Įvadas
Diabetinė polineuropatija – dažniausia neuropatija Vakaruose [1]. Remiantis keliomis didelėmis studijomis, maždaug 50 proc. cukriniu diabetu (CD) sergančių pacientų išsivysto neuropatija [1–3]. Svarbi diabetinės neuropatijos profilaktika, ankstyvoji diagnostika ir gydymas, nes didelis diabetinės neuropatijos paplitimas lemia ir didelį sergamumą recidyvuojančiomis apatinių galūnių infekcijomis, išopėjimais ir amputacijomis [3].
Straipsnyje apžvelgsime diabetinės neuropatijos klasifikaciją, diagnostiką ir gydymą.
Klasifikacija
Diabetinė neuropatija klasifikuojama į skirtingus klinikinius sindromus. Dažniausiai išskiriamos šios neuropatijų grupės:
- distalinė simetrinė polineuropatija;
- autonominė neuropatija;
- krūtininių ir juosmeninių nervų šaknelių liga, sukelianti poliradikulopatijas;
- atskirų galvinių ir periferinių nervų pažeidimas, sukeliantis mononeuropatijas, ypač akies judinamojo nervo (n. oculomotorius) ir vidurinio nervo (n. medianus);
- asimetrinis dauginis periferinių nervų pažeidimas – židininė mononeuropatija;
Distalinė simetrinė polineuropatija (sensomotorinė polineuropatija) – dažniausias diabetinės neuropatijos tipas (apie 50 proc. diabetinės neuropatijos atvejų) [1] ir dažnai suprantama kaip diabetinės neuropatijos sinonimas. Būdingas progresuojantis distalinis jutimų netekimas, sunkiais atvejais kartu pasireiškia motorinis silpnumas. Vadinamasis kojinės ir pirštinės pobūdžio jutimo netekimas yra klasikinis požymis.
Autonominė neuropatija nustatoma atmetus kitas ligas. Jai būdingas dauginis organų pažeidimas ir kliniškai neryški ligos pradžia. Galimas ir vieno organo sunkus pažeidimas. Pozicinė hipotenzija, gastroparezė ir enteropatija su vidurių užkietėjimu ar viduriavimu – būdingiausi sutrikimai.
Poliradikulopatijos – klinikinė išraiška varijuoja, literatūroje vartojami keli pavadinimai, dažniausiai diabetinė amiotrofija ir diabetinė torakalinė poliradikulopatija. Tikėtina, šios formos yra diabetinės poliradikulopatijos potipiai [4]. Tipiškai poliradikulopatijos pasireiškia vyresnio amžiaus pacientams, kartu dažnai būna periferinė polineuropatija, būdingas silpnumas ir raumenų atrofija pagal nervų šakneles.
- a) diabetinė amiotrofija (juosmeninė poliradikulopatija).
Dažniausias diabetinės poliradikulopatijos tipas. Diabetinė amiotrofija nėra grynai lumbosakralinė pleksopatija, nes pažeidžia ir nervų šakneles, ir periferinius nervus. Klasikiniai diabetinės amiotrofijos simptomai yra ūmus, asimetrinis, židininis proksimalinės kojos dalies skausmas, pasireiškiantis su silpnumu, susijęs su autonominiu nepakankamumu ir svorio kritimu. Diabetinė amiotrofija progresuoja mėnesiais, kai kuriems ligoniams būdingas dalinis pasveikimas. Diabetinės amiotrofijos diagnozė grindžiama pagal klinikinius simptomus. Laboratoriniai, elektrodiagnostiniai, vaizdinimo tyrimai gali būti naudingi atmetant kitas periferinės ir centrinės nervų sistemos ligas. Nėra įrodyto efektyvaus diabetinės amiotrofijos gydymo. Duomenys apie gydymą imunosupresantais yra kontroversiški;
- b) torakalinė poliradikulopatija – retesnė nei juosmeninė, gali sukelti sunkių simptomų (pvz., stiprų pilvo skausmą, kartais juosiančio pobūdžio, todėl dažnai atliekami gastroenterologiniai tyrimai skausmo etiologijai nustatyti) [5];
- c) diabetinė neuropatinė kacheksija – tai difuzinė poliradikulopatija sergant sunkia periferine neuropatija. Sindromas susijęs su nenumatytu dideliu svorio kritimu bei depresija [6–8]. Dažniausiai pasireiškia vidutinio ar vyresnio amžiaus vyrams, sergantiems 2 tipo CD ir vartojantiems peroralinius antidiabetinius vaistus. Dažniausiai per 12–24 mėnesius pagerėja spontaniškai, kai kuriems lieka neurologinis deficitas. Specifinio gydymo nėra, gydymas palaikomasis.
Mononeuropatijos – skiriami 2 tipai, susiję su diabetu:
- a) kranialinė mononeuropatija – dažniausiai pasireiškia III ( oculomotorius), VI (n. abducens) ir IV (n. trochlearis) neuropatijos. Pacientai, sergantys diabetine oftalmoplegija, jaučia vienpusį skausmą, būdinga ptozė, diplopija, ribota vyzdžio funkcija [9].
Veidinė mononeuropatija (Bello paralyžius) sergantiesiems CD taip pat pasireiškia dažniau [10, 11];
- b) periferinė mononeuropatija. Dažniausiai pasireiškia medianus mononeuropatija rieše. N. ulnaris neuropatija retesnė, dažniausiai pasireiškia alkūnės srityje, rečiau – riešo srityje [1].
Apatinėse galūnėse šeivinio nervo mononeuropatija su kompresija yra gerai atpažįstama diabeto komplikacija. Šeivinio nervo paralyžius pasireiškia pėdos nusvirimu. Izoliuotos femoralinio nervo mononeuropatijos yra retos ir daugeliui pacientų po detalaus ištyrimo dažnai nustatoma ir liumbalinė radikulopatija (diabetinė amiotrofija).
Židininė mononeuropatija – tai dauginės mononeuropatijos, arba asimetrinė polineuropatija. Šį sindromą gali sukelti ir vaskulitas, kurį reikia ekskliuduoti visais atvejais [1].
Ūmi skausminė diabetinė neuropatija yra gana nedažna. Skiriami šie sindromai:
- gydymo sukelta diabetinė neuropatija;
- diabetinė neuropatija dėl didelio nenumatyto svorio netekimo;
- diabetinė neuropatija dėl sąmoningo svorio netekimo (diabetinė anoreksija) [12].
Šioms neuropatijoms būdingas sunkus neuropatinis skausmas, autonominės nervų sistemos disfunkcijos ir grįžtama ligos eiga, kuri gali tęstis kelis mėnesius.
Gydymo sukelta diabetinė neuropatija (Treatment-induced neuropathy of diabetes – TIND), kitaip dar vadinama insulininiu neuritu, yra smulkiųjų skaidulų neuropatija, išsivystanti pacientams, kuriems po lėtinės hiperglikemijos staiga pasiekiama gera glikemijos kontrolė [13–16]. Pagrindinė klinikinė išraiška yra gydymui atsparus stiprus skausmas ir autominė disfunkcija su blogėjančia retinopatija ir nefropatija. Retrospektyvinės studijos su 954 pacientais parodė, kad ši neuropatija nėra tokia reta, kaip manyta [16]. Pacientams, kuriems pasireiškė ūmus neuropatinis skausmas ar autonominė disfunkcija ir per 8 savaites stebėtas glikemijos kontrolės pagerėjimas (glikozilintas hemoglobinas sumažėjo 2 proc. ir daugiau per 3 mėnesius), nustatyta, kad [16]:
- TIND dažnis yra apie 11 proc.;
- TIND išsivystymo rizika ir neuropatinio skausmo ir autonominės neuropatijos sunkumas koreliavo su glikuoto hemoglobino dydžio sumažėjimu;
- TIND išsivystymo rizika didesnė 1 tipo CD sergantiesiems arba buvus valgymo sutrikimų;
- TIND gali išsivystyti tiek gydant insulinu, tiek peroraliniais antidiabetiniais vaistais
TIND gydymas yra simptominis. Nėra įrodytų profilaktinių strategijų, tačiau rekomenduojama riboti glikuoto hemoglobino mažėjimą daugiau nei 2 proc. per 3 mėnesius [16].
Diabetinės neuropatijos simptomai ir požymiai
Diabetinė neuropatija yra simetrinė sensorinė polineuropatija, iš pradžių pasireiškianti distaliai apatinėse galūnėse. Ankstyviausi diabetinės neuropatijos požymiai atspindi palaipsnį stambiųjų ir smulkiųjų nervinių skaidulų vientisumo netekimą: vibracijos jutimo sutrikimas ir propriorecepcijos sutrikimas rodo stambiųjų skaidulų netekimą, o skausmas, lytėjimo jutimo, temperatūros jutimo sutrikimas – smulkiųjų skaidulų netekimą.
Diabetinė neuropatija dažnai prasideda nepastebimai ir gali sukelti pėdų opų, pažeisti raumenis ir sąnarius. Achilo reflekso sumažėjimas ar nebuvimas – ankstyvas požymis, platesnis refleksų netekimas ir motorinis silpnumas – vėlyvi radiniai.
Diagnostiniai kriterijai
Diabetinės polineuropatijos diagnozė grindžiama remiantis klinikiniais simptomais ir požymiais, tokiais kaip vibracijos jutimo ar prisilietimo jutimo sumažėjimas, Achilo reflekso išnykimas [17]. Yra kelios kriterijų skalės, pagal kurias galima diagnozuoti diabetinę neuropatiją: San Antonio sutarimas [18], Mėjo klinikos kriterijai, Toronto kriterijai [19]. Šie patikros testai yra visapusiški ir tinkami moksliniams tyrimams, tačiau per sudėtingi klinikinėje praktikoje. Paprastesnių kriterijų poreikis lėmė praktiškų patikrų atsiradimą. 2 iš jų aptarsime – Didžiosios Britanijos [20] ir Mičigano [21]. Šie testai neįtraukia elektrodiagnostinio įvertinimo ar kiekybinio jutimo įvertinimo.
Tiksliai įvertinti diabetinės polineuropatijos simptomus yra sunku [22]. Mičigano neuropatijos testu vertinama tiek diabetinės neuropatijos simptomai, tiek pagrindiniai požymiai. Testo analizė su sergančiais ir sveikais pacientais parodė, kad ne visada, kai yra simptomų, nustatoma ir neuropatija. Reikšmingų skirtumų, sprendžiant apie simptomų sunkumą, stebėta ir tarp patyrusių neurologų [23]. Todėl diagnozuodami diabetinę neuropatiją pasitikime klinikiniais požymiais, o ne simptomais.
Didžiosios Britanijos patikros testas susideda iš 2 dalių – simptomų ir fizinio ištyrimo skalių [20].
Simptomų ištyrimo skalė:
- kokį jausmą jaučiate? Deginimas, tirpimas ar dilgčiojimas (2 balai), nuovargis, mėšlungis, skausmas (1 balas). Maksimalus balų skaičius – 2 balai;
- kokia simptomų lokalizacija? Pėdos (2 balai) blauzdos (1 balas), kitur (0 balų). Maksimalus balų skaičius – 2 balai;
- ar simptomai žadina naktį: taip (1 balas);
- kokiu laiku pasireiškia simptomai? Blogiausia naktį (2 balai), pasireiškia tiek dieną, tiek naktį (1 balas), būna tik dieną (0 balų). Maksimalus balų skaičius – 2 balai;
- kada atlėgsta simptomai? Einant (2 balai), stovint (1 balas), sėdint ar gulint, nepalengvėja (0 balų). Maksimalus balų skaičius – 2 balai.
Vertinimas: 0–2 balai – norma, 3–4 balai – lengva neuropatija, 5–6 balai – vidutinė neuropatija, 7–9 balai – sunki neuropatija.
Fizinio ištyrimo skalė:
- Achilo sausgyslės refleksas? Nėra (2 balai kiekvienai kojai), sustiprėjęs (1 balas kiekvienai kojai);
- koks yra vibracijos jutimas? Sutrikęs ar nėra (1 balas kiekvienai kojai);
- koks dūrio jausmas? Sutrikęs ar išnykęs (1 balas kiekvienai kojai);
- koks temperatūros jutimas? Sutrikęs (1 balas kiekvienai kojai).
Vertinimas: 0–2 balai – norma, 3–5 balai – lengva neuropatija, 6–8 balai – vidutinė neuropatija, 9–10 balų – sunki neuropatija.
Periferinė neuropatija diagnozuojama, kai yra vidutiniai ar sunkūs požymiai (≥6 balai), net jei ir nėra simptomų. Arba yra tik lengvi požymiai (≥3 balai) esant vidutiniams simptomams (≥5 balai). Surinkus daugiau nei 8 požymių skalės balus, nustatoma didelė pėdos išopėjimo rizika.
Mičigano neuropatijos patikros testas – paprastas, tinkantis diabetinei neuropatijai diagnozuoti ambulatoriniams pacientams [21]:
- ar pėdos oda sausa, ar yra nuospaudų, įtrūkimų, infekcija ar deformacijų? Esant bet kuriam iš požymių, vertinama 1 balu. Papildomai balas pridedamas, jei yra išopėjimas;
- koks vibracijos jutimas nugarinėje pėdos nykščio dalyje? Sumažėjusi (0,5 balo), išnykusi (1 balas);
- koks Achilo refleksas? Nėra (1 balas), sustiprėjęs (0,5 balo).
Didesnė nei 2 balų suma rodo neuropatiją – didelis tyrimo specifiškumas (95 proc.) ir jautrumas (80 proc.) [21].
Kamertono testas. Plačiai pritaikomas klinikinėje praktikoje, paprastas, trumpas, patikimas testas, atliekamas 128Hz kamertonu, priglaudžiant prie dešiniosios pėdos nykščio interfalanginio sąnario [24, 25].
- nejaučia vibracijos – 2 balai. Jei vibraciją jaučia, kamertonas perkeliamas ant riešo dorsalinio paviršiaus ir prašoma palyginti;
- vibracija stipriau jaučiama rieše – 1 balas;
- nėra skirtumo – 0 balų.
Vertinimas: 0 balų – norma, 1 balas – lengvas ir vidutinis deficitas, 2 balai – sunkus deficitas.
Elektrodiagnostiniai testai reikalingi, kai klinikiniai simptomai yra netipiški [26]:
- simptomai ar požymiai yra asimetriniai;
- pradžia pasireiškia daugiau silpnumu nei jutimo praradimu;
- simptomai išreikšti labiau proksimaliai nei distaliai;
- liga greitai progresuoja.
Diferencinė diagnostika
Kai kurie neuropatijos tipai sergantiesiems CD yra dažnesni nei bendrojoje populiacijoje, todėl turi būti ekskliuduoti (uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija, vitamino B12 stokos neuropatija, hipotiroidizmas ir uremija) [26].
2005 metų Amerikos diabeto asociacijos rekomendacijos
- Dėl diabetinės neuropatijos turi būti tiriami visi ilgiau nei 5 metus 1 tipo CD sergantys pacientai ir visi 2 tipo CD sergantys pacientai, kuriems liga tik ką nustatyta [27]. Taip pat esant prediabetui, kai yra idiopatinė skausminė neuropatija.
- Toliau turi būti tikrinama kas metus: tikrinti pėdos jutimus bei Achilo refleksą. Jutimo funkcijai įvertinti gali būti naudojamas vienas iš testų – dūrio, temperatūros, vibracijos jutimo (kamertonu 128Hz), spaudimo jutimo (naudojant 10 g monofilamentą ties pėdos nykščiais).
- Pilnas klinikinis ištyrimas, vertinant periferinės neuropatijos simptomus ir požymius, turi būti atliekamas kas metus. Atliekamas atidus apatinių galūnių ir pėdų ištyrimas.
- Kiekvieną kartą, kai pacientas lankosi dėl CD, turi būti apžiūrėtos pėdos, įvertinta avalynė, neuropatinės deformacijos, infekcijos ir išopėjimo požymiai.
- Pacientas pėdas turi apsižiūrėti kiekvieną dieną [21].
- Visi pacientai, kuriems nustatyta diabetinė neuropatija (taip pat ir asimptominė), turi būti mokomi pėdų priežiūros.
Gydymas
Svarbiausi diabetinės neuropatijos gydymo tikslai:
- glikemijos kontrolė;
- pėdų priežiūra;
- skausmo gydymas.
Glikemijos kontrolė. Amerikos diabeto asociacijos 2005 metais išleistose gairėse pirmasis rekomenduojamas žingsnis sergantiesiems simptomine diabetine polineuropatija – siekti stabilios ir optimalios glikemijos kontrolės [29]. 2012 metų sisteminėse apžvalgose patvirtinta, kad, pagerinus glikemijos kontrolę, statistiškai reikšmingai numalšinami neuropatijos simptomai [30]. Deja, nustatyta simptominė diabetinė neuropatija paprastai nėra visiškai grįžtama net ir intensyviai kontroliuojant gydymą, todėl svarbiausia yra prevencija, ypač sergantiesiems 1 tipo CD.
Nedidelių stebimųjų studijų duomenimis, chirurginis gydymas (skandžio apėjimo operacijos) nutukusiems pacientams, sergantiems 2 tipo CD, gali lemti trumpalaikį tiek glikemijos, tiek diabetinės neuropatijos simptomų pagerėjimą [31]. Apie ilgalaikį tokio gydymo efektyvumą trūksta duomenų.
Pėdų priežiūra. Kiekvieną dieną pacientai turi apsižiūrėti pėdas ir įvertinti, ar nėra odos sausumo, suskilinėjimo, įtrūkimų, padų nuospaudų, ankstyvųjų infekcijos požymių tarpupirščiuose ir apie nagus. Gydytojas, reguliariai apžiūrėdamas paciento pėdas, gali kuo anksčiau nustatyti diabetinę neuropatiją – tai irgi labai svarbu.
Kai pacientui diagnozuojama diabetinė neuropatija, siekiant išvengti išopėjimo, infekcijos ir amputacijos, pėdų priežiūra tampa dar svarbesnė.
Skausminė diabetinė neuropatija
Tik nedidelei daliai pacientų diabetinė polineuropatija pasireiškia skausmu. Skausminė diabetinė neuropatija turi būti gydoma sistemiškai, pakopiniu principu [29]. Prieš pradedant gydymą, svarbu patvirtinti, kad skausmo priežastis yra neuropatija.
Spontaninis pagerėjimas
Diabetinės neuropatijos skausmas dažnai atlėgsta savaime. Nedidelių prospektyviųjų studijų duomenimis, skausmas per 12 mėnesių atlėgo maždaug pusei pacientų [32]. Remisija tikėtinesnė, kai simptomų pradžia siejama su staigiais metaboliniais pakitimais, pavyzdžiui, diabetinės ketoacidozės epizodu [28].
Nervuose esant pažeidimui ar jiems gyjant, impulsai gali kilti spontaniškai ir sukelti skausmą.
Skausmo sumažėjimo mechanizmas nėra aiškus, manoma, kad arba nervų funkcija pagerėja, arba pakinta skausmo suvokimas, smarkiau pažeisti nervai daugiau nebeatsako į stimulus (taigi traumų rizika gali ir didėti).
Skausmo kontrolė
Diabetinės neuropatijos skausmui gydyti efektyviausi yra antidepresantai (amitriptilinas, duloksetinas, venlafaksinas), antikonvulsantai (pregabalinas, valproatas) ir kapsaicino kremas [33]. Kitas naudingas gydymas – lidokaino pleistrai, alfa lipoinė rūgštis, vietinis izosorbido dinitrato purškalas, transkutaninė elektrinė nervų stimuliacija.
Tricikliai antidepresantai. Triciklių antidepresantų (pvz., amitriptilinas) efektyvumas gydant skausminę diabetinę neuropatiją patvirtintas dvigubai akluose, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamuose tyrimuose [34–37]. Galimas triciklių antidepresantų veikimas yra centrinio skausmo suvokimo keitimas. Terapinis efektas paprastai pasiekiamas greičiau (per 6 savaites) ir mažesnėmis dozėmis, nei gydant depresiją.
Placebu kontroliuojamuose, dvigubai akluose, atsitiktinių imčių tyrimuose amitriptilinas ir desipraminas buvo vienodai efektyvūs ir efektyvesni nei fluoksetinas [35]. Triciklių antidepresantų nauda stebėta jau po 2 savaičių, toliau atlėgstant simptomams iki 6 savaitės. Desipraminas rečiau nei amitriptilinas sukelia burnos sausumą.
Pacientams, kurie jaučia stiprų skausmą, skiriamas arba amitriptilinas, arba desipraminas. Ši vaistų klasė gali būti pridedama prie pregabalino ar kitų antikonvulsantų, bet ne duloksetino. Pradinė desipramino dozė yra 25 mg, vartojama nakčiai. Dozė gali būti didinama per kelias savaites iki maksimalios 200 mg/d. dozės.
Vaistų pasirinkimas yra labai įvairus:
- pasireiškus anticholinerginiam nepageidaujamam poveikiui, dažnai amitriptilinas keičiamas į nortriptiliną;
- nortriptilinas gali būti vartojamas ir kaip pirmo pasirinkimo vaistas, nes sukelia mažiau anticholinerginių reiškinių;
- amitriptilinas ar nortriptilinas kontraindikuoti esant širdies ligai. Tokiu atveju skirti arba doksepiną, arba kitą mažiausiai kardiotoksinį triciklį antidepresantą, arba netriciklį antidepresantą – duloksetiną ar venlafaksiną.
Dažni triciklių antidepresantų nepageidaujami poveikiai yra burnos sausumas ir mieguistumas. Patariama skirti triciklius antidepresantus nakčiai. Galimas šlapimo susilaikymas, ypač esant padidėjusiai prostatai vyrams.
Serotonino ir noradrenalino reabsorbcijos inhibitoriai
Duloksetinas. Sisteminė apžvalga, publikuota 2014 metais, patvirtino duloksetino efektyvumą gydant diabetinės polineuropatijos sukeltą skausmą [39]. Duloksetino nauda nustatyta 12 savaičių tyrimuose, kuriuose dalyvavo 1 102 pacientai [40–42]. Skausmas, kas dieną vartojant duloksetino po 60 mg ar 120 mg, atitinkamai sumažėjo 47 proc. ir 48 proc. pacientų (vartojant placebą – 29 proc.). Duloksetinas pradeda veikti per pirmąją savaitę ir malšina naktinį skausmą. Tiek 120 mg, tiek 60 mg dozės veiksmingos, tačiau didesnė dozė sukelia daugiau nepageidaujamų reiškinių.
Visi tyrimai truko gana trumpai ir ilgalaikis duloksetino efektyvumas ir saugumas nėra žinomi [43]. Be to, gydymas duloksetinu lėmė nedidelį alkio glikemijos padidėjimą [44]. Nors palyginamųjų studijų nedaug, amitriptilinas gydant skausminę diabetinę neuropatiją yra toks pat efektyvus kaip ir duloksetinas, be to, pigesnis.
Dažniausiai pasireiškiantys duloksetino nepageidaujami reiškiniai yra pykinimas, mieguistumas, svaigulys, sumažėjęs apetitas ir vidurių užkietėjimas. Rečiau pasireiškia karščio pylimai ir erektilinė disfunkcija.
Kadangi dažnas pykinimas, rekomenduojama duloksetiną vartoti po valgio. Duloksetinas neturėtų būti vartojamas su kitais serotonino ar noradrenalino reabsorbcijos inhibitoriais, bet gali būti derinamas su antikonvulsantais.
Venlafaksinas. Remiantis 2015 metų sisteminės tyrimų apžvalgos duomenimis, venlafaksinas yra efektyvus gydant neuropatinį skausmą [19]. Visi įtraukti tyrimai įrodė venlofaksino naudą, tačiau turėjo apribojimų, vadinasi, rezultatai galėjo būti pervertinti. Didžiausiame tyrime, kuriame 224 skausmine diabetine neuropatija sergantys tiriamieji vartojo 150–225 mg/d. (bet ne mažiau kaip 75 mg/d.) prailginto atpalaidavimo venlafaksino, per 6 savaites labai sumažėjo skausmo intensyvumas, palyginti su placebo grupe [46]. Šie įrodymai yra riboti dėl trumpos tyrimo trukmės ir kitų atrankos ypatumų [45]. Pykinimas ir mieguistumas buvo dažniausi nepageidaujami venlafaksino reiškiniai. Taip pat dažniau nei placebo grupėje pasireiškė kraujospūdžio ir širdies ritmo pakitimai.
Antikonvulsantai – tiek naujieji (pregabalinas), tiek senieji (valproatas) gali būti naudingi gydant skausminę diabetinę polineuropatiją. Gabapetino naudingumas lieka neaiškus.
Pregabalinas. Pregabalino efektyvumą vertinusiuose klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo 1 510 pacientų, nustatyta, kad [24]:
- vartojant pregabaliną po 150 mg, 300 mg, 600 mg statistiškai reikšmingai sumažėja neuropatinis skausmas – atitinkamai po 13, 5 ir 4 dienas;
- didesnės dozės yra efektyvesnės, tačiau sukelia daugiau nepageidaujamų reiškinių;
- dažniausi nepageidaujami pregabalino reiškiniai yra svaigimas, mieguistumas ir periferinės edemos;
- pacientams, vartojantiems pregabalino, padidėja svoris, tačiau diabeto kontrolė nesuprastėja.
Pregabalinas skiriamas po 50 mg 2 k./d. Palaipsniui dozė didinama per savaitę ar ilgesnį laiką iki 150 mg 2 k./d. (300 mg/d. – maksimali JAV maisto ir vaistų administracijos patvirtinta dozė). Galima skirti ir 100 mg 3 k./d. Pregabalinas gali sukelti įvairių nepageidaujamų reiškinių (pvz., mieguistumą, vertigo, sutrikdyti koordinaciją, sukelti ataksiją, diplopiją, neryškų matymą, sedaciją ir sumišimą) [48]. Tolesnė patirtis apibrėš, ar pregabalino efektyvumas nusveria nepageidaujamus reiškinius, dėl kurių vaistas klasifikuojamas pagal V kontroliuojamųjų vaistų aprašą (vaistų aprašas, kuriam priklauso medžiagos, turinčios nedidelę piktnaudžiavimo tikimybę).
Gabapentinas. Skausminės diabetinės neuropatijos gydymas gabapentinu vertinamas kontroversiškai. Vieni skelbia, kad gabapentinas efektyvesnis nei placebas, tačiau yra nepublikuotų tyrimų, nurodančių tokį pat kaip placebo efektyvumą [49–51].
Įvertinus, kad gabapentino efektyvumas nėra pilnai patvirtintas, gydant diabetinę neuropatiją gabapentino vaidmuo nėra iki galo aiškus. Kai kurie ekspertai nebenaudoja gabapentino skausminei diabetinei neuropatijai gydyti, kiti laiko, kad gabapentinas yra efektyvus.
Pradinė gabapentino dozė yra 300–600 mg 3 k./d. Vaistas lėtai gali būti titruojamas iki 900 mg 4 k./d. Pagrindiniai nepageidaujami reiškiniai yra mieguistumas, svaigimas ir ataksija.
Kiti antikonvulsantai – valproinė rūgštis (500– 1 200 mg/d.) buvo efektyvi mažinant diabetinės neuropatijos skausmą 2 mažuose placebu kontroliuojamuose tyrimuose [53]. Tačiau dėl teratogeninio poveikio jo negalima skirti nėščioms ir galinčioms pastoti moterims. Karbamazepinas taip pat gali duoti naudos, tačiau nebuvo vertintas moderniuose atsitiktinių imčių tyrimuose su diabetine neuropatija sergančiais pacientais [52, 54]. Sisteminėje apžvalgoje, kurioje analizuoti 3 atsitiktinių imčių tyrimų duomenys, nustatyta, kad topiromatas neefektyvus gydant diabetinę polineuropatiją [55].
Kapsaicinas – medžiaga, natūraliai randama aitriosiose paprikose ir sukelianti anesteziją per substancijos P išeikvojimą. Kapsaicinas vartojamas vietiškai kaip kremas, gelis, skystis, losjonas ar pleistrai. Atsitiktinių imčių klinikiniuose tyrimuose kapsaicinas pasižymėjo vidutiniu, bet statistiškai reikšmingu skausmą malšinančiu poveikiu, palyginti su placebu [55–60].
0,075 proc. kremas skiriamas vietiškai 4 k./d. pacientams, kuriems nepadėjo antidepresantai ar antikonvulsatai, arba esant minėtų vaistų netoleravimui. Vietinis deginimas ir odos dirginimas vartojant vaistą ilgiau toleruojami lengviau, tačiau dauguma pacientų netoleruoja kapsaicino sukeliamo vietinio deginančio skausmo, kurį sustiprina šiltas vanduo ir karštas oras [59].
Anestetikai. 5 proc. lidokaino pleistrai iki 18 val. per dieną reikšmingai sumažino skausmą ir pagerino gyvenimo kokybę [61], tačiau rezultatams patvirtinti reikalingi išsamūs atsitiktinių imčių tyrimai.
Alfa lipoinė rūgštis (ALR). Vienas diabetinės neuropatijos patogenezės mechanizmų yra padidėjęs oksidacinis stresas. ALR – stiprus antioksidantas, kaip parodė tyrimai, efektyvus simptominei diabetinei neuropatijai gydyti [62–65]. Tyrime SYDNEY 1 kasdienės ALR intraveniškai 3 savaites sumažino skausmą, parastezijas ir tirpimą [63].
Tyrime SYDNEY 2, kuriame dalyvavo 181 pacientas, skirtos skirtingos ALR dozės (600 mg/d., 1 200 mg/d. ir 1 800 mg/d. ir placebo grupė) 5 savaites. Tyrimo išvados:
- visos dozės buvo efektyvios, tačiau nauda nesiskyrė priklausomai nuo dozės;
- kliniškai reikšmingas atsakas. Stebėtas didesnis nei 50 proc. neuropatijos simptomų sumažėjimas 50– 62 proc. pacientų, gydytų ALR, palyginti su placebo grupe (26 proc.). Skirtumas statistiškai reikšmingas;
- optimali ALR dozė yra 600 mg/d.. Didesnių dozių skyrimą riboja dažnesni nepageidaujami reiškiniai (pykinimas, vėmimas ir vertigo), o efektas nedidėja.
Nėra tyrimų, vertinusių ALR ilgalaikį efektą ir įtaką neuropatijos progresavimui.
Taigi rekomenduojama ALR dozė yra 600 mg 1 k./d., kai yra simptominė skausminė diebetinė polineuropatija, atspari gydymui antidepresantais ar antikonvulsantais, ar yra šių vaistų netoleravimas.
Opioidai. Tirtas įvairių opioidinių analgetikų efektyvumas malšinant diabetinės polineuropatijos sukeltą skausmą:
- dekstrometorfanas – nedideliuose tyrimuose buvo vidutiniškai efektyvus mažinant diabetinės neuropatijos skausmą, palyginti su placebu [66, 67];
- 2 tyrimuose tramadolis po 210 mg/d. buvo efektyvesnis nei placebas malšinant skausmą [68, 69]. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai – pykinimas, vidurių užkietėjimas, galvos skausmas ir mieguistumas;
- pailginto atpalaidavimo (PA) oksikodonas po 10– 60 mg/d. gali būti efektyvesnis nei placebas, remiantis keliais mažos kokybės atsitiktinių imčių kontroliuojamaisiais tyrimais [70].
Vis dėto sergantiesiems diabetine neuropatija nerekomenduojama vartoti opioidų, nes trūksta ilgalaikį efektyvumą įrodančių tyrimų, o vaistai turi tolerancijos, pripratimo ir perdozavimo tikimybę.
Gydymas vaistų deriniais. Nedidelės apimties studijos duomenimis, gydymo skirtingais vaistų deriniais nauda maža, bet efektyvumas statistiškai reikšmingai didesnis nei monoterapijos. Gydymas gabapentino ir morfino deriniu efektyviau sumažino skausmo intensyvumą per 4 savaites, vartojant minėtus vaistus maksimaliomis toleruojamomis dozėmis [71]. Panašus tyrimas parodė, kad nortriptilino ir gabapentino derinys buvo efektyvesnis nei jų monoterapija [72].
Elektrinė nervų stimuliacija. Duomenys pavieniai, tačiau 2011 metais Amerikos neurologų draugijos gairėse transkutaninė elektrinė nervų stimuliacija (TENS), mažinant diabetinės polineuropatijos skausmą, vertinama kaip greičiausiai efektyvi [73]. Metodas nėra plačiai prieinamas klinikinėje praktikoje.Kitos intervencijos
Acetil-L-karnitinas (ALK). Kai kurie tyrimai rodo, kad ALK po 1 000 mg (ne 500 mg) 3 k./d. yra efektyvus gydant diabetinę neuropatiją [74], tačiau kituose tyrimuose efektyvumas nebuvo reikšmingas, jam patvirtinti reikalingi tolesni tyrimai.
Izosorbidas. Placebu kontroliuojama bandomoji studija, kurioje dalyvavo 22 pacientai, parodė, kad vietiškai purškiant izosorbido dinitrato, statistiškai reikšmingai sumažėja skausmas ir deginimas [75].
Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Šie preparatai efektyvūs gydant raumenų ir skeleto, sąnarių skausmą dėl ilgai besitęsiančios neuropatijos. Tiek ibuprofenas (600 mg 4 k./d), tiek suldinakas (200 mg 2 k./d.) gali gerokai numalšinti skausmą [76]. Svarstoma, ar NVNU nesutrikdo nervų kraujotakos, ar nepablogina nervų pažeidimo, užblokuodami prostaciklinų sintezę. Kol tokia galimybė nepaneigta, NVNU reikėtų vartoti atsargiai.
Stuburo smegenų stimuliacija. Tai invazinis metodas – elektrodai implantuojami į nugaros smegenų dorzalinius ragus. Preliminarūs tyrimai rodo, kad skausmas, sergant refrakterine diabetine neuropatija, atlėgsta [77]. Efektyvumui patvirtinti reikalingi tolesni tyrimai.
2011 metų Amerikos neurologų akademijos skausminės diabetinės neuropatijos gydymo gairėse vaistai išskiriami pagal efektyvumo lygius:
- pregabalinas (300–600 mg/d.) – efektyvus gydymas [59].
- Tikėtina, kad gydymas efektyvus [59]:
– gabapentinas (900–3 600 mg/d.);
– natrio valproatas (500–1 200 mg/d.);
– amitriptilinas (25–100 mg/d.);
– duloksetinas (60–120 mg/d.);
– venlafaksinas (75–225 mg/d.);
– dekstrometorfanas (400 mg/d.);
– morfino sulfatas (iki 120 mg/d.);
– oksikodonas (vidutinė dozė – 37 mg/d., maksimali dozė – 120 mg/d.);
– tramadolis (210 mg/d.);
– kapsaicinas (0,075 proc. 4 k./d.);
– izosorbido dinitrato purškalas;
– perkutaninė elektrinė nervų stimuliacija – 3–4 savaites.
- Lidokaino pleistrais – mažai efektyvus [59].
- Greičiausiai neefektyvus gydymas, remiantis Amerikos neurologų akademijos duomenimis, yra okskarbazepinu, lamotriginu, lakosamidu, klonidinu, pentoksifilinu, meksiletinu, magnetinio lauko terapija, žemo intensyvumo lazerių terapija ir Reiki terapija [59].
Amerikos diabeto asociacija 2005 metais pateikė pakopinį diabetinės neuropatijos gydymo algoritmą [29]:
- ekskliuduoti nediabetines neuropatijos priežastis;
- stabilizuoti glikemijos kontrolę (insulinas ne visada reikalingas sergant 2 tipo CD);
- tricikliai antidepresantai (pvz., amitriptilinas nuo 25 iki 150 mg nakčiai);
- antikonvulsantai (pvz., gabapentinas, tipinė dozė – 1,8 g/d.);
- opioidai (tramadolis ar PA oksikodonas);
- apsvarstyti kreipimąsi į skausmo klinikas
Amerikos diabeto asociacija pastebi, kad nefarmakologinės vietinės priemonės ar fizinė terapija naudinga bet kurioje ligos stadijoje, kaip ir akupunktūra, kapsaicinas, glicerolio trinitrato purškalai ar pleistrai bei kitos terapijos [29, 78].
Apibendrinimas
Svarbu įvertinti, ar nėra diabetinės neuropatijos visiems 2 tipo CD ir ilgiau nei 5 metus 1 tipo CD sergantiems pacientams. Tam tinka paprasti testai – Mičigano, Didžiosios Britanijos ir kamertono. Intensyvi glikemijos kontrolė padeda išvengti periferinės neuropatijos, tačiau neaišku, ar griežta glikemijos kontrolė gali pagerinti jau esamą simptominę, ypač skausminę, diabetinę neuropatiją. Įrodyta, kad antidepresantai (pagrindiniai – amitriptilinas ir duloksetinas) ir antikonvulsantai (pregabalinas) efektyviai malšina diabetinės neuropatijos skausmą. Šie vaistai, gydant diabetinę neuropatiją, rekomenduojami kaip pirmo pasirinkimo.
„Skausmo medicinos aktualijos”, Žurnalo „Internistas priedas 2017/1 (4)
