Frovatriptano reikšmė gydant ūminius migrenos priepuolius

Migrena – dažna darbingumą sutrikdanti būklė, kuri daugeliu atvejų lieka nediagnozuojama ir negydoma [1, 2]. Epidemiologinių tyrimų duomenimis, ši liga yra labiau paplitusi nei cukrinis diabetas, bronchų astma ir epilepsija kartu sudėjus. Tarptautinė galvos skausmo asociacija (angl. The International Headache Society – IHS) migreną apibūdina kaip sutrikimą, pasireiškiantį vidutinio sunkumo arba sunkiomis galvos skausmo atakomis, trunkančiomis 4–72 val. [3]. Migrenai būdingas galvos skausmas yra vienpusis, pulsuojantis, sustiprėjantis patiriant fizinį krūvį, dažnai yra susijęs su pykinimu, fotofobija ar fonofobija. Migrenos priepuolis gali būti su arba be auros, pasireiškiančios židinine neurologine simptomatika – regos, jutimo ar kalbos sutrikimais (pvz., šviesų mirgėjimu, regos sutrikimu, disfazija, įvairių kūno sričių aptirpimu) [3].

Migrena vargina apie 12 proc. Vakarų šalių populiacijos, rečiau šis sutrikimas būdingas ir Azijos bei Afrikos žemynuose [2, 4]. Maždaug trečdaliui migrena sergančių pacientų per mėnesį pasireiškia 3 ar daugiau atakų. Daugiau nei pusei pacientų priepuoliai labai apkartina gyvenimo kokybę ir sutrikdo darbingumą [2].

Medikamentiniam gydymui pagal indikacijas pasirenkami vaistai ūminėms migrenos atakoms gydyti arba profilaktiškai vartoti paskiriami vaistai, padedantys sumažinti atakų pasikartojimo dažnį [1, 2]. Medikamentų tiek ūminėms atakoms gydyti, tiek profilaktikai yra nemažai, be to, atliekama daug klinikinių tyrimų su naujais vaistais migrenai gydyti. Ūminiam priepuoliui gydyti yra įrodytas triptanų, nesteroidinių vaistų nuo uždegimo, ergotaminų efektyvumas. Šios vaistų grupės yra plačiai naudojamos. Nepaisant to, atsakas į gydymą esant priepuoliui ne visada pasiekiamas iš karto, daugeliui pacientų vaistai simptomų nenumalšina [5]. Deja, šie vaistai santykinai dažnai sukelia įvairius nepageidaujamus reiškinius [1]. Pacientams, sergantiems koronarine širdies liga, vaistai nuo migrenos gali sukelti net gyvybei grėsmingus nepageidaujamus reiškinius – nestabiliąją krūtinės anginą, miokardo infarktą [6, 7]. Tačiau nepaneigsime, kad platus vaistų nuo migrenos pasirinkimas yra didelis privalumas, leidžiantis individualiai paskirti pacientui efektyviausią ir geriausiai toleruojamą vaistą.

Frovatriptanas yra selektyvusis 5-HT1B/1D agonistas, patvirtintas ūminei migrenos atakai su arba be auros gydyti tiek Europoje, tiek Jungtinėse Amerikos Valstijose ir kitose valstybėse [8–10]. Pabrėžiama, kad šis vaistas nėra tinkamas profilaktiniam migrenos gydymui ir sergant hemiplegine ar baziliarine jos forma. Vaisto efektyvumas neįrodytas gydant klasterinį galvos skausmą, kuris būdingesnis vyresnio amžiaus vyrų populiacijoje [9].

Šiame straipsnyje apžvelgiamos ūminės migrenos atakos gydymo galimybės, frovatriptano efektyvumą ir saugumą įrodantys klinikiniai tyrimai.

 

Frovatriptano veikimo mechanizmas

Frovatriptanas yra selektyvusis 5-HT receptoriaus agonistas, pasižymintis dideliu afinitetu ir stipriu poveikiu 5-HT1B ir 5-HT1D receptoriams [9,10]. Vaistas turi vidutinį afinitetą 5-HT1A, 5-HT1F ir 5-HT7 receptoriams, pasižymi vidutine potencija 5-HT7 receptoriams. Sumatriptanas ir naratriptanas yra silpni daliniai 5-HT7 receptorių agonistai [12]. Tiek frovatriptano, tiek kitų triptanų grupės vaistų veikimo mechanizmas gydant migreną nėra visai aiškus [7]. Manoma, kad postsinapsinių 5-HT1B receptorių agonizmas turi svarbią reikšmę, nes dėl šios vaisto farmakodinaminės savybės gali būti sumažinama per didelė intrakranijinių ir ekstracerebrinių arterijų dilatacija [7]. Frovatriptano agonistinis poveikis presinapsiniams 5-HT1D receptoriams taip pat yra reikšminga savybė, dėl kurios užblokuojamas vazoaktyviųjų uždegiminių faktorių atpalaidavimas, todėl pasireiškia vazodilatacinis ir uždegimą slopinantis vaisto poveikis [7]. Nustatyta, kad intrakranijinių ir ekstrakranijinių arterijų vazodilatacija yra susijusi su migrenos aura ir migreniniu galvos skausmu. Tiesa, nėra įrodyta, kad būtent minėtų arterijų dilatacija sukelia migrenos simptomus [11]. Nekraujagyslinis triptanų farmakodinaminis poveikis taip pat turi įtaką vaisto poveikiui, įskaitant agonizmą 5-HT1D receptoriams dorzalinėse rago ląstelėse [7]. Ši farmakodinaminė savybė leidžia blokuoti sensorinių (skausmo) neuronų, kylančių į pagumburį, aktyvaciją, taip pat veikiant per kitas skausmą slopinančias sistemas [7].

Frovatriptanas, palyginti su kitais triptanais, pasižymi gerokai ilgesniu pusinės eliminacijos periodu. Tai ypač svarbu turint omenyje, kad migrenos priepuolis apie 77 proc. pacientų trunka ilgiau nei 12 val. Ši frovatriptano farmakokinetinė savybė prailgina vaisto veikimą net iki 26 val. Tuo tarpu kiti triptanai veikia daug trumpiau. Vadinasi, vartojant frovatriptaną sumažėja migrenos priepuolio pasikartojimo rizika.

 

Frovatriptanas – pagalba moterims, sergančioms menstruacine migrena

Dauguma moterų galvos skausmą menstruacijų metu laiko neišvengiamu. Jos nė nepagalvoja, kad šią būklę galima gydyti, juolab kad tokia būklė kartojasi reguliariai. Pasaulinėje galvos skausmo klasifikacijoje (2004 metų) menstruacinė migrena nėra išskirta, tačiau į šios klasifikacijos priedą ji buvo įtraukta todėl, kad, atliekant menstruacinės migrenos klinikinius tyrimus, nustatytas artimas hormoninis ryšys tarp galvos skausmo priepuolių ir menstruacijų ciklo pradžios. Būtent menstruacinei migrenai būdingi priepuoliai pasireiškia 2 dienas prieš arba per 2 pirmąsias menstruacijų dienas. Jei priepuoliai kartojasi bent 2 ciklus iš 3, diagnozuojama menstruacinė migrena. Šiai migrenos formai aura nėra būdinga. Menstruacinės migrenos priepuoliai būna sunkesni, ilgesni, būdingas didesnis pykinimas, vėmimas ir kiti kartu pasireiškiantys simptomai. Vienam priepuoliui numalšinti paprastai suvartojamos daugiau nei 2 vaisto dozės.

 

Frovatriptano efektyvumą įrodantys klinikiniai tyrimai

Vertinant vaisto tinkamiausią dozavimą, buvo atlikti 2 klinikiniai tyrimai. Juose tiriamieji buvo gydomi skirtingomis vaisto dozėmis. Tyrimuose, kuriuose buvo analizuojamas vaisto efektyvumas pagal dozę, iš viso dalyvavo 1 363 pacientai [12]. Mažų vaisto dozių tyrime tiriamieji atsitiktinai buvo paskirstyti į 5 grupes: gydyti 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg frovatriptano dozėmis ir placebu. Atitinkamai didelių vaisto dozių klinikiniame tyrime buvo suskirstyti į šias grupes: gydyti 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg frovatriptano dozėmis arba placebu. Frovatriptanas tiriamiesiems buvo skiriamas vidutinio sunkumo ar sunkaus migrenos priepuolio metu [12].

Įvertinus atliktų klinikinių tyrimų duomenis, nustatyta, kad mažiausia veikli frovatriptano dozė, palengvinusi migrenos atakos simptomus, buvo 2,5 mg [12]. Atsakas į galvos skausmą per 2 val. gydytų mažesnėmis nei 2,5 mg dozėmis grupėse statistiškai nereikšmingai skyrėsi nuo atsako gydytų placebu grupėje. Tuo tarpu ≥2,5 mg doze gydytų pacientų grupėse teigiamo atsako į skausmą dažnis buvo didesnis, palyginti su placebo grupe. Nebuvo nustatyta dozės ir atsako į skausmą ryšio gydytų didesnėmis nei 2,5 mg frovatriptano dozėmis [12]. Taip pat nebuvo nustatyta reikšmingo dozės ryšio su galvos skausmo grįžtamumu įvairiomis frovatriptano dozėmis gydytų grupėse (0,5–40 mg). Galvos skausmo grįžtamumo dažnis pacientų, gydytų frovatriptanu, grupėse buvo 9–16 proc., palyginti su 27 proc. dažniu placebo grupėse [12].

Kituose atsitiktinės imties, placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose frovatriptano efektyvumas buvo lyginamas su placebo efektyvumu. Tiriamieji atsitiktinai buvo suskirstyti į 2 grupes: gydytus frovatriptanu po 2,5 mg ir placebu (1-ame ir 2-ame tyrime) [13]. Korėjiečių pacientų tyrime [15] (3-iasis tyrimas) tiriamieji buvo suskirstyti į 3 grupes: 2,5 mg frovatriptano, 100 mg sumatriptano ir placebo [13, 14]. Pacientai turėdavo išgerti vaistą ištikus pirmajam vidutinio sunkumo ar sunkiam migrenos priepuoliui. Įvertinus šių klinikinių tyrimų rezultatus, buvo įrodyta, kad 2,5 mg frovatriptanas buvo efektyvus vaistas malšinant migrenos sukeltą galvos skausmą [13, 15]. Pacientų dalis, kuriai pasireiškė teigiamas atsakas į galvos skausmą per 2 val., buvo didesnė frovatriptanu gydytų pacientų grupėje, palyginti su placebu [13, 15]. Atsako į galvos skausmą dažnis svyravo nuo 37 iki 53 proc. frovatriptanu gydytų tiriamųjų grupėse, palyginti su 21–34 proc. atsako dažniu placebu gydytose grupėse. Daugiausiai pacientų, sulaukusių teigiamo atsako į skausmą, buvo korėjiečių klinikiniame tyrime [15].

Minėtuose klinikiniuose tyrimuose nustatyta, kad vidutinis laikas iki priepuolio pasikartojimo buvo dvigubai ilgesnis frovatriptanu gydytose grupėse, palyginti su placebo grupėmis [13, 14]. Apskritai 47–51 proc. frovatriptanu bei 22–27 proc. placebu gydytų tiriamiųjų pasireiškė 24 val. išliekantis atsakas (apibūdinamas kaip skausmo išnykimas per 4 val. ir nepasikartojimas per 24 val.) [13].

Visuose klinikiniuose tyrimuose nustatyta, kad frovatriptanu gydytų tiriamųjų grupėje buvo gerokai didesnė dalis pacientų, kuriems skausmas praėjo ir / ar pasireiškė teigiamas atsakas į galvos skausmą per 4 val., palyginti su placebu gydytais pacientais [14, 15]. Visuose klinikiniuose tyrimuose vidutinis galvos skausmo numalšinimo laikas buvo gerokai trumpesnis frovatriptanu, o ne placebu gydytose grupėse [14]. Palyginti su placebu, gerokai didesnė frovatriptaną gavusių pacientų dalis apibūdino vaisto efektyvumą kaip gerą arba puikų, be to, mažesnė dalis vartojo kitus medikamentus galvos skausmui malšinti.

Įvertinus visų 3 tyrimų pykinimo, fotofobijos, fonofobijos pasireiškimo dažnį, rezultatai buvo pranašesni frovatriptano grupėse [14]. Šių simptomų pasireiškimo dažnis buvo statistiškai reikšmingai (p<0,05) mažesnis frovatriptanu gydytose grupėse, palyginti su placebu.

Kituose 3 klinikiniuose tyrimuose buvo lygintas frovatriptano efektyvumas su kitais triptanų grupės atstovais. Pacientams buvo nurodyta išgerti vieną vaisto dozę vos tik prasidėjus priepuolio atakai ir suteikta galimybė išgerti antrąją vaisto dozę, jei per 2 val. simptomai nepraeidavo [16–18]. Tiriamieji buvo atsitiktinai suskirstyti į kelias grupes: gydyti 2,5 mg frovatriptanu, 12,5 mg almotriptanu [16], 10 mg rizatriptanu [20], 2,5 mg zolmitriptanu [18]. Tiriamiesiems buvo gydytos 1–3 atakos, pasireiškusios per 3 mėnesius. Vaistų dozės tiriamiesiems buvo nustatytos pagal rekomenduojamas efektyviausias dozes [16–18]. Įvykus 3 atakoms arba praėjus 3 mėnesiams, tiriamiesiems būdavo keičiamas gydymas kitiems 3 mėnesiams. Kitus vaistus, išskyrus triptanus ir ergotaminų turinčius vaistus nuo migrenos, buvo leidžiama vartoti, jei skausmas neatlėgdavo per 1 val. išgėrus antrąją vaisto dozę [16–18].

Šiuose klinikiniuose tyrimuose pirminė išeitis buvo pacientų pirmenybės balas nuo 0 iki 5 (angl. Preference score). Palyginti frovatriptanu gydytas grupes su kitų vaistų grupėmis, reikšmingų balų skirtumų nebuvo nustatyta [16–18]. Vidutiniškai pirmenybės balas frovatriptano grupėse svyravo nuo 2,9 iki 3,1, kitais triptanais gydytų pacientų grupėse – nuo 3 iki 3,4 balo [16–18]. Šis labas buvo paremtas vienkartiniu vaisto efektyvumo įvertinimu po antrojo klinikinio tyrimo etapo.

Antrinės išeitys buvo paremtos Tarptautinės galvos skausmo asociacijos nustatytais galvos skausmo skalės balais individualiai kiekvienam pacientui, įvertinus atskirus galvos skausmo priepuolius kiekvieno klinikinio tyrimo etape [16–18]. Įvertinus pacientų dalį, kuriems galvos skausmas išnyko per 2val. bei nesikartojo kitas 2 val., reikšmingų skirtumų tarp grupių nebuvo nustatyta [16–18].

Palyginti su almotriptano ir rizatriptano tiriamųjų grupėmis, frovatriptanu gydytiems pacientams gerokai rečiau pasikartojo migrenos ataka per 48 val. po skausmo numalšinimo [16–18]. Frovatriptano grupėje atakos pasikartojimo per 48 val. dažnis buvo 27 proc., o triptanų palyginamosiose grupėse dažnis buvo 49 proc. (p<0,001) [19].

 

Frovatriptanas – gerai toleruojamas vaistas nuo migrenos

Placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose nustatyta, kad nepageidaujami vaisto reiškiniai pasireiškė ≥2 proc. frovatriptano grupės pacientų. Nustatytas ≥1 proc. didesnis nepageidaujamų reiškinių pasireiškimo dažnis frovatriptano grupėje, palyginti su placebo grupe [10]. Dažniausi ≥1 proc. didesniu dažniu frovatriptano grupėje pasireiškę nepageidaujami reiškiniai buvo nuovargis, galvos skausmas, parestezijos, veido raudonis, kaulų skausmas, šalčio ar karščio pojūtis, galvos svaigimas, burnos džiūvimas, krūtinės skausmas, dispepsijos požymiai. Mieguistumas ir pykinimas pasireiškė ≥2 proc. frovatriptanu gydytų pacientų, tačiau pastarieji simptomai vienodu ar didesniu dažniu pasireiškė ir placebu gydytiems pacientams [10]. Apskritai frovatriptano sukelti nepageidaujami reiškiniai buvo lengvi arba vidutinio sunkumo bei praeinantys savaime [10].

2,5 mg frovatriptanas buvo gerai arba dar geriau toleruojamas nei kiti triptanai [16–19, 21]. Nepageidaujami reiškiniai pasireiškė 10,6 proc. pacientų, gydytų frovatriptanu, bei 9,8 proc. pacientų, kuriems po pirmojo etapo gydymas buvo keistas į gydymą 12,5 mg almotriptanu [16]. Nepageidaujami reiškiniai pasireiškė 18,8 proc. pacientų, iš pradžių gydytų frovatriptanu, ir 26,2 proc. pacientų, kuriems gydymas buvo pakeistas gydymu 10 mg rizatriptanu [17].

Nė vienoje tiriamųjų grupėje nebuvo nustatyta sunkių nepageidaujamų reiškinių [16, 17]. Tik nedidelis nepageidaujamų reiškinių skaičius buvo įvertintas sunkiais: 2 įvykiai vartojant frovatriptaną, palyginti su 4 įvykiais vartojant almotriptaną [16]; 15 įvykių vartojant frovatriptaną, palyginti su 13 įvykių vartojant rizatriptaną [17]; jokių įvykių vartojant frovatriptaną, palyginti su 6 įvykiais vartojant zolmitriptaną [18].

Įrodyta, kad su vaistu susiję nepageidaujami reiškiniai buvo statistiškai gerokai retesni gydant frovatriptanu negu kitais triptanų grupės vaistais (atitinkamai 5 proc. ir 8 proc., p<0,05). Vartojant fravotriptaną rečiau pasireiškė kardiovaskuliniai simptomai (tachikardija, krūtinės skausmas, veržimo pojūtis): 3 įvykiai fravotriptano grupėse, palyginti su 25 įvykiais kitų vaistų grupėse, p<0,05 [19].

Viename iš vaisto toleravimą analizavusių klinikinių tyrimų nustatyta, kad nepageidaujami reiškiniai buvo gerokai retesni gydant frovatriptanu, palyginti su 100 mg sumatriptanu (atitinkamai 36 proc. ir 43 proc., p=0,03), mažiau pacientų frovatriptano grupėje pasireiškė pykinimas, palyginti su sumatriptaną gavusiais pacientais (atitinkamai 3,8 proc. ir 7,9 proc.), taip pat rečiau pasireiškė parestezijos (atitinkamai 2,7 proc. ir 5,4 proc.), kaulų skausmas (atitinkamai 1,5 proc. ir 3,7 proc.), vėmimas (atitinkamai 0,6 proc. ir 2,5 proc.), astenija (atitinkamai 0,4 proc. ir 2,3), p<0,05.

Pacientams, turintiems padidėjusią kardiovaskulinių įvykių riziką, skirti triptanus reikėtų atsargiai [23]. Buvo nustatyti keli sunkių kardiovaskulinių nepageidaujamų reiškinių atvejai [7]. Klinikiniame tyrime į placebo kontrolę grupę buvo įtraukti pacientai, turintys padidėjusią kardiovaskulinių įvykių riziką. Statistiškai reikšmingo skirtumo vertinant vidutinį širdies susitraukimo dažnį ar kraujospūdį, elektrokardiogramoje vertinant PR ar QRS intervalus per 24 val. po vaisto paskyrimo tarp frovatriptano ir placebo grupių nebuvo nustatyta [22]. Atliekant Holterio tyrimą, 11 proc. frovatriptanu gydytų pacientų ir atitinkamai 13 proc. placebo grupės tiriamųjų buvo nustatyti ST segmento pokyčiai, nurodantys miokardo išemiją. Nustatyta vidutinė miokardo išemijos trukmė skirtingose tiriamųjų grupėse buvo atitinkamai 12,2 min. ir 14,1 min. [22]. Širdies ritmo sutrikimai buvo nustatyti vienam (3 proc.) iš frovatriptaną bei 4 (11 proc.) iš placebą gavusių pacientų. Visi miokardo išemijos ir ritmo sutrikimų epizodai nesutrikdė hemodinamikos rodiklių [22].

 

Apibendrinimas

Ilgo veikimo frovatriptanas pasižymi ypač dideliu specifiškumu ir selektyvumu 5-HT1B/1D receptoriams. Šios vaisto savybės lemia mažesnę migrenos priepuolio pasikartojimo riziką ir retesnius nepageidaujamus reiškinius. Klinikiniais tyrimais įrodytas vaisto efektyvumas ir saugumas slopinant ūminius migrenos priepuolius. Daugelyje klinikinių tyrimų frovatriptanas įvairiais aspektais buvo pranašesnis už kitus triptanų grupės atstovus. Įrodytas ir frovatriptano teigiamas poveikis gydant menstruacinę migreną.

Gyd. Agnė Petrėnaitė

Parengta pagal Sanford M. Frovatriptan – A review of its use in the acute treatment of migraine. CNS Drugs. 2012 Sep 1;26(9):791-811.

Literatūra:

1. Johnston MM, Rapoport AM. Triptans for the management of migraine. Drugs 2010; 70 (12): 1505-18.
2. Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, et al. Migraine prevalence, disease burden and the need for preventive therapy. American Migraine Prevalence and Prevention study. Neurology 2007 Jan 30; 68 (5): 343-9.
3. International Headache Society. IHS Classification ICHD-II [online]. Available from URL: http://ihs-classification.org/en/02_klassifikation/02_teil1/01.02.01_migraine.html [Accessed 2012 Aug 1].
4. WHO. WHO Media Centre Factsheets. Headache disorder [online]. Available from URL: http://www.who.in/mediacentre/factsheets/fs277/en/ [Accessed 2012 Aug 1].
5. Evers S, A ´ fra J, Frese A, et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine: revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2009 Sep; 16 (9): 968-81.
6. Tfelt-Hansen P. Ergotamine, dihydroergotamine: current uses and problems. Curr Med Res Opin 2001; 17 Suppl. 1: 30-4.
7. Loder E. Triptan therapy in migraine. N Engl J Med 2010 Jul 1; 363 (1): 63-70.
8. Easthope SE, Goa KL. Frovatriptan. CNS Drugs 2001; 15 (12): 969-76.
9. The electronic Medicines Compendium. Migard (frovatriptan succinate monohydrate): summary of product characteristics [online]. Available from URL: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/15216/SPC/migard/ [Accessed 2012 Aug 1].
10. FROVA_ (frovatriptan succinate tablets): US prescribing information [online]. Available from URL: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021006s009s0l0lbl.pdf [Accessed 2012 Aug 1].
11. Dodick DW. Examining the essence of migraine: is it the blood vessel or the brain? A debate. Headache 2008 Apr; 48 (4): 661-7.
12. Rapoport A, Ryan R, Goldstein J, et al. Dose range-finding studies with frovatriptan in the acute treatment of migraine. Headache 2002; 42 Suppl. 2: S74-83.
13. Ryan R, Geraud G, Goldstein J, et al. Clinical efficacy of frovatriptan: placebo-controlled studies. Headache 2002; 42 Suppl. 2: S84-92.
14. US FDA Centre for Drug Evaluation and Research. Frovatriptan clinical review [online]. Available from URL: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2001/21006_Frova_medr_P1.pdf [Accessed 2012 Aug 1].
15. Moon HS, Chu MK, Park JW, et al. Frovatriptan is effective and well tolerated in Korean migraineurs: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Neurol 2010 Mar; 6 (1): 27-32.
16. Bartolini M, Giamberardino MA, Lisotto C, et al. A doubleblind, randomized, multicenter, Italian study of frovatriptan versus almotriptan for the acute treatment of migraine. J Headache Pain 2011; 12 (3): 361-8.
17. Savi L, Omboni S, Lisotto C, et al. A double-blind, randomized, multicenter, Italian study of frovatriptan versus rizatriptan for the acute treatment of migraine. J Headache Pain 2011; 12 (2): 219-26.
18. Tullo V, Allais G, Ferrari MD, et al. Frovatriptan versus zolmitriptan for the acute treatment of migraine: a doubleblind, randomized, multicenter, Italian study. Neurol Sci 2010; 31 Suppl. 1: S51-4.
19. Cortelli P, Allais G, Tullo V, et al. Frovatriptan versus other triptans in the acute treatment of migraine: pooled analysis of three double-blind, randomized, cross-over, multicenter, Italian studies. Neurol Sci 2011; 32 Suppl. 1: S95-8.
20. Savi L, Omboni S, Lisotto C, et al. Efficacy of frovatriptan in the acute treatment of menstrually related migraine: analysis of a double-blind, randomized, cross-over, multicenter, Italian, comparative study versus rizatriptan. J Headache Pain 2011; 12 (6): 609-15
21. Geraud G, Spierings ELH, Keywood C. Tolerability and safety of frovatriptan with short- and long-term use for treatment of migraine and in comparison with sumatriptan. Headache 2002; 42 Suppl. 2: S93-9.
22. Elkind AH, Satin LZ, Nila A, et al. Frovatriptan use in migraineurs with or at high risk of coronary artery disease. Headache 2004; 44 (5): 403-10.
23. Wammes-van der Heijden EA, Tijssen CC, Egberts ACG. Treatment choices and patterns in migraine patients with and without a cardiovascular risk profile. Cephalalgia 2009 Mar 1; 29 (3): 322-30.