Nesteroidinių vaistų nuo uždegimo saugumas širdies ir kraujagyslių ligomis sergantiems pacientams

Įvadas

Pasaulyje skausmui malšinti labai dažnai skiriami ne­steroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Vien 2013 me­tais Jungtinėse Amerikos Valstijose šiems vaistams įsigy­ti išrašyta apie 100 mln. receptų [1], daugybę šiai vaistų grupei priklausančių preparatų galima įsigyti ir be recepto. NVNU veikimas pasireiškia dėl neselektyvaus ciklooksige­nazių (COX) slopinimo. COX priklauso COX-1 ir COX-2 izofermentai. COX-1 fermentas nepertraukiamai sintezuo­jamas įvairiuose audiniuose, o COX-2 gaminamas dau­giausia uždegimo metu. Siekiant sumažinti NVNU sukeltų kraujavimų iš virškinimo trakto dažnį, sukurti selektyvūs COX-2 inhibitoriai – koksibai. Selektyviems COX-2 inhi­bitoriams būdingas uždegimą slopinantis ir skausmą mal­šinantis poveikis yra panašus į tą, kurį sukelia neselekty­vūs NVNU. Įrodyta, kad aspirinas, vartojamas antrinei šir­dies ir kraujagyslių ligų prevencijai, sėkmingai sumažina kardiovaskulinių įvykių dažnį [2]. Kitų NVNU saugumas širdies ir kraujagyslių ligomis sergantiems pacientams vis dar išlieka mokslinių tyrimų objektu.

 

Selektyvių COX-2 inhibitorių saugumas gydant širdies ir kraujagyslių ligomis sergančius pacientus

Selektyvių COX-2 inhibitorių sukeliami nepageidauja­mi poveikiai, susiję su širdies ir kraujagyslių sistema, pa­stebėti XXI amžiaus pradžioje. Tuomet atkreiptas dėme­sys į rofekoksibo ir valdekoksibo saugumą [3–5]. Atlikus metaanalizę, į kurią įtraukti 138 atsitiktinės imties kliniki­nių tyrimų rezultatai, paaiškėjo, kad vartojant selektyvius COX-2 inhibitorius, padidėja miokardo infarkto ir krauja­gyslinių nepageidaujamų įvykių rizika. Palyginti su placebu, miokardo infarkto santykinė rizika padidėja iki 1,86 (pasi­kliautinasis intervalas (PI) 95 proc., 1,33–2,59, p=0,0003), o kraujagyslinių įvykių santykinė rizika padidėja iki 1,42 (PI 95 proc., 1,13–1,78, p=0,003) [6].

2004 metais rugsėjo mėnesį gamintojo iniciatyva ro­fekoksibo gamyba buvo nutraukta. Tų pačių metų pabai­goje JAV maisto ir vaistų administracija (angl. Food and Drug Administracion) išleido oficialų įspėjimą dėl valde­koksibo vartojimo. Tuomet pateiktoje rekomendacijoje buvo nurodoma, kad šis preparatas neskirtinas pacientams, kuriems atliekama vainikinių jungčių suformavimo operacija. Tuo pat metu gydytojų bendruomenei JAV maisto ir vaistų administra­cija pateikė rekomendacijas, kuriose nurodė kiekvienu atveju individualiai įvertinti naudos ir žalos santykį prieš skiriant valdekoksibą ir celekoksibą. Tuomet ekspertai pabrėžė, kad selektyvius COX-2 inhibitorius derėtų rinktis tik tuomet, kai gydomas didelę kraujavimo iš virškinimo trakto riziką turintis pacientas, taip pat tuomet, kai pacientas netoleruo­ja neselektyvių NVNU arba jais nepasiekiama norimo kli­nikinio efekto [7].

Atlikus mokslinius tyrimus su gyvūnais, iškeltos hipo­tezės, kad kardiovaskuliniai nepageidaujami poveikiai var­tojant COX-2 inhibitorius pasireiškia dėl trombozės krau­jagyslės endotelio paviršiuje suaktyvinimo (pastarasis po­veikis kyla dėl prostaciklinų sintezės slopinimo), natrio ir vandens susilaikymo organizme ir tiesiogiai netekus COX-2 būdingų apsauginių savybių – didėja infarkto pažeisto mio­kardo masė ir infarkto zona, plonėja kairiojo skilvelio mio­kardas pažeistame plote [8].

Vis dėlto 2016 metų pabaigoje paskelbti didelės imties klinikinio tyrimo PRECISION, į kurį įtrauktas 24 081 pacientas, duomenys įnešė sumaišties į ligšiolinę, re­gis, jau išanalizuotą temą. Šioje studijoje lygintas ibupro­feno, celekoksibo ir naprokseno saugumas. Remiantis nau­jaisiais duomenimis, selektyvus COX-2 inhibitorius cele­koksibas (skiriant 100 mg 2 k./p.) kardiovaskuliniu požiū­riu buvo lygiai toks pat saugus preparatas kaip neselektyvūs NVNU – ibuprofenas ir naproksenas. Kita vertus, krauja­vimo iš virškinimo trakto atvejų ibuprofeno ir naprokseno grupėje buvo statistiškai reikšmingai daugiau. Taip pat ne­selektyvių NVNU grupėse statistiškai reikšmingai dažniau stebėti ir inkstų pažeidimo atvejai [9].

Neselektyvių NVNU saugumas gydant širdies ir kraujagyslių ligomis sergančius pacientus

Per pastarąjį dešimtmetį susiformavus skeptiškai nuo­monei apie selektyvius COX-2 inhibitorius ir jų saugumą, imta vis plačiau vartoti neselektyvius NVNU, pavyzdžiui, ibuprofeną ir naprokseną [10]. Remiantis maždaug prieš dešimtmetį paskelbtų metaa­nalizių duomenimis, suformuluota nuomonė, kad ibuprofe­nas ir naproksenas yra neva saugesni medikamentai, paly­ginti su kitais NVNU [6, 11]. Atlikus keletą studijų, paaiš­kėjo, kad diklofenako vartojimas siejamas su padidėjusia kardiovaskulinių įvykių rizika, o atlikus tyrimus su ibupro­fenu ir naproksenu, gauti skirtingi rezultatai [12, 13]. Esa­ma duomenų, kuriais remiantis ibuprofenas ir naproksenas vis dėlto siejamas su padidėjusia kardiovaskulinių įvykių rizika. Pavyzdžiui, 2011 metais paskelbtos metaanalizės duomenimis, gydymas ibuprofenu siejamas su labiausiai padidėjusia insulto rizika, palyginti su kitais NVNU [14].

ADAPT (angl. Alzheimerʼs Disease Anti-Inflamatory Pre­vention Trial) – tai atsitiktinės imties, placebu kontroliuota klinikinė studija, kuria siekta palyginti naprokseno ir celekok­sibo įtaką senyvų pacientų kognityvinei funkcijai. Tyrimas baigtas anksčiau, nei numatyta, nes vykdant ADAPT studi­ją, buvo paskelbti kito tyrimo APC (angl. Adenoma Preven­tion with Celecoxib) duomenys, jog celekoksibas gali gero­kai padidinti tiriamųjų kardiovaskulinę riziką [15]. Išanali­zavus prieš laiką nutraukto ADAPT tyrimo duomenis, paaiš­kėjo, kad šioje tiriamųjų populiacijoje celekoksibas vis dėlto statistiškai reikšmingai nepadidino kardiovaskulinės rizikos, tačiau naprokseno grupėje, palyginti su placebu, stebėta dėl naprokseno vartojimo padidėjusi nepageidaujamų kardiovas­kulinių įvykių rizika [16]. Vis dėlto 2007 metais Amerikos širdies asociacija paskelbė dokumentą, kuriame sukritikavo klinikinio tyrimo ADAPT rezultatus ir kaip pirmo pasirinki­mo NVNU rekomendavo naprokseną [17].

Sisteminėje metaanalizių apžvalgoje, kurią atlikoVNNU saugumo projekto (angl. Safety of Nonsteroid Anti-Inflama­tory Drugs Project) grupė, pabrėžiama, kad, remiantis tu­rimais moksliniais tyrimais, šiandien vis dar išlieka daug neatsakytų klausimų ir daug ko nežinome apie tradicinių NVNU kardiovaskulinį saugumą [18]. Atlikę didelės ap­imties mokslinių tyrimų, kuriuose analizuotas koksibų ir tradicinių NVNU kardiovaskulinis saugumas, metaanalizę, ekspertai padarė išvadą, kad skiriant dideles diklofenako ir galbūt ibuprofeno dozes, nepageidaujamų širdies ir krau­jagyslių įvykių rizika padidėja panašiai tiek pat, kiek ir gy­dant koksibais, o didelės naprokseno dozės kardiovaskuli­nę riziką padidina mažiau nei kiti tradiciniai NVNU [19].

Koronarine širdies liga sergančių pacientų gydymas NVNU

Tiek COX-2 inhibitorių, tiek ir neselektyvių NVNU vartojimas po ūminio miokardo infarkto yra siejamas su labai padidėjusia mirštamumo rizika. Gislason ir bendra­autoriai [20] išanalizavo 58 tūkst. į Danijos nacionalinį pacientų registrą įtrauktų miokardo infarktu sirgusių pa­cientų duomenis. Paaiškėjo, kad net 20 tūkst. iš jų varto­jo bent vieną NVNU. Tyrėjų tuomet nustatytas rizikos nu­mirti santykis buvo 2,8 vartojant rofekoksibą (PI 95 proc., 2,09–2,80), 2,57 – vartojant celekoksibą (PI 95 proc., 2,15–3,08), 1,5 – vartojant ibuprofeną (PI 95 proc., 1,39– 1,67), 2,4 – vartojant diklofenaką (PI 95 proc., 2,09–2,80) ir 1,29 – vartojant kitus NVNU (PI 95 proc., 1,16–1,43). Jungtinėje Karalystėje atliktas tyrimas atskleidė, kad pa­cientai, kurie 30 dienų po hospitalizacijos dėl bet kokios širdies ir kraujagyslių ligos su aspirinu vartojo ir ibupro­feną, turėjo didesnę riziką mirti dėl bet kokios priežas­ties (rizikos santykis (RS) 1,93, PI 95 proc., 1,30–2,87, p=0,0011) bei dėl širdies ir kraujagyslių ligos (RS 1,73, PI 95 proc., 1,05–2,84, p=0,0305) nei tie, kurie vartojo tik aspiriną [21].

Kitas Danijoje atliktas tyrimas, kuriame analizuoti Nacionalinio pacientų registro duomenys, taip pat įro­dė, kad net ir trumpas NVNU kursas (7–14 dienų) padi­dina mirties bei kartotinio miokardo infarkto riziką pa­cientams, jau sirgusiems miokardo infarktu [22]. Tikė­tina, kad šie vaistiniai preparatai sąveikauja su aspirinu ir maskuoja jo apsauginį poveikį miokardo infarktu per­sirgusiems pacientams.

Apie NVNU saugumą gydant pacientus, sergančius stabiliąja krūtinės angina, nėra daug. INVEST (angl. In­ternational Veramapil Trandolapril Study) tyrimo duo­menys atskleidė, kad sergantieji stabiliąja krūtinės an­gina ir pirmine arterine hipertenzija bei vartojantieji NVNU patiria reikšmingai didesnę mirties dėl bet ko­kios priežasties, nemirtino miokardo infarkto bei ne­mirtino insulto riziką (RS 1,47, PI 95 proc., 1,19–1,82, p=0,0003) [23].

NVNU sukeliama insulto rizika

Šiuo metu ryšys tarp NVNU vartojimo ir sergamumo insultu nėra visiškai aiškus [24]. Iš 31 mokslinio tyrimo, įtraukto į didelės imties metaanalizę, 26 buvo pateikti duo­menys apie sergamumą insultu [11]. Kaip labiausiai insul­to riziką didinantys preparatai buvo nurodomi diklofena­kas ir ibuprofenas.

Kitas mokslinis tyrimas, kuriame analizuotas būtent NVNU ryšys su sergamumu insultu, atskleidė, kad rofekok­sibas (RS 1,64, PI 95 proc., 1,15–2,33) ir diklofenakas (RS 1,27, PI 95 proc., 1,08–1,48) padidina išeminio insulto ri­ziką. Duomenų, kuriais remiantis būtų galima daryti pati­kimas išvadas apie kitus NVNU, pritrūko [25].

NVNU ir moteriškoji lytis

NVNU sukeliama rizika moters širdies ir kraujagys­lių sistemai vertinta tyrime Moterų sveikatos iniciatyva (angl. Women’s Health Initiative) [26]. Remiantis tyrimo rezultatais, reguliarus NVNU vartojimas buvo susietas su padidėjusia kardiovasku­linių įvykių rizika (RS 1,10, PI 95 proc., 1,06–1,15, p<0,001). Celekoksibo var­tojimas saikiai padidino santykinę kar­diovaskulinių įvykių riziką (RS 1,13, PI 95 proc., 1,01–1,27, p=0,031).

Ar egzistuoja pirmo pasirinkimo NVNU?

Apibendrinus šiuo metu paskelbtų mokslinių tyrimų duomenis, negali­ma rekomenduoti vieno ar kito NVNU, kaip saugiausio uždegimą ir skausmą malšinančio preparato. Nors, tam ti­krų studijų duomenimis, ibuprofenas santykinai gerokai padidina sergamu­mo insultu riziką, remiantis kitų tyri­mų išvadomis, šis vaistas neturi įta­kos kardiovaskulinei rizikai [11, 14]. Naproksenas šiuo metu laikomas sau­gesniu NVNU, tačiau, visiškai neseniai atlikto tyrimo duomenimis [9], celekoksibo saugumo profilis yra ne prastesnis, o tam tikrų tyrimų rezultatai net nurodo ge­rokai padidėjusią kardiovaskulinę riziką vartojant na­prokseną [16, 26].

Daug ekspertų su viltimi laukė pasirodančių SCOT (angl. Standard Care versus celecoxib Outcome Trial) ty­rimo, kuriame lyginti artritu sergančių pacientų be nusta­tytos širdies ir kraujagyslių ligos dviejų gydymo strate­gijų saugumo profiliai, rezultatų. Tyrimas buvo nutrauk­tas prieš laiką, nes negauta tolesnio finansavimo. Atlikus nepabaigto (vidutinė gydymo trukmė – 3,2 metai) tyri­mo rezultatų analizę, nustatyta, kad hospitalizacijos dėl nemirtino miokardo infarkto, nemirtino insulto ar mirti­mi pasibaigusio kardiovaskulinio įvykio rizika celekok­sibo grupėje buvo tokia pati kaip ir neselektyvių NVNU grupėje [27]. Atsižvelgdami į nedidelį kardiovaskulinių įvykių dažnį, tyrėjai tuomet padarė išvadą, kad senieji neselektyvūs NVNU yra santykinai saugūs kardiovas­kuliniu požiūriu. Kita vertus, šio tyrimo rezultatus eks­pertai vertina atsargiai, nes tiek gydytojas, tiek pacien­tas žinojo, kokį medikamentą vartoja, o tiriamoji popu­liacija buvo mažos rizikos.

Nuo 2005 metų visi JAV parduodami NVNU yra pa­žymėti specialiu informaciniu langeliu, kuriame įspėjama, kad šio preparato vartojimas gali reikšmingai padidinti ser­gamumą širdies ir kraujagyslių ligomis, tokiomis kaip mio­kardo infarktas ar insultas, o pastarosios gali baigtis mirti­mi. Taip pat pabrėžiama, kad ši rizika padidėja vaistą var­tojant ilgą laiką [27].

Galbūt 2016 metų pabaigoje publikuoti klinikinio ty­rimo PRECISION duomenys įneš kitokį požiūrį į gydymą NVNU. Vis dėlto tik 25 proc. į šį tyrimą įtrauktų tiriamųjų sirgo viena ar kita širdies ir kraujagyslių liga [9], tad JAV ir Europos ekspertams teks kruopščiai išstudijuoti šio tyri­mo rezultatus ir nuspręsti, ar tyrimo PRECISION rezultatų užteks norint pakeisti požiūrį į gydymą NVNU.

Apibendrinimas

Pacientai, persirgę miokardo infarktu ir vartojantys COX-2 inhibitorius ar neselektyvius NVNU, patiria ge­rokai didesnę riziką pakartotinai sirgti širdies ir krauja­gyslių ligomis. Tiek COX-2 inhibitorių, tiek neselektyvių NVNU skyrimas pacientams, sergantiems ūminiu miokar­do infarktu, yra kontraindikuotinas. Šiais medikamentais gydyti pacientus, sergančius stabiliąja krūtinės angina, reikia atsargiai.

Tarptautinės ekspertų grupės, formuluodamos toles­nes gydymo NVNU rekomendacijas, neabejotinai pri­valės atsižvelgti į klinikinio tyrimo PRECISION duo­menis. Akivaizdu, kad nebus apsieita be papildomų kli­nikinių tyrimų, siekiant patvirtinti šiame tyrime gautus rezultatus ir jo duomenis pritaikyti sudarant klinikinės praktikos gaires.

Tuo tarpu šiandien gydytojai praktikai turėtų vado­vautis JAV maisto ir vaistų administracijos rekomenda­cija, kuri farmakologiniu požiūriu skamba ypač pagrįs­tai, o praktiniu – paprastai: mažiausia veiksminga dozė ir trumpiausia įmanoma gydymo trukmė. Gydant pacientus, sergančius ūminiu miokardo infarktu, koronarine širdies liga ar turinčius kardiovaskulinių rizikos veiksnių, derė­tų vadovautis Amerikos kardiologų kolegijos / Amerikos širdies asociacijos rekomenduojamu pakopiniu skausmo malšinimo algoritmu ir selektyvius COX-2 inhi­bitorius šiems pacientams skirti kaip rezervinius medika­mentus, kai kiti vaistai neveiksmingi arba gydymas jais negalimas [29].

Žurnalo INTERNISTAS priedas SKAUSMO MEDICINOS AKTUALIJOS, 2017m.Nr.1