Aterosklerozė

93% žmogaus organizmo cholesterolio yra ląstelių viduje ir tik apie 7% jo cirkuliuoja kraujo plazmoje. Endogeninis cholesterolio apykaitos ciklas atrodo šitaip: pagrindinė cholesterolio transportinė forma yra mažo tankio lipoproteinai ( MTL, sinonimas -  b-lipoproteinai). Cholesterolio kiekis kraujo plazmoje priklauso nuo santykio tarp MTL sintezės ir katabolizmo. Šiuose procesuose pagrindinis vaidmuo tenka kepenims. Pradinis procesas - LMTL (labai mažo tankio lipoproteinų) sintezė kepenyse ir jų sekrecija į kraują. LMTL yra daug triacilglicerolių (TAG) - 45-65 % ir mažiau cholestrolio esterių (25%), o taip pat 12% baltymų ( apo-B, C ir E). Pagrindinė jų funkcija - pernešti endogeninius TAG iš kepenų į periferinius audinius. Kai LMTL pasiekia riebalinio audinio ar raumenų kapiliarus, juos skaldo fermentas lipoproteinlipazė (LPL), kurį aktyvina heparinas, ir didelė TAG dalis patenka į minėtų audinių ląsteles. Likusi (naujai susidariusi) molekulė vadinama tarpinio tankio lipoproteinais (TTL). Joje jau žymiai mažiau TAG, o daugiau cholesterolio esterių (45 %). TTL dalelėje išlieka 2 apoproteinai (B-100 ir E) iš trijų, buvusių LMTL (B-100, E ir C). TTL molekulės metabolizuojamos toliau: 50 % jų kepenyse jungiasi prie hepatocitų membranoje esančių receptorių, atpažįstančių apoproteinus B-100 ir E. Šie receptoriai vadinami MTL receptoriais, nes MTL jų pagalba patenka į hepatocitus. TTL hepatocituose vėl virsta LMTL. Likę TTL (50%) netenka didesnės TAG dalies ir apo E, ir susidaro MTL, turintieji 70% cholesterolio. Lipoproteino dalelę sudaro išorinis sluoksnis, turtingas fosfolipidais, baltymais ir laisvu cholesteroliu, ir šerdis - cholesterolio esteriai bei trigliceroliai. Taigi, TTL yra pagrindinis MTL šaltinis.

                Egzistuoja du MTL šalinimo iš kraujo plazmos mechanizmai: 1)nuo receptorių priklausomas mechanizmas ir 2)nuo receptorių nepriklausomas mechanizmas.

                Nuo receptorių priklausomas mechanizmas. Šiuo būdu MTL esantį apo B-100 atpažįsta fibroblastų, limfocitų, lygiųjų raumenų, endotelio, hepatocitų, antinksčių žievės ląstelių MTL receptoriai ir MTL patenka į šias ląsteles. Į kepenis patenka apie 70% kraujo MTL, kur lizosomose suyra MTL-receptoriaus kompleksas, receptoriai grąžinami į ląstelės membraną. MTL molekulė suyra: apo B-100 iki amino rūgščių, o cholesterolio esteriai - iki laisvo cholesterolio. Pastarasis patenka į ląstelės citoplazmą, kur dalis jo panaudojama membranos sintezei, o kita dalis atlieka cholesterolio apykaitos ląstelėje reguliatoriaus vaidmenį: 1) laisvas cholesterolis slopina jo sintezę ląstelėje, inhibuodamas fermentą HMG-KoA reduktazę; 2) aktyvina fermentą ACAT (acilKoAcholesterolaciltransferazę), skatinantį cholesterolio esterifikaciją ir kaupimą; 3) slopina MTL receptorių sintezę.

                Nuo receptorių nepriklausomas mechanizmas. Esant didelei MTL koncentracijai, jie į audinius patenka nespecifinės endocitozės būdu be MTL receptorių pagalbos.

                Neesterifikuotą cholesterolį (laisvą, “atidirbusį”) nuo ląstelių membranų paima didelio tankio lipoproteinai (DTL). Jie yra sintetinami kepenyse ir vadinami nascentiniais DTL 3, kurie turi disko formą. Jų sudėtyje yra apie 25% cholesterolio. Kraujyje DTL, veikiant LCAT (lecitincholesterolaciltransferazei), virsta sferiniu DTL 2, kuris 30% plazmos cholesterolio nuneša į kepenis, kur pastarasis naudojamas tulžies rūgščių sintezei ir su jomis pašalinamas iš organizmo. Kuo organizme daugiau DTL, tuo daugiau cholesterolio iš jo pašalinama.

                Egzogeninio cholesterolio apykaitos ciklo metu maisto TAG ir cholesterolis inkorporuojami į chilomikronų, turinčių apo E, C11 ir B48, sudėtį. Limfagyslėmis jie patenka į kraujagysles, kur, veikiant endotelio lipoproteinlipazei, iš jų atsipalaiduoja RR, patenkančios į riebalinio audinio ir raumenų ląsteles. Likę chilomikronų remnantai, kuriuose yra daug cholesterolio, patenka į hepatocitus per jų membranose esančius receptorius ir ten suyra.  Taigi, chilomikronai perneša egzogeninį cholesterolį į kepenis, o TAG - į riebalinį audinį. Dalis cholesterolio (laisvo arba susijungusio su tulžies rūgštimis) yra su tulžimi ekskretuojama į žarnyną.

 

ATEROSKLEROZĖS PATOGENEZĖ

 

                Istoriškai vyravo 2 aterosklerozės patogenezės teorijos: 1) 1856 m. R.Virchovas sukūrė “imbibicijos” hipotezę -   ląstelių proliferaciją intimoje sukelia iš kraujo į kraujagyslės sienelę infiltravęsi lipidai ir proteinai;  2) K.Rokitanskio “inkrustacijos” hipotezė - endotelio pažeidimo vietoje susidaro maži trombai ir agregavusių trombocitų, fibrino ir leukocitų. Šių trombų organizavimasis (peraugimas jungiamuoju audiniu) ir sudaro aterominės plokštelės atsiradimo pagrindą.

                Reakcijos į pažeidimą hipotezę sukūrė Ross ir Glomset (1986). Remiantis ja, aterosklerotiniai kraujagyslės pakenkimai yra atsakas į bet kokio pobūdžio arterijų endotelio pažeidimą. Pažeidimas gali būti labai įvairus - nuo endotelio ląstelių disfunkcijos iki jų suirimo ir nusilupimo. Pagal šią hipotezę, svarbiausi yra šie momentai: 1) endotelio pažeidimas; 2) lygiųjų raumenų proliferacija intimoje; 3) makrofagų poveikis ir 4) hiperlipidemija.

                Eksperimentuojant buvo įrodyta, kad po endotelio pažeidimo tose vietose proliferuoja lygiųjų raumenų ląstelės. Pažeidimai gali būti tirk mechaniniai, tiek imuniniai, radiaciniai, cheminiai ir kt.). Jei po tokių pažeidimų duodama riebaus maisto, išsivysto tipiškos ateromos. Taip pat rasta, kad ilgalaikė hiperlipidemija ir viena sukelia endotelio pažeidimą. Kiti aterosklerozės rizikos faktoriai - hipertenzija, cigarečių rūkymas ir kt. - taip pat žeidžia endotelį, didina jo pralaidumą. Endotelį taip pat pažeidžia hemodinaminiai faktoriai ( sūkurinės srovės, hemodinaminiai stresai). Tokie pažeidimai ypač dažni kraujagyslių išsišakojimų vietose ir pilvo aortoje, todėl tose vietose dažniausiai ir susidaro aterominės plokštelės.

                Pasirodo, kad aterominės plokštelės susidarymui visai nebūtini ryškūs endotelio pakitimai (suirimas, nusilupimas): pakanka tik endotelio funkcijos pokyčių. Kaip žinoma, endoteliocitai izoliuoja kraują nuo trombogeniškų subendotelinių audinių ir atlieka tokias funkcijas: 1) kraujagyslių pralaidumo reguliavimas; 2) antikoaguliacinių ir antitrombozinių medžiagų sintezė (prostaciklinas, trombomodulinas, profibrinolizino aktyvintojas, į hepariną panašios molekulės); 3) trombogenezės skatinimas (von Wilebrando faktorius, profibrinolizino aktyvintojo inhibitorius); 4) reguliuoja kraujagyslių tonusą ir kraujo tėkmę (išskiria NO - endotelio relaksacijos faktorių, vazokonstriktorių endoteliną, angiotenziną konvertuojantį fermentą, prostacikliną); 5) dalyvauja uždegimo ir imuniteto reguliavime (išskiria IL-1, adhezijos molekules); 6) dalyvauja ląstelių augimo reguliavime ( išskiria augimo stimuliatorius - trombocitų kilmės augimo faktorių, KSF, fibroblastų augimo faktorių, bei augimo inhibitorius - hepariną, b-transformuojantį augimo faktorių). Taigi, vien tik endotelio ląstelių funkcijos sutrikimas gali skatinti aterosklerozę.

                Lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją intimoje skatina trombocitų kilmės augimo faktorius (TKAF, angl. PDGF), kurio yra trombocitų a granulėse ir kuris išsiskiria įvykus trombocitų adhezijai ir degranuliacijai endotelio pažeidimo vietose. Šį mitogeną taip pat sintetina makrofagai, endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelės. Ląstelių proliferaciją taip pat skatina ir fibroblastų augimo faktorius (FAF, angl. FGF), epidermio augimo faktorius (EAF). Proliferacija gali suaktyvėti ir trūkstant augimo inhibitorių - į hepariną panašių molekulių, esančių endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelėse, b-transformuojančio augimo faktoriaus, kurį sintetina makrofagai ir endoteliocitai. Padirgintos lygiųjų raumenų ląstelės gamina ekstraląstelinius aterominės plokštelės komponentus - proteoglikanus, elastiną. Be to, pastimuliuotos lygiųjų raumenų ląstelės gali pinocituoti (fagocituoti) lipidus, cholesterolį ir kartu su makrofagais virsti ksantominėmis ląstelėmis.

                Eksperimentinės hipercholesterolemijos sąlygomis monocitai prilimpa prie endotelio, emigruoja į intimą ir virsta ksantominėmis ląstelėmis (juose kaupiasi cholesterolis ir MTL). Jų membranos paviršiuje yra LMTL ir oksiduotų MTL receptoriai. Šie lipoproteinai per juos patenka į makrofagų vidų ir juose kaupiasi. Aktyvuoti makrofagai sintetina IL-1 ir NNF (TNF), kurie skatina adhezijos molekulių sintezę endoteliocito ir makrofago membranų paviršiuje, be to, jie yra chemotaksinis faktorius leukocitams. Todėl aterominėje plokštelėje daugėja makrofagų. Makrofagai išskiria aktyvius deguonies metabolitus, kurie oksiduoja MTL, be to, jie sintetina TKAF, FAF, kurie skatina lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją.

                Hiperlipidemijos atveju padidėja MTL ir cholesterolio infiltracija į kraujagyslių sienelę, taigi, padidėjusi lipidų koncentracija skatina aterominių plokštelių susidarymą. Hiperlipoproteinemija ir tiesiogiai žeidžia endotelio ląsteles - didina jų pralaidumą, skatina proliferaciją, monocitų adheziją. Oksidinti lipoproteinai žeidžia endotelio ląsteles ir didina jų pralaidumą, pažeidžia lygiųjų raumenų ląsteles, todėl aterominės plokštelės centre paprastai atsiranda nekrozės zona. Jie skatina ksantominių ląstelių susidarymą, jungdamiesi prie makrofagų receptorių pakitusiems MTL, be to, jie chemotaksiškai veikia periferinio kraujo monocitus bei slopina subrendusių makrofagų judėjimą iš pakenkimo vietos, tokiu būdu sulaikydami makrofagus pažeistoje kraujagyslės sienelės vietoje.

                MTL sistema yra genetiškai polimorfiška - tai vadinama Lp(a) sistema. Ši sistema yra susijusi su lipoproteinuose, turinčiuose apo B (MTL, LMTL) esančiu specifiniu polipeptidu, kuriame yra daug sialo rūgšties, vadinamu Lp(a) antigenu. Tiriant sveikus asmenis, nedidelis  šio lipoproteino kiekis buvo rastas 92 % atvejų. Jo kiekio padidėjimas yra aterosklerozės rizikos faktorius.

                Kai kurie  aterosklerozės rizikos rodikliai. Rizika sirgti ischemine širdies liga yra nedidelė, jei bendras cholesterolio kiekis kraujo serume neviršija 5,2 - 6,5 mmol/l. Triacilglicerolių kiekis kraujyje neturėtų viršyti 2,3 mmol/l. MTL cholesterolio kiekis neturėtų būti didesnis už 4,03 mmol/l, o DTL cholesterolio kiekis neturėtų būti mažesnis už 0,9 mmol/l. Aterosklerozės rizikos faktorius yra didelis apoproteino B kiekis ir mažas apoproteino A-1 kiekis.

 

ATEROSKLEROZĖS PASEKMĖS

 

                Aterosklerozės pasėkoje  gali atsirasti klinikiniai sutrikimai: 1) susiaurėjus kraujagyslių spindžiui, sukeliama organo ischeminė atrofija; 2) staigus kraujagyslių spindžio užkimšimas trombu sukelia audinio infarktą; 3) aterominės plokštelės išopėjimas dažnai sukelia trombų atsiradimą; trombas gali atitrūkti ir sukelti trombembolines komplikacijas; 4) aterominė plokštelė silpnina kraujagyslės sienelę, toje vietoje gali susidaryti aneurizma arba kraujagyslė gali plyšti. Aterosklerozinis procesas dažniausiai paliečia širdies, smegenų, inkstų, kojų ir plonųjų žarnų kraujagysles.

 

ATEROSKLEROZĖS GYDYMAS

 

                Dieta. Sumažinus egzogeninio cholesterolio kiekį, didėja cholesterolio poreikis kepenyse, todėl hepatocituose padaugėja MTL receptorių ir daugiau jo iš kraujo patenka į kepenis. Jei su maistu į organizmą pateks mažiau cholesterolio ir sočiųjų riebiųjų rūgščių, sumažės lipoproteinų sintezė kepenyse, ypač LMTL ir MTL, cholesterolio ir triacilglicerolių kiekis.

                Vaistai: 1) nikotino rūgštis slopina lipolizę riebaliniame audinyje, mažiau riebiųjų rūgščių patenka į kepenis, sumažėja TAG sintezė ir LMTL susidarymas; 2) tulžies rūgščių surišikliai (cholestiraminas ir kt.) virškinimo trakte sujungia tulžies rūgštis ir sutrikdo jų reabsorbciją plonajame žarnyne, skatina jų išskyrimą su išmatomis; 3) fibratų grupės preparatai ( fenofibratas ir kt.) aktyvina lipoproteinlipazę ir skatina chilomikronų, LMTL bei TAG katabolizmą; 4) cholesterolio sintezės inhibitoriai (lovastatinas ir kt.) slopina fermentą 3-hidroksi-3-metilgliutaril-KoA reduktazę; 5) antioksidantai - vit. A, E, C ir kt.

  

ATEROSKLEROZĖS PATOGENEZĖ

( reziumė)

 

1)     aterosklerozinį procesą inicijuoja endotelio pažeidimas ( tai atlieka rizikos faktoriai - hiperbetalipoproteinemija, imuniniai kompleksai, hipertenzija, cheminės medžiagos, cigarečių rūkymas ir kt.);

2)     lygiųjų raumenų proliferaciją intimoje, jų migravimą iš medijos į intimą skatina mitogeniniai faktoriai - TKAF, FAF, EAF, sintezuojami makrofaguose, endoteliocituose, lygiųjų raumenų ląstelėse;

3)     makrofagai: monocitai prisijungia prie pažeistų endoteliocitų, emigruoja į intimą, transformuojasi į makrofagus, kurie fagocituoja lipidus ir virsta ksantominėmis ląstelėmis, savo membranoje turinčiomis dvejopus receptorius - LMTL ir modifikuotus MTL receptorius; pastarieji prijungia pakitusius (oksiduotus) MTL. Be to, makrofagai gamina IL-1 ir TNF, sukeliančius fibroblastų chemotaksį, proliferaciją, skatina toksinių deguonies metabolitų susidarymą, kurie oksidina MTL;

4)     hiperbetalipoproteinemija: a) infiltruoja kraujagyslių sieneles; b) intimoje b-lipoproteinus fagocituoja makrofagai ir susidaro ksantominės ląstelės; c) b-lipoproteinai (MTL) žeidžia endotelio ląsteles (didina jų pralaidumą, skatina monocitų adheziją); d) oksiduoti MTL : 1) žeidžia endotelį; 2) žeidžia lygiųjų raumenų ląsteles; 3)skatina ksantominių ląstelių susidarymą.

Žymos: adhezijąadhezijosaktyvinaapoproteinoapykaitosaterominėsaterosklerozėsaterosklerozės rizikosaterosklerozės rizikos faktoriusatliekaaudiniusaugimoaugimo faktoriųaugimo faktoriuschilomikronųcholesterolįcholesteroliocholesterolio apykaitoscholesterolio esteriaicholesterolio kiekischolesterolio kiekis kraujocholesterolio kiekis neturėtųcholesteroliscigarečiųdalyvaujadeguoniesdietaegzogeninioegzogeninio cholesterolioemigruojaendotelįendotelioendotelio ląstelesendotelio ląsteliųendotelio lygiųjųendotelio lygiųjų raumenųendotelio pažeidimąendotelio pažeidimasendotelio pažeidimoendoteliocitaiesančiųesteriaiesteriųfagocituojafaktoriaifaktoriųfaktoriusfermentąfibroblastųfibroblastų augimogaminahemodinaminiaiheparinąhepatocitųhepatocituosehepatocitushiperbetalipoproteinemijahiperlipidemijahipertenzijahipotezęimuniniaiinhibitoriusintimąintimojeišskiriajuosekaupiasikepeniskepenysekiekiskiekis kraujokiekis neturėtųkilmės augimokraująkraujagyslėsksantominėmisksantominiųksantominių ląsteliųksantominių ląstelių susidarymąlaisvoląstelėjeląstelėmisląstelėseląstelių proliferacijąląstelių proliferaciją intimojeląstelių susidarymąlikelipiduslipoproteinailipoproteinolipoproteinųlmtllygiųjųlygiųjų raumenųlygiųjų raumenų ląstelėslygiųjų raumenų ląstelėselygiųjų raumenų ląsteliųmakrofagaimakrofagųmakrofagusmažomechanizmasmembranojemembranosmembranųmolekulėmolekulėsmolekuliųmonocitaimonocitųnepriklausomasnepriklausomas mechanizmasneturėtųpagrindinėpastarasispatogenezėpaviršiujepažeidimąpažeidimaipažeidimaspažeidimopažeidžiaplazmojeplazmosplokštelėspralaidumąpralaidumą skatinapriklausomasprocesasprofibrinolizinoproliferacijąraumenų ląstelėsraumenų ląstelėseraumenų ląsteliųraumenų ląstelių proliferacijąreceptoriaireceptorių nepriklausomasreceptorių nepriklausomas mechanizmasreceptorių priklausomasreceptorių priklausomas mechanizmasreceptoriusreduktazęreguliavimereguliavime išskiriariebalinioriebiųjųriebiųjų rūgščiųrizikos faktoriusrūgščiųrūgštisrūkymassienelęsintetinasintezęsintezeisintezėsskatina ksantominiųskatina ksantominių ląsteliųslopinasudarosukūrėsusidarosusidarymąsuyratankiotkaftosetriacilgliceroliųtriacilglicerolių kiekistrombocitųtrombocitų kilmėstrombocitų kilmės augimotrombųtulžiestulžies rūgščiųvadinamavadinamivaistaiveikiantvietojevietosevirstavirsta ksantominėmisvirsta ksantominėmis ląstelėmisžeidžiažeidžia endoteliožeidžia endotelio ląsteles
Anekdotai

archyvas