 31,6 proc.; 30 proc. mažiau) ir viso gydymo (36,2 proc. vs 41,7 proc.; 23 proc. mažiau) laikotarpiais, mažiau sunkios ar gliukozės kraujyje matavimu patvirtintos naktinės hipoglikemijos gydymo palaikymo (9,7 proc. vs 14,7 proc.; 42 proc. mažiau) ir viso gydymo (17,3 proc. vs 21,8 proc.; 25 proc. mažiau) laikotarpiais, mažesnis dažnis (2,2 proc. vs 3,9 proc.; 51 proc. mažiau) sunkios hipoglikemijos per visą gydymo laikotarpį, mažesnė dalis pacientų patyrė sunkios hipoglikemijos epizodų tiek palaikymo, tiek visą gydymo laikotarpį. SWITCH tyrimas aiškiai įrodė insulino Tresiba pranašumą ir saugumą hipoglikemijų požiūriu. Šis tyrimas patvirtino, kad naujesniųjų bazinio insulino analogų privalumas – saugumas dėl mažesnės hipoglikemijos rizikos.