+1
-0
+1
Hormoniniam gydymui atsparaus prostatos vėžio optimalios gydymo sekos parinkimas

Įvadas

Istoriškai susiklostė, kad ilgą laiką androgenų slo- pinimo terapija (AnT) buvo vienintelis efektyvus gy- dymas pacientams, sergantiems progresuojančiu ar metastazavusiu prostatos vėžiu (PV). Pastaraisiais metais klinikinėje praktikoje gydymo galimybės išsi- plėtė. Konstatavus hormoniniam gydymui atsparų PV, galima skirti gydymą androgenų ligandų ir receptorių taikinius veikiančius preparatus, citotoksinius medi- kamentus, imunoterapiją ar skirti gydymą radionukli- dais. Platus gydymo pasirinkimas iš esmės lėmė ne tik geresnį klinikinį efektą, bet ir bendrojo išgyvenamu- mo pagerėjimą. Kol kas nėra aiški optimali gydymo seka. Šiuo metu atliekami klinikiniai tyrimai, kurių tikslas yra įvertinti sudėtinio gydymo, derinant kelis gydymo metodus, naudą išgyvenamumui ir simptomų kontrolei, nepageidaujamas reakcijas, gydymo toleravimą.

Hormonų terapija Nuo 1940 metų hormoninis gydymas, esant nusta- tytam progresuojančiam ar išplitusiam PV, yra pirmo pasirinkimo gydymas. Šio gydymo tikslas yra pasiekti kastracinį testosterono lygį (t. y. turi būti nustatomas testosterono lygis kraujyje mažesnis kaip 0,5 nmol/l). Testosteronas skatina PV ląstelių augimą, todėl šio hor- mono slopinimas lėtina šių ląstelių augimą. Hormoninio gydymo būdai yra šie:

  • chirurginė kastracija. Sėklidžių pašalinimas yra seniausias būdas greitai nuslopinti vyriškuosius lytinius hormonus, nes daugiausiai testosterono yra gaminama sėklidėse;
  • cheminė kastracija vaistiniais preparatais.

Medikamentai, skirtini medikamentinei kastracijai yra šie:

  • liuteinizuojantį hormoną atpalaiduojančio hor- mono analogai (LHRHa).

LHRHa chemiškai yra panašūs. Gydant nuolat yra palaikomas didelis LHRH kiekis, kuris „išsekina“ kankorėžinę liauką, todėl liuteinizuojantis hormonas neatpalaiduojamas ir testosterono kiekis mažėja iki kastracinio. Pa- prastai tai įvyksta apie 21–28 gydymo dieną. Visi LHRHa gydymo pradžioje sukelia laikiną (3–5 dienų) testosterono kiekio padidėjimą, kuris gali stimuliuoti naviko augimą prostatoje, o kliniškai paūminti ligos simptomus. Šiam poveikiui slopinti, paprastai prieš pirmą LHRHa suleidimą ir trumpai po jo, skiriami antiandrogenai. LHRHa gali būti: LHRH agonistai – leuprorelinas, goserelinas, triptorelinas; LHRH antagonistai – degareliksas. Jis veikia pana- šiai kaip ir LHRHa, tačiau pastarasis testosterono lygį sumažina greičiau ir nesukelia testosterone pakilimo kaip LHRH agonistai. Vadinasi, pacien- tams nereikia vartoti kitų vaistų, siekiant slopinti testosterono gamybą gydymo pradžioje. (Lietuvo- je šiuo metu neregistruotas – aut. pas.). Tačiau kol kas nėra atlikta atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų, įvertinančių šio vaisto gydymo įtaką laikui iki ligos progresavimo ar bendram išgyvenamumui. Nustačius išplitusį hormoniniam gydymui atspa- rų prostatos naviką, ilgą laiką buvo diskutuojama, ar LHRHa reikėtų skirti nepertraukiamu ar intermituojan- čiu režimu. III fazės klinikinis tyrimas, įtraukęs 1 535 vyrus, sergančius išplitusiu PV, kuriems skirtas gydy- mas LHRHa, vienu iš aukščiau paminėtu režimu. Šis tyrimas įrodė, kad intermituojantis LHRHa skyrimas nėra geresnis nei nepertraukiamas, todėl pastarasis yra tapęs gydymo standartu [1]. Dažniausiai pasireiškiantys nepageidaujami poveikiai, sukelti kastracijos, yra karš- čio bangos, lytinio potraukio praradimas, impotencija, osteoporozė, nuovargis bei kardiovaskuliniai įvykiai;

  • antiandrogenai.

Vidutiniškai išplitusio PV ligos kon- trolė, skiriant gydymą pirminiu LHRHa, trunka apie 1,5–2 metus. Antiandrogenai blokuoja androgenų re- ceptorius, esančius prostatos audinyje. Androgenai skiriami derinyje su LHRHa. Gydymo pradžioje an- tiandrogenai skiriami, kad būtų išvengta testostero- no padidėjimo,su LHRHa. Antros eilės hormoniniam gydymui skiriamas kitas LHRHa su antiandrogenu (bikulatamidu, fl utamidu arba nilutamidu). Tai va- dinamoji maksimali androgenų blokada. Prostatos specifi nio antigeno (PSA) sumažėjimas pasiekiamas 14–50 proc., gydymo trukmė svyruoja nuo 4 mėnesių iki 11 mėnesių. Antros eilės hormoninis gydymas su antiandrogenu yra dažnai skiriamas, tačiau bendrojo išgyvenamumo pagerėjimo nestebima [2, 3];

  • kiti androgenų sintezės slopintojai.

Ketokonazolis yra antigrybinis preparatas, kuris stabdo androgenų sintezę antinksčiuose, slopindamas citochromo P450 fermentų sistemą kepenyse. Jis gali būti skiriamas kaip monoterapija arba derinyje su gliukokortikoidu (prednizolonu, hidrokortizonu). PSA sumažėjimas ≥50 proc. stebimas 25–50 proc. pacientų [3];

  • abirateronas.

Abirateronas yra naujas androgenų sintezės slopintojas, kuris negrįžtamai jungiasi prie citochromo P450 17 (CYP17) fermento kepenyse. Taip yra stabdoma androgenų sintezė tiek sėklidėse, tiek antinksčiuose. Gydymo nauda įrodyta 2011 me- tais skelbtame III fazės klinikiniame tyrime su HAPV sergančiais vyrais, kurių liga progresavo gydant do- cetakseliu arba po jo. Gydymui buvo skirtas pre- dnizolonas su abirateronu arba placebu. Daugumai pacientų liga buvo išplitusi į kaulus ar limfmazgius, o maždaug 10 proc. nustatyta metastazių kepenyse. Geresnis vidutinės gyvenimo trukmės pailgėjimas, stebėtas abiraterono ir prednizolono grupėje, siekė 15,8 mėnesių, palyginti tik su prednizolonu – 11,2 mėnesių (SR 0,74, 95 proc. PI, 0,64–0,86; p<0,0001). Dažniausi stebėti nepageidaujami abiraterono povei- kiai buvo I–II laipsnio, susiję su mineralkortikoidų kiekio padidėjimu dėl CYP17 sistemos slopinimo, pavyzdžiui, hipokalemija, hipertenzija, skysčių susi- laikymas [4]. 2013 metais C. J. Ryan ir kolegų paskelbti COU- AA-302 klinikinio tyrimo rezultatai, kurie vertino abirate- rono ir prednizolono derinio efektyvumą su monoterapija prednizolonu, skiriant gydymą anksčiau chemoterapija negydytiems pacientams. Įtraukti pacientai nusiskundi- mų neturėjo arba jie buvo tik nesunkūs, nereikalaujantys papildomo medikamentinio gydymo. Stebėtas geresnis laikas iki ligos progresavimo abiraterono ir prednisolo- no grupėje siekė 16,5 mėnesių, palyginti su prednizolo- no grupe – 8,3 mėnesių (p<0,001). Vidutinės gyvenimo trukmės skirtumas tarp abiejų grupių buvo 4,4 mėnesio, geresnis abiraterono ir prednizolono derinio grupėje. Tai- gi abirateronas yra veiksmingas ir prieš, ir po chemote- rapinio gydymo [5]. Lietuvoje nuo 2016 metų balandžio 1 dienos gydymas abirateronu jau yra kompensuojamas ligai progresuojant po nesėkmingo androgenų slopinimo ir nesant arba esant minimaliems simptomams;

  • enzalutamidas. Enzalutamidas yra androgenų receptorių slopintojas, pasižymintys stipriausiu šių receptorių slopi- nimo poveikiu. AFFIRM klinikiniame tyrime, kuriame vertintas enzalutamido ir placebo poveikis daugiau kaip 1 tūkst. HAPV sergančių pacientų, progresuojant ligai po gydymo docetakseliu. Statistiškai reikšmingas (4,8 mė- nesio) vidutinės gyvenimo trukmės prailgėjimas stebėtas enzalutamido grupėje [6]. Beje, 29 proc. enzalutamido grupės pacientų stebėtas radiologinis minkštųjų audinių atsakas, vertinant pagal RECIST 1.1 kriterijus, kai place- bo grupėje šis atsakas siekė tik 4 proc. Enzalutamido gydymo efektyvumas įrodytas ir PREVAIL klinikiniame tyrime. Į tyrimą įtraukti pacientai, sergantys HAPV, anksčiau chemoterapija negydyti bei neturintys ar su minimaliais ligos simptomais. Šio tyrimo tarpinė analizė įrodė, kad gydymas enzalutamidu statistiškai reikšmingai pailgina bendrąjį išgyvenamumą, palygin- ti su placebu (29 proc. sumažėja mirties rizika, RS 0,7, 95 proc. PI 0,6–0,84). Apskaičiuota vidutinė gyvenimo trukmė enzalutamido grupėje buvo 32,4 mėnesių, o pla- cebo – 30,2 mėnesių. Įdomu tai, kad esant metastazių minkštuosiuose audiniuose, radiologinis pilnas arba da- linis atsakas, pagal RECIST 1.1 kriterijus, stebėtas iki 59 proc. pacientų. Taigi šie rezultatai patvirtina teiginį, kad, nepaisant skiriamos chirurginės ar medikamentinės kastracijos, prostatos naviko augimas vis dar priklauso nuo androgenų patekimo į jį [3]. Esant visceralinių metastazių, gydymas enzalutami- du ar abirateronu yra tęsiamas, kol radiologiniu tyrimu konstatuojamas ligos progresavimas (pagal RECIST 1.1 kriterijus). PSA padidėjimas neturėtų būti priežas- tis keisti gydymą. Tiek enzalutamido, tiek abiraterono nepageidaujami poveikiai yra nedideli. Dažniausi yra karščio bangos, hipertenzija, nuovargis, nugaros skaus- mas. AFFIRM studijos duomenimis, 0,6 proc. pacien- tų, gydytų enzalutamidu, susirgo insultu, o kontrolinėje grupėje šių įvykių nebuvo registruota [6]. Pacientams, gydytiems abirateronu ir prednizolonu, dažniausios ne- pageidaujamos reakcijos buvo artalgija, nuovargis ir pe- riferinė edema. Beje, 8 proc. šių pacientų stebėtas hepa- totoksiškumas. Ilgą laiką vartojat prednizoloną, galimi ir šio vaisto nepageidaujami reiškiniai, tokie kaip os- teoporozė, odos pasikeitimai, gliukozės netoleravimas ar imunosupresija. Būtent todėl enzalutamido skyrimas dar prieš chemoterapiją docetakseliu gali būti naudin- gesnis.

Chemoterapija

Mitoksantronas.

Ilgą laiką manyta, kad PV yra ne- jautrus citotoksinei chemoterapijai, objektyvus atsako dažnis siekė 10–20 proc., o vidutinė gyvenimo trukmė nesiekė 12 mėnesių [7]. Perversmas įvyko, kai 1996 metais buvo paskelbti klinikinio tyrimo rezultatai, kuriame tirtas mitoksantrono ir prednizolono derinio efektyvumas, palyginti su monoterapija prednizolo- nu. Gydymui skiriant mitoksantroną, nebuvo pasiekta geresnio bendrojo išgyvenamumo, tačiau šis gydymas labiau sumažino skausmą, todėl skirtas paliatyviajam PV gydymui [8].

 Docetakselis. 2004 metais įrodyta docetakselio skyri- mo nauda gydant HAPV dviejuose III fazės klinikiniuo- se tyrimuose, kuriuose stebėtas bendrojo išgyvenamumo pagerėjimas. Klinikiniame tyrime TAX-327, kuriame dalyvavo 1 006 vyrai, sergantys HAPV, gydymui buvo skirtas arba docetakselis, arba mitoksantronas. Visiems pacientams kartu buvo skirtas prednizolonas bei tęstas gydymas LHRHa. Trejų metų bendrasis išgyvenamumas buvo geresnis docetakselio grupėje – 18,6 proc., o mi- toksantrono grupėje – 13,5 proc. Į kitą klinikinį tyrimą SWOG 9916 įtraukti HAPV sergantys pacientai, kuriems gydymui skirtas docetakselis su estramustinu, kontrolinei grupei – mitoksantronas su prednizolonu. Vidutinis ben- drasis išgyvenamumas ir laikas iki ligos atsinaujinimo statistiškai reikšmingai geresni gydymo docetakseliu ir estramustinu grupėje. Santykinė mirties rizika nustatyta 20 proc. mažesnė docetakselio ir ekstramustino grupė- je. Taigi abiejų šių klinikinių tyrimų rezultatai panašūs. Įvertinus sukeliamas nepageidaujamas reakcijas, tokias kaip febrilinė neutropenija, kardiovaskulinės sistemos įvykiai, kurie dažnesni buvo docetakselio ir estramustino grupėje, priimta pirmos eilės chemoterapijai skirti doce- takselį derinyje su prednizolonu [3, 7]. Taigi taksanų pagrindu skiriamas sisteminis gydymas yra susijęs su didesne tumoro regresija ir biocheminiu atsaku, t. y. PSA lygio sumažėjimu, bendrojo išgyvena- mumo pagerėjimu.

Kabazitakselis.

Iki šiol nebuvo standartinio antros eilės sisteminio gydymo, progresuojant HAPV po pir- maeilio gydymo docetakseliu. Mitoksantronas būdavo dažnai skiriamas, nes jis pagerina paciento bendrą gy- venimo kokybę. Kabazitakselis yra naujas citotoksinis medikamentas, veikiantis ląstelėse kaip tubules suri- šantis taksanas. Jis veiksmingas esant išsivysčiusiam atsparumui docetakseliui. Kabazitakselio, skiriamo su prednizolonu, palyginti su mitoksantrono ir prednizo- lono deriniu, efektyvumas įrodytas klinikiniame tyrime TROPIC. Į jį įtraukti 755 pacientai, kuriems diagnozuo- tas progresuojantis HAPV po ankstesnio gydymo doce- takseliu. Pažymėtina, kad 25 proc. pacientų liga buvo išplitusi visceraliniuose organuose. Apie 70 proc. liga progresavo gydymo docetakseliu metu arba per 3 mėne- sius po gydymo pabaigos. Laikas iki ligos progresavi- mo statistiškai reikšmingai ilgesnis buvo kabazitakselio grupėje ir siekė 2,8 mėnesio, o mitoksantrono grupė- je – 1,4 mėnesio. Vidutinis bendrasis išgyvenamumas kabazitakselio grupėje buvo 15,1 mėnesių, o mitoksan- trono – 12,7 mėnesių (SR 0,7, 95 proc. PI 0,59–0,83, p<0,0001). Atlikus radiologinius tyrimus, kabazitakse- lio grupėje stebėtas 10 proc. geresnis atsakas į gydymą, esant visceralinėms metastazėms, nei mitoksantrono grupėje. Nepageidaujami poveikiai, tokie kaip ir karšti- nė neutropenija, viduriavimas (III–IV laipsnio), dažnes- ni kabazitakselio grupėje. Taip pat kabazitakselio gru- pėje 5 proc. pacientų mirė per 30 dienų nuo paskutinės vaisto dozės suleidimo dėl nepageidaujamų reakcijų [9]. Kadangi šis klinikinis tyrimas vertino ir kabazitakselio chemoterapinio gydymo intensyvumą, tai galėjo lemti ir didesnį toksiškumą. Šiuo metu laukiama kito III fazės klinikinio tyrimo, skirto HAPV pacientams, kuriems anksčiau chemoterapinis gydymas neskirtas, rezultatų. Tiriamiesiems gydyti buvo skirtas arba kabazitakselis, arba docetakselis su prednizolonu. Norima įvertinti ka- bazitakselio efektyvumą ir toksiškumą, skiriant jį dviem intensyvumo lygiais, t. y. intensyvesniu arba lengvesniu režimu (klinikinio tyrimo numeris NCT01308567). Europoje kabazitakselį Europos vaistų agentūra (angl. European Medicines Agency – EMA) registravo antros eilės chemoterapijai HAPV gydymui 2011 metais kovo 17 dieną. Šis vaistas Lietuvoje į Kompensuojamųjų vaistų A sąrašus įtrauktas nuo 2015 metų sausio 16 die- nos. Antros eilės gydymui, kaip alternatyva šiuo metu ka- bazitakseliui, galimas chemoterapijos atnaujinimas doce- takseliu. Atliktuose tyrimuose PSA sumažėjimas stebėtas ≥50 proc. 24,5 proc. pacientų [10]. Laikas iki ligos pro- gresavimo buvo 3,4–6,3 mėnesiai, priklausomai nuo gy- dymo atsako trukmės po pirmos eilės chemoterapijos [3]. Apibendrinant atliktus tyrimus, prieinama prie išvados, kad chemoterapijos docetakseliu kartojimas naudingas pacientams, kurie gerai toleravo šią chemoterapiją anks- čiau, bei laikas iki ligos progresavimo buvo daugiau kaip 3 mėnesiai. Ankstyvos chemoterapijos nauda šiuo metu yra daug diskusijų keliantis klausimas. Bene žinomiausias CHA- ARTED klinikinis III fazės tyrimas, kuriame tirti 790 išplitusiu, hormoniniam gydymui jautrūs, PV sergantys pacientai. Šiems pacientams skirtas arba tik hormoni- nis gydymas, arba hormonų terapija su chemoterapija docetakseliu (6 gydymo kursai). Pirminis tikslas buvo bendras išgyvenamumas. Laikas iki HAPV išsivysty- mo chemohormonalinėje grupėje buvo 20,7 mėnesių, o monohormonino – 14,7 mėnesių (RS 0,56; 95 proc. PI 0,44–0,7). Vidutinis bendras išgyvenamumas prailgė- jo ankstyvos chemoterapijos grupės pacientams, ypač esant didelei naviko masei, atitinkamai buvo 49,2 mė- nesių, palyginti su 32,2 mėnesiais. Esant mažai naviko masei, statistiškai reikšmingo bendro išgyvenamumo pagerėjimo nenustatyta (RS 0,63; 95 proc. PI 0,34– 1,17). Didelė naviko masė apibrėžta kaip ≥4 metastati- niai židiniai kauluose ir ≥1 židinys nustatytas ne stuburo ir dubens srityje, arba visceralinės metastazės [11]. Šio klinikinio tyrimo duomenys yra prieštaringi kiek anks- čiau paskelbto GETUG-AFU 15 tyrimui, kuriame taip pat vertintas ankstyvos chemoterapijos skyrimas kartu su hormonų terapija. Šiame tyrime statistiškai reikšmin- go bendro išgyvenamumo skirtumo tarp gydymo deri- niu (bendras išgyvenamumas 58,9 mėnesių) ir hormonų terapijos (bendras išgyvenamumas 54,2 mėnesių; RS 1,01; 95 proc. PI 0,75–1,36) nebuvo nustatyta [3, 7]. CHAARTED tyrime įvertinta naviko masė, kas galėjo turėti įtakos reikšmingiems pakitimams. Šiuo metu lau- kiama GETUG-AFU-15 tyrimo papildomos analizės, įvertinančios naviko masės dydžio reikšmę gydymo parinkimui. Pirmos eilės chemoterapijai kol kas pirmo pasirinkimo preparatas išlieka docetakselis, skiriamas kas 3 savaites su prednizolonu. Alternatyvūs režimai ar deriniai, antros kartos taksanas kabazitakselis, buvo tyrinėti atsitiktinių imčių tyrimuose pirmaeiliam gydymui, tačiau geresnių rezultatų neparodė [7].

Imunoterapija

Imunoterapija yra nauja visų navikų gydymo galimy- bė. Šio gydymo tikslas yra stimuliuoti imuninį sistemos atsaką prieš naviko ląsteles. Imuninės sistemos aktyvini- mas yra lėtesnis procesas nei įprastas gydymas, todėl su- keliamas citotoksinis poveikis gali būti netiesioginis. PV vystosi gana lėtai, todėl imunoterapija yra perspektyvi alternatyva įprastam gydymui. Antigenui specifi nė imu- noterapija nukreipta į konkrečius su naviku susijusius antigenus, taip sukeliamas antivėžinis imuninis atsakas. Imuninės sistemos nespecifi nė stimuliacija sukeliama monokloniniais antikūnais blokuojant kontrolinio taško checkpoint sistemą. Vieni svarbiausių ir perspektyviausių imunoterapinių preparatų, naudojamų sergantiesiems PV gydyti, aprašyti žemiau.

Specifinė ląstelinė imunoterapija: dendritinių ląstelių terapija

Dendritinių ląstelių vakcinoms ruošti reikalingos ne- subrendusios dendritinės ląstelės, kurios ex vivo aktyvi-namos ir įsotinamos navikiniais antigenais. Nesubrendu- sios dendritinės ląstelės gaunamos iš periferinio kraujo išskiriant monocitus. Gydomosios autologinės dendritinių ląstelių vakci- nos gaminamos individualiai kiekvienam pacientui. Tam naudojami paciento naviko mėginiai (lizatas, peptidai ar kiti modifi kuoti produktai) bei iš kraujo išskirti monoci- tai, kurie ex vivo priverčiami diferencijuotis į dendritines ląsteles ir subrandinimui įsotinami naviko antigenais. Taip paruoštos ir atgal suleistos į sergančio paciento or- ganizmą dendritinės ląstelės sugeba aktyvinti organizmo imuninį atsaką kovai su vėžio ląstelėmis. Dendritinių ląstelių efektyvumas pirmiausia tirtas 2 atsitiktinių imčių klinikiniuose tyrimuose. D9901 klinikiniame tyrime nenustačius statistiškai reikšmin- go laiko iki ligos progresavimo pagerėjimo, pacientų įtraukimas į kitą tyrimą (D9902A) buvo sustabdytas anksčiau. Tačiau po 3 metų abiejų tyrimų dalyvių ste- bėjimo nustatytas 33 proc. santykinės mirties rizikos sumažėjimas [3, 7]. Remiantis šiais rezultatais, pradėtas kitas klinikinis tyrimas (IMPACT), įtraukęs 512 vyrus, kurių liga asimptominė ar su minimaliais nusiskundi- mais, bei pacientai yra geros funkcinės būklės (ECOG 0–1). Taip pat neįtraukti pacientai, kurių liga išplitusi į visceralinius organus. Po 2 metų stebėjimo nustatyta, kad išgyvenamumo mediana geresnė dendritinių ląs- telių gydymo grupėje – siekė 25,8 mėnesius, palyginti su placebo – 21,7 mėnesių (p=0,03) [12]. Statistiškai reikšmingo skirtumo laiko iki ligos progresavimo ne- buvo nustatyta. Prieita prie išvados, kad ši vakcinų te- rapija sulėtina naviko augimą per ilgą laiko tarpą. Beje, tolesnis PV gydymas (chemoterapija, spindulinė terapi- ja) taip pat gali sustiprinti imuninės terapijos poveikį. Amerikoje dendritinių ląstelių terapija yra patvirtinta imunoterapiniam PV gydymui, nors dėl gaminimo tech- nologijos yra riboto prieinamumo.

Specifinė ląstelinė imunoterapija: PROSTVAC-VF vakcina

PROSTVAC-VF yra raupų virusu pagrįsta vakcina, kurios sudėtyje yra DNR plazmidės, koduojančios tiks- linį antigeną, PSA ir 3 imuninės kostimuliuojančios mo- lekulės. Ši vakcina skatina T ląstelių imuninį atsaką prieš PSA. PROSTVAC-VF II fazės klinikiniame tyrime 3 metų išgyvenamumo mediana buvo 8,5 mėnesio didesnė vakcinos terapijos grupėje nei placebo (atitinkamai 25,1 mėnesių ir 16,6 mėnesių) [13]. Kaip ir gydant dendriti- nėmis ląstelėmis, reikšmingo skirtumo laiko iki ligos progresavimo nenustatyta. Šiuo metu laukiama III fazės klinikinio tyrimo rezultatų.

Nespecifinė imunoterapija Imuninės kontrolinio taško checkpoint blokavimas yra dar viena imunoterapijos forma, sukelianti antivė- žinį efektą. Citotoksinis T limfocito susietas antigenas 4 (angl. CTLA-4) yra aktyvintų T ląstelių išorinis re- ceptorius, kuris tarnauja kaip kontrolės punktas slo- pinant tolesnę T ląstelių aktyvaciją. Ipilimumabas yra monokloninis antikūnas, kuris slopina CTLA-4, kartu slopindamas tolesnę T limfocitų aktyvaciją. Ipilimu- mabo efektyvumas tirtas klinikiniame tyrime. Siekta įvertinti ipilimumabo ir spindulinės terapijos derinio klinikinę naudą, palyginti tik su radioterapija. Įtraukti pacientai, kuriems patvirtintas HAPV bei buvo taikytas pirmos eilės gydymas docetakseliu. Taip pat pacien- tai turėjo turėti bent vieną metastazę kauluose, į kurią galėjo būti taikoma spindulinė terapija ir taip sužadi- namas imuninis atsakas. Vidutinė gyvenimo trukmė statistiškai reikšmingai nesiskyrė tarp abiejų grupių, buvo 11,2 mėnesių gydymo deriniu ir 10 mėnesių ra- dioterapijos grupėje. Tačiau pogrupio analizė parodė, kad ipilimumabas yra efektyvesnis tiems pacientams, kurie turi mažiau blogos prognozės veiksnių (t. y. liga išplitusi į visceralinius organus, šarminė fosfatazė 1,5 karto didesnė nei viršutinė normos riba, hemoglobino mažiau nei 110 g/l) [14]. Šiuo metu vykdomas III fa- zės klinikinis tyrimas (CA184-095), į kurį įtraukiami HAPV pacientai, anksčiau negydyti chemoterapija, leis patvirtinti šią hipotezę.

Radionuklidų terapija

Radionuklidai yra radioaktyviosios dalelės, kurios kaupiasi tokiame kauliniame audinyje, kur yra padidė- jusi kaulų apykaita. Būtent todėl jie turi didelį afi nitetą osteoblastinėms kaulų metastazėms. Radis-223 yra gana naujas gydymo metodas, kur kaulinį audinį veikia alfa spinduliuotė. Gydymo efektyvumas įrodytas III fazės kli- nikiniame tyrime, į kurį įtraukti 922 pacientai, sergantys progresuojančiu HAPV, su daugiau kaip 2 kaulinėmis metastazėmis, neturintys visceralinių metastazių. Paci- entai turėjo būti simptominiai, t. y. reguliariai vartojan- tys medikamentus dėl skausminio sindromo. Gydymui skirtos 6 radžio-223 injekcijos arba placebas. Gydymas tęstas iki ligos progresavimo gydančio gydytojo spren- dimu, numatant tolesnį gydymą chemoterapija arba ra- dioterapija. Vidutinis išgyvenamumas geresnis gydymo radžiu-223 grupėje (14,9 mėnesių), palyginti su placebo (11,3 mėnesių, SR 0,7; PI 95 proc., 0,58–0,83, p<0,001) [15]. Nepageidaujamų reakcijų dažnis nedidelis: trombo- citopenija – 6 proc. (3–4 laipsnio), leukopenija – 3 proc. (3–4 laipsnio). Beje, pastebėta, kad PSA nekoreliavo su gydymo efektu. Taip pat gydymas radžiu-223 nėra tinkamas, kai liga išplitusi limfmazgiuose (visi pakitę limfmazgiai yra didesni kaip 3 cm), yra visceralinių me- tastazių. Šiuo metu gydymas radžiu-223 yra patvirtintas HAPV gydyti esant tik kaulinėms metastazėms. Lietuvo- je šis gydymas pacientams bus skiriamas nuo 2016 metų lapkričio 1 dienos. Kol kas nėra aiški optimali radionu- klidų gydymo vieta. Šiame klinikiniame tyrime neįver- tintas skausmo sumažėjimas gydymo metu, taikytos che- moterapijos docetakseliu įtaka gydymo rezultatams. Šiuo metu vykdomai I / II fazės klinikiniai tyrimai, tiriantys chemoterapijos docetakseliu ir gydymo radžiu-223 deri- nio efektyvumą. Be alfa spinduliuotės, yra ir beta spinduliuotės radioak- tyvieji preparatai, tokie kaip stroncio-89 chloridas ar sa- mario-HEDP, renio-189-HEDP, kurie taip pat labai efek- tyvūs skausmo kontrolei. Šie preparatai taip pat veikia osteoblastines metastazes kauluose. Skausmo kontrolė pasiekiama 60–85 proc. pacientų per maždaug 2 savaites nuo pirmosios injekcijos. Kadangi šių preparatų skilimo pusperiodis yra trumpesnis, išskyrus stroncio-89 chlori- dą, šie preparatai gali būti naudojami derinyje, pavyz- džiui, su chemoterapija. Reikėtų atlikti platesnius kli- nikinius tyrimus, kurie įvertintų gydymo įtaką bendram išgyvenamumui [3].

Kitos gydymo galimybės Keletas naujų PV gydyti skirtų preparatų yra tiriami III fazės klinikiniuose tyrimuose. Taskvinimodas yra naujas antinavikinis preparatas, imunomoduliacinis baltymas. Šis preparatas pasižymi antiangiogeninėmis savybėmis, slopina naviko augimą PV audinyje. Artimiausiu metu laukiami tyrimo rezultatai iš III fazės klinikinio tyrimo. ARN-509 yra naujas androgenų receptorių antagonistas, kurio efektyvumas vertintas II fazės klinikiniame tyri- me. Po 12 savaičių ≥50 proc. PSA sumažėjimas stebėtas 60 proc. pacientų, sergančių išplitusiu HAPV ir anksčiau gydytų abirateronu, ir 89,5 proc. – esant neišplitusiam HAPV (51 52). TOK-001 (galeteronas) – tai peroralinis steroidų analogas, kuris slopina androgenų receptorius ir taip sumažina jų kiekį organizme. Atliktas II fazės klini- kinis tyrimas, kuriame stebėtas geras PSA sumažėjimas ir nedidelės nepageidaujamos reakcijos [3, 16, 17] .

Apibendrinimas Nemažai naujų gydymo galimybių, esant išplitusiam HAPV, per pastaruosius keletą metų yra patvirtinti gy- dymui arba tiriami III fazės klinikiniuose tyrimuose. Vos per trumpą laiką abirateronas, enzalutamidas, kabazi- takselis, dendritinių ląstelių T, radžiu-223 gydymas pa- tvirtintas JAV ir Europoje. Šie pokyčiai lėmė reikšmingą gyvenimo trukmės pailgėjimą HAPV pacientams. Kol kas esminis išliekantis klausimas yra optimalios gydymo strategijos parinkimas. 1 pav. pavaizduota siūloma gydymo schema, atsižvel- giant į tam tikrus veiksnius, turinčius įtakos gydymo par- inkimui. Dėl veiksmingumo daugeliui HAPV sergančių pacientų androgenų deprivacija išlieka pirmos eilės gy- dymas, esant išplitusiai ligai. Tikimasi, kad tik nedidelei daliai pacientų, esant dar hormoniniam gydymui jautriam PV, gydymas chemoterapijos docetakseliu ir androgenų deprivacijos deriniu taps gydymo standartu. Manoma, kad esant nedaug išplitusiai ligai, imunoterapija, jei tik įmanoma, turėtų būti skiriama, kai patvirtinamas HAPV. Tai lemia kelios priežastys: ● imunoterapija yra efektyvesnė pacientams, kurių navi- ko masė nėra didelė; ● imuniniam atsakui išsivystyti reikia daugiau laiko; ● imunoterapija gali daryti įtaką vėlesnio gydymo geres- niam atsakui. Androgenų receptorių blokatoriai (abirateronas ir enzalutamidas) yra veiksmingi skiriant su ar prieš che- moterapiją docetakseliu. Abiraterono ar enzalutamido skyrimas su prednizolonu sukelia mažiau nepageidau- jamų reakcijų ankstyvesnėse ligos stadijose, išlaikoma geresnė gyvenimo kokybė. Enzalutamido nebūtina skirti su prednizolonu, kas suteikia šiam gydymui skyrimo pir- menybę prieš chemoterapiją. Nors optimali abiraterono ir enzalutamido seka nėra nustatyta, tačiau, retrospek- tyvių tyrimų duomenimis, abiraterono ir enzalutamido antivėžinis poveikis mažėja, kai skiriamas iškart po kito androgenų receptorius slopinančio gydymo. Tai lemia kryžminis atsparumas, vadinamasis steroidogeninis ke- lias. Teoriškai receptorių jautrumą androgenų receptorių slopinimui galima atkurti chemoterapija [18]. Chemoterapija skirtina geros funkcinės būklės paci- entams. Atidėjus chemoterapiją vėlesniam laikui, dėl pa- blogėjusios paciento funkcinės būklės ar išsekusio kaulų čiulpų rezervo gali būti negalima, taip neišnaudojant šio gydymo galimybių. Docetakselio efektyvumas po anks- tesnio gydymo abirateronu dar nėra tirtas. Retrospekty- viuose tyrimuose pacientams, kuriems skirtas gydymas abirateronu, o vėliau, ligai progresuojant – docetakselis, chemoterapija nebuvo tokia veiksminga, nei skiriant ją gydymo pradžioje. Kryžminis rezistentiškumas tarp abiraterono ir vėlesnio gydymo docetakseliu, enzaluta- midu ar kabazitakseliu yra stebimas tyrimuose in vitro ir galimai nulemtas poveikio androgenų receptorių signa- liniam keliui [19]. Tikslinga atlikti detalesnius tyrimus, kurie patvirtintų šį atsparumo mechanizmą. Gydymas ka- bazitakseliu skiriamas taip pat tik geros funkcinės būklės pacientams, todėl neturėtų būti paskutinė gydymo gali mybė. Progresuojant HAPV po gydymo docetakseliu ar jo metu, siekiama chemoterapijos pertraukos. Skiriama hormonų terapija abirateronu arba enzalutamidu. Šiuo atveju chemoterapija kabazitakseliu turėtų būti planuoja- ma iškart ligai progresuojant. Radionuklidų terapija tikslinga paliatyviajam gydy- mui, kai vargina kaulų skausmas. Gydymą radžiu-223 HAPV sergantiems pacientams skyrimą ankstyvose sta- dijose būtina įvertinti tolesniuose klinikiniuose tyrimuo- se. Kol kas sunku spręsti apie radžio-223 naudą, skiriant jį prieš ar po chemoterapijos. Beje, monoterapija radio- nuklidais galima tik esant kaulinių metastazių. Remiantis klinikiniu tyrimu ALSYMPCA, gydymas radžiu-223 yra efektyvus, jei yra daugiau kaip 6 metastazės kauluose ir / ar šarminė fosfatazė didesnė kaip 220 U/l. Šiuo metu rekomenduojama skirti gydymą radžiu-223, kai metasta- zių kauluose yra daugiau kaip 6 ir yra padidėjusi šarminė fosfatazė. Šiuo metu atliekami klinikiniai tyrimai, verti- nantys derinio – radionuklidų, hormonų terapijos, che- moterapijos – gydymo efektyvumą. Nepaisant naujų HAPV gydymo galimybių pastarai- siais metais, kol kas išlieka neaiški optimali, individua- lizuota gydymo strategija. Tikimasi, kad bus atrasti ge- netiniai ir molekuliniai veiksniai, padedantys įvertinti paciento predikcinius ir prognozinius rodiklius. Nesant nustatytos optimalios gydymo sekos, tikslinga skirti individualizuotą gydymą, remiantis paciento funkcine būkle, gretutinėmis ligomis, metastazių skaičiumi ir lo- kalizacija, tikėtinomis nepageidaujamomis reakcijomis, ankstesniu gydymu ir atsaku į jį, paciento pageidavi- mais.

Išvados

Šiuo metu, esant išplitusiam HAPV, gydymo pasirinki- mas yra gana platus. Gydymą sudaro hormoniniai, chemo- terapiniai, imunoterapiniai medikamentai, radionuklidų terapija. Tolesni klinikiniai tyrimai turėtų padėti tiksliau pasirinkti tam tikrą gydymo eiliškumą, kad būtų gerina- ma pacientų gyvenimo kokybė bei ilgėtų išgyvenamumas. Šiuo metu išplitusiam HAPV gydymui patvirtinti medika- mentai yra docetakselis, kabazitakselis, abirateronas, en- zalutamidas, dendritinės ląstelės T, radis-223. Visi šie pre- paratai pagerina bendrą išgyvenamumą. HAPV sergančių pacientų gydymo taktikos aptarimas multidisciplininėje komandoje, dalyvaujant urologui, radioterapeutui ir che- moterapeutui, gali padėti tiksliau parinkti reikiamą gydy- mą individualiam pacientui.