Biožymuo sST2 –  nauja individualizuota širdies nepakankamumo valdymo galimybė

Įvadas

Širdies nepakankamumas (ŠN) dėl spartaus paplitimo, blogos pacientų prognozės ir didelės ekonominės naštos vadinamas šių laikų epide­mija. Ligai būdingi paūmėjimo epizodai ir daž­nos pakartotinų hospitalizavimų tikimybės, kurios didina pacientų mirštamumą. Skubiai atvykstan­tys pacientai dažnai skundžiasi dusuliu, tačiau tai itin nespecifinis simptomas, kurį reikia skirti nuo kelių patologijų – ūminio ŠN, lėtinės obstrukci­nės plaučių ligos paūmėjimo, plaučių uždegimo, plaučių embolijos ir kitų. Užsitęsus diagnostikos procesui, ilgėja hospitalizacijos trukmė, didėja komplikacijų ir mirčių skaičius. Dėl šių priežas­čių diagnozuoti ŠN, parinkti pacientams gydymą, nustatyti prognozę – sunki užduotis.

 

Pagrindiniai biožymenys

Šioms problemoms spręsti vis dažniau pasitel­kiami kraujo biožymenys. Remiantis pasaulio eks­pertų nuomone, yra daugybė svarbių klinikinių klau­simų, kuriems atsakymus surasti gali padėti infor­matyvūs modernūs biožymenys (1): 1. Kaip dusuliu besiskundžiantiems pacientams patvirtinti ŠN diagnozę? 2. Kokį gydymą galima saugiai pradėti ligoninėje, jei liga paūmėja? 3. Kada yra tinkamas laikas išleisti pacientą namo? 4. Kurie pacientai turi didelę ankstyvosios pakarto­tinės hospitalizacijos riziką ir kaip užkirsti tam kelią? 5. Kaip parinkti tinkamas vaistų dozes pacientui gydyti ligoninėje? 6. Kaip nustatyti, ar nauji ŠN gydyti skirti vaistai ir prietaisai yra tinkami, turi palankų kainos ir naudos (angl. cost effective) santykį konkrečiam pacientui?

Pagrindiniai ŠN biožymenys yra prieširdžių ir skilvelių natriuretiniai peptidai (NP), kurie sukėlė revoliuciją ŠN diagnostikoje. Tiek BNP, tiek NT-proBNP yra naudingi patvirtinant ir at­metant ŠN diagnozę, gali būti naudojami ri­zikos stratifikacijai. Kadangi didelis NP kie­kis gerai koreliuoja su padidėjusiu organizmo skysčių tūriu, jie naudojami diuretikų dozei ir vartojimo intensyvumui nustatyti (1). NP tin­kami ir pacientų prognozei nustatyti. Vadina­si, jie atsako į daugumą prieš tai iškeltų klau­simų. Deja, NP turi nemažai trūkumų. Jų kiekį veikia pacientų gretutinės ligos. O ŠN sergan­tys pacientai paprastai serga ne viena gretutine liga – tai ir lėtinė inkstų liga, nutukimas, prie­širdžių virpėjimas, anemija ir kitos, NP kiekis didėja sergant plautine hipertenzija, dešiniojo skilvelio nepakankamumu. NP tyrimas negali būti naudojamas kaip savarankiškas ir vienin­telis testas – jis turi būti derinamas su kliniki­niu ištyrimu ir kitais diagnostiniais testais. Iš­leidžiant pacientus iš ligoninės, sunku numa­tyti, kurių pacientų būklė gerės, kurie pacien­tai bus pakartotinai hospitalizuoti per 30 dienų (vadinamasis pažeidžiamasis laikotarpis (angl. Vulnerable Phase)) ir kurie turi didelę mirties riziką. Taigi reikalingi nauji biožymenys, kurių neveiktų minėtos priežastys ir kurie tiksliau ga­lėtų įvertinti pacientų prognozę, atsižvelgiant ir į gretutines būkles, padėtų parinkti jiems tinka­mą gydymą. Vienas naujųjų biožymenų – sST2 (tirpusis, angl. Soluble, ST2).

 

ST2 – naujas ŠN kontrolės ir prognozės žymuo

ST2 (angl. Suppression of Tumorigenicity 2) – yra interleukino 1 (IL-1) receptorių šeimos narys, taip pat žinomas kaip IL-1RL-1 (angl. Interleukin 1 receptor-like 1) (2, 3). Jis atrastas 1989 me­tais (3), bet tik 2002-aisiais, literatūroje pasiro­džius duomenims, kad širdies miocitų, fibroblas­tų ir endotelio ląstelių sST2 receptorių ekspresija yra veikiama biomechaninio streso, suaktyvėjo šio biožymens kardiovaskulinėje sistemoje tyri­mai (4). ST2 yra IL-33, kurį organizmo ląstelės sekretuoja pažeidimo metu, receptorius, turintis 2 izoformas – ląstelinę, arba transmembraninę (ST2L), ir tirpią, arba cirkuliuojančią (sST2) (4). Konstruojant eksperimentinius modelius, nustatyta, kad ST2L ir IL-33 sąveika yra kar­dioprotekcinė, sumažinanti miokardo fibrozę, kardiomiocitų hipertrofiją ir apoptozę. Tuo tar­pu sST2, išsiskiriantis širdies pažeidimo metu, kaip tam tikri spąstai sujungia IL-33, sumažin­damas jo kiekį, prieinamą ST2L ir taip panai­kindamas kardioprotekcinę ST2L ir IL-33 są­veiką. Padidėjęs sST2 kiekis skatina miokardo fibrozę, širdies remodeliaciją ir skilvelių dis­funkciją ir yra asocijuojama su blogesnėmis pa­cientų išeitimis (5).

Kaip minėta, NP kiekis koreliuoja su skysčių tūriu organizme, o sST2 leidžia nustatyti subti­lesnius ŠN būdingus patogenetinius pokyčius – jis reaguoja į širdies sienelės įtampą, uždegimą, makrofagų aktyvaciją (susijusią su fibroze) ir į ki­tus stimulus (1). sST2 vadinamas potencialiu ŠN HbA1c, nes vis daugėja įrodymų, kad lygiai taip kaip mažesnis glikozilinto hemoglobino kiekis at­spindi geresnę ilgalaikę gliukozės kontrolę ir cu­krinio diabeto pacientų prognozę, taip ir mažes­nės sST2 tyrimo vertės atspindi geresnę ŠN kon­trolę ir prognozę (1).

Sergant ūminiu ŠN (ŪŠN), padidėjęs sST2 kiekis suteikia svarbios prognostinės informa­cijos. PRIDE tyrimas (6), kuris vertino 593 pa­cientų, atvykusių į priėmimo skyrių su ūminiu dusuliu, sST2 kiekį, nustatė, kad pacientai, ser­gantys ŪŠN, turėjo didesnį sST2 kiekį, paly­ginti su tais, kuriems dusulį sukėlė kitos prie­žastys. Taip pat sST2 kiekis buvo didesnis pa­cientams, kurių simptomai pagal Niujorko šir­dies asociacijos klasifikaciją buvo sunkesni. Pacientams, kurių tiek NT-proBNP, tiek sST2 kiekis buvo padidėjęs, vienų metų mirštamu­mas siekė beveik 40 proc. Net ir esant mažam NT-proBNP kiekiui, padidėjęs sST2 kiekis pa­tikimai prognozavo pacientų mirštamumą. Tai­gi sST2 derinant su NP, pacientų prognozę ga­lima nustatyti patikimiau, negu vertinant tik NP kiekį (6). Pratęsus pacientų stebėjimą iki 4 metų, sST2 išliko labai stiprus mirštamumo prognostinis veiksnys (7). GREAT (angl. Glo­bal Research on Acute Conditions Team) tinklo atliktame 5 306 pacientų, sergančių paūmėjusiu lėtiniu ŠN, tyrime tarp įvairių biožymenų sST2 išsiskyrė kaip geriausias tiek 30 dienų (pažei­džiamojo laikotarpio), tiek vienų metų miršta­mumo rodiklis (8). 2015 metais publikuotoje studijoje (9) pacientų, hospitalizuotų dėl paū­mėjusio lėtinio ŠN, sST2 kiekis buvo matuoja­mas ligoninėje kiekvieną dieną. Nustatyta, kad šis biožymuo greitai sureaguoja į efektyvų gy­dymą. Tiesa, jeigu jo vertė nesumažėja arba net padidėja, gerokai padidėja mirštamumo per ar­timiausius 6 mėnesius rizika (9). Tarp pacien­tų, sergančių lėtiniu paūmėjusiu ŠN, padidėjęs sST2 kiekis geba išskirti ypač sunkių pacien­tų subgrupę, net jeigu jų NP kiekis nepadidėjęs arba sumažėja po gydymo (1).

 

Prognostinė sST2 galia

Lėtinio ŠN atveju sST2 taip pat pasižymi stipriomis prognostinėmis savybėmis. 2012 metų studija parodė, kad naudojant sST2 su nustatytais ŠN mirštamumo rizikos veiksniais (amžius, lytis, išeminė ŠN etiologija, kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija, glomerulų filtra­cijos greitis ir kiti) ir NP kiekiu, reikšmingai pagerėja pacientų skirstymas į rizikos grupes (10). Kitos studijos atskleidė, kad sST2 kiekis yra susijęs su funkciniu pajėgumu (11), hospi­talizacijų dėl ŠN ar dėl bet kokios kitos kardio­vaskulinės priežasties (12) dažniu ir su staigia kardialine mirtimi (13).

Prognostinė sST2 galia buvo palyginta su kitu fibrozės biožymeniu galektinu 3 (Gal-3) ir kitais ŠN rizikos veiksniais, tarp jų ir NT-proBNP, nustatant ilgalaikę ŠN sergančių pa­cientų riziką (14). Nors tiek sST2, tiek Gal-3 buvo nepriklausomi mirštamumo nuo bet ko­kios priežasties rizikos veiksniai, tik sST2 sta­tistiškai patikimai prognozavo kardiovaskuli­nes mirtis. Taip pat nustatyta, kad stratifikuo­jant pacientų riziką, sST2 yra pranašesnis negu Gal-3. Kiekvienas sST2 kiekio padidėjimas per 10 ng/ml santykinę pacientų mirštamumo rizi­ką padidino apie 20 proc.

Pastaraisiais metais vis garsiau kalbama apie individualizuotą gydymą, kaip vieną svarbiausių  medicinos tikslų, ir ieškoma įvairių priemonių jam pasiekti. Ne išimtis – lėtinio ŠN pacientų gydymas, kur biožymenų taikymas galėtų sva­riai prisidėti prie individualios rizikos strati­fikacijos. Idealus biožymuo turėtų pasižymėti žema biologine variacija. 2013 metais atlikta studija, matavusi biologinę įvairių kardiovas­kulinių biožymenų variaciją tarp sveikų sava­norių, nustatė, kad ilgalaikių pakartotinų sST2 tyrimų metu to paties žmogaus rezultatai svy­ravo tik 11 proc. – gerokai mažiau už NP, ku­rių rezultatai ilgalaikio matavimo metu skyrėsi nuo 33 proc. iki 50 proc. (15). Šis požymis lei­džia manyti, kad sST2 gali būti naudingas bio­žymuo ilgalaikio ŠN gydymo metu, leidžian­tis tiek įvertinti gydymo efektyvumą, tiek pa­rinkti efektyvesnį gydymą individualiam pa­cientui. Įvairiuose tyrimuose nustatyta sST2 slenkstinė vertė, kurios tikslinga siekti gydant lėtiniu ŠN sergančius pacientus, yra 35 ng/ml. Ji patikimai atskiria didelės ir mažos rizikos pacientus (1). Taikant efektyvų gydymą, sST2 kiekis mažėja, o pasiekus slenkstinį kiekį, arba >50 proc. kiekio sumažėjimą nuo pradinio, gė­rėja pacientų prognozė, todėl šis biožymuo tei­kia vilčių kaip viena priemonių, siekiant indi­vidualizuoto gydymo (1).

Kol kas nenustatyta, kad sST2 kiekį reikš­mingai veiktų paciento amžius, lytis, kūno masės indeksas, ŠN etiologija, prieširdžių virpėjimas, anemija (1). Skirtingai nuo beveik visų širdinių biožymenų, jo kiekio neveikia inkstų funkcija. Įdomu tai, kad naudojant sST2 kaip prognos­tinį žymenį su kitais biožymenimis, galutinės stadijos lėtine inkstų liga sergantiems pacien­tams prognozė nustatoma net geriau negu vi­soje populiacijoje (16). Gali būti, kad sST2 ar­timiausioje ateityje taps pagrindiniu biožyme­niu pacientams, sergantiems ŠN ir inkstų funk­cijos pažeidimu.

 

Apibendrinimas

Taigi sST2 – naujas, daug žadantis ŠN bio­žymuo, kuriam klinikinėje praktikoje pranašau­jama svarbi vieta. Atsižvelgiant į tai, kad jis yra itin stiprus mirštamumo rizikos veiksnys, galbūt ateityje būtent pagal jo kiekį gydytojai spręs apie ūminės būklės paciento gydymo intensyvumą, im­plantuojamųjų prietaisų reikalingumą, bus ieško­ma vaistų, kurie mažintų šio biožymens kiekį, pa­gal jį bus parenkamos ir titruojamos medikamen­tų dozės. Individualizuojant ŠN sergančiųjų gy­dymą, mažės ŠN sukeliama ekonominė našta ir gerės pacientų gyvenimo kokybė.

 

Parengė: Kamilė Čerlinskaitė, prof. Jelena Čelutkienė

„Internistas“, Nr.3, 2017m.