Įvadas
Analinio kanalo (išangės) vėžys – tai gana reta onkologinė liga. Šie navikai Jungtinėse Amerikos Valsti- jose sudaro apie 2,5 proc., Skandinavijoje – 1–1,5 proc. visų virškinimo sistemos navikų. 2012 metais Lietuvoje užregistruota 17 išangės vėžio atvejų, tai sudaro apie 0,5 proc. visų virškinimo trakto navikų. Išangės vėžys dažniausiai nustatomas asmenims, sulaukusiems 50 metų ar vyresniems. Šia liga šiek tiek dažniau serga moterys negu vyrai.
Per pastaruosius 30 metų pastebėtas šios patologijos dažnio didėjimas, kuris siejamas su tokiais rizikos veiksniais, kaip moteriškoji lytis, žmogaus papilomos viruso infekcija, didesnis lytinių partnerių skaičius, genitalijų karpos, analiniai lytiniai santykiai, rūkymas, žmogaus imunodefi cito viruso infekcija. Dažniausiai liga pasireiškia kraujavimu iš išangės ar tiesiosios žarnos, skausmu, niežuliu ar čiuopiamu dariniu ar naviku išangės srityje, gali būti išskyrų iš išangės, spau- dimo jausmas jos srityje, tuštinimosi dažnio ar išmatų konsistencijos pokyčių. Etiologiniu požiūriu analinio kanalo vėžys labiau panašus į genitalijų piktybines ligas nei į kitus gastroitestinalinio trakto navikus. Atliktų epidemiologinių ir klinikinių tyrimų duomenimis, pagrindinis rizikos veiksnys yra žmogaus papilomos viruso infekcija. Daugeliu atvejų galimas išgydymas išsaugant analinį sfinkterį. Pagrindiniai prognostiniai veiksniai – naviko dydis ir išplitimas (lokalus ir į limfinius mazgus). Dažniausias histologinis tipas – plokščialąstelinė karcinoma, gero- kai rečiau nustatoma adenokarcinima. Gydymo taktikos pasirinkimas priklauso nuo naviko histologinio tipo ir jo išplitimo.
Plokščialąstelinės analinio kanalo karcinomos gydymas
Plokščialąstelinei analinio kanalo T1–2, N0, M0 karcinomai gydyti, kaip pirmo pasirinkimo metodas, reko- menduojamas kombinuotas chemospindulinis gydymas, o ne operacija, nes yra didesnė tikimybė išsaugoti analinį sfi nkterį. Anksčiau gydant analinio kanalo navikus, rutiniš- kai buvo atliekama abdominoperinealinė rezekcija (APR), dėl šios operacijos radikalumo buvo reika- lingas nuolatinės kolostomos suformavimas. 5 metų išgyvenamumas po gydymo siekė 40–70 proc., o perioperacinės mirties tikimybė – apie 3 proc. Pa- stebėjus neblogus chemospindulinio gydymo rezultatus gydant kitų lokalizacijų gastrointestinio trakto navikus, nutarta išbandyti chemospindulinį gydymą išangės navikams gydyti, taip siekiant sumažinti recidyvų skaičių po operacijos. Veino universiteto tyrėjų 1970 metais atliktame tyrime 5-fluorouracilis (5-FU) su mitomicinu bei išorinė spindulinė terapija (ST) iki 30 Gy. Pirmiesiems 3 pacientams stebėtas pilnas patologinis atsakas, tai padėjo pagrindą kitų gydymo strategijų kūrimui išsaugant analinį sfinkterį. Tęsiant tyrimą, chirurginis gydymas po chemospindulinio gy- dymo skirtas tik histologiškai nustačius likutinį naviką. Dauguma pacientų išgydyti be operacijos (5 metų išgyvenamumas – 67 proc., 5 metų išgyvenamumas be kolostomos suformavimo – 59 proc.). Šie rezul- tatai patvirtinti ir vėliau atliktais tyrimais, naudojant įvairius chemospindulinio gydymo režimus. Įvairių šaltinių duomenimis, paskyrus chemospindulinį gy- dymą, vietinio recidyvo dažnis siekė 14–37 proc., 5 metų išgyvenamumas – 72–89 proc., 5 metų išgyvenamumas be kolostomos – 70–86 proc. Palyginti su APR ir limfonodektomija, chemospindulinis gydymas labiau sumažino vietinio recidyvo dažnį. Įvairių šaltinių duomenimis, recidyvo limfiniuose mazguose dažnis siekė <5 proc. Chirurginis gydymas rekomen- duojamas tik recidyvo atveju ir esant persistuojančiai ligai po baigto chemospindulinio gydymo. Chemoterapijos svarba analinio kanalo navikų gydymo schemoje patvirtinta keliais retrospektyviaisiais ty- rimais, kuriuose lyginti (ST) ir chemospindulinio gydymo rezultatai. Jungtinėje Karalystėje atliktame tyrime dalyvavo 585 pacientai, kuriems diagnozuotas analinio kanalo navikas (T1–4). ST grupės pacientams taikyta ST 45 Gy (20–25 frakcijos) su papildoma doze 15 Gy (išorinė ST) arba 25 Gy (brachiterapija). Chemospin- dulinis gydymas buvo susijęs su mažesniu vietinio recidyvo dažniu ir mažesniu mirčių nuo vėžio skaičiumi. Bendrasis išgyvenamumas labai nesiskyrė. Kitame EORTC (angl. European Organization for the Research and Treatment of Cancer) tyrime analizuo- ta 110 lokaliai išplitusio vėžio (T3–4, N1–3) atvejų, kai gydymui taikyta išorinė ST 45 Gy su 15–30 Gy palaikomuoju gydymu ir lyginta su chemospinduliniu gydy- mu. Chemospindulinio gydymo grupėje buvo didesnis pilnos patologinės remisijos dažnis ir 18 proc. didesnė vietinė kontrolė, 32 proc. mažiau suformuota kolostomų, ilgesnis 5 metų išgyvenamumas be recidyvo, tačiau bendrasis išgyvenamumas labai nesiskyrė.
Chemoterapija standartiškai skiriama 1 ir 5 ST savai- tę. Rekomenduojama chemoterapija 5-FU ir mitomicinu vietoj vien tik 5-FU ar kartu su cisplatina. Nors pagal originalią schemą siūloma skirti 1 000 mg/m² 5-FU 1–4 ir 29–32 dienomis (mitomicinas tik 1 dieną 10– 15 mg/m²) kartu su ST, tačiau NCCN (angl. National Comprehensive Cancer Network) siūlo modifi kuotą va- riantą, kuris naudotas ir RTOG (angl. Radiation Thera- py Oncology Group) 98–11 tyrime. Chemoterapija susi- deda iš 5-FU 1 000 mg/m² 1–4 ir 29–32 dienomis kartu su mitomicinu 10 mg/m² 1 ir 29 dienomis (jei toleruoja – maksimali 20 mg dozė). Europinės rekomendacijos siūlo panašų režimą, bet mitomiciną siūlo skirti 12 mg/ m² tik 1 dieną (maksimali vienkartinė dozė – 20 mg). Optimali išorinės ST dozė – diskusinis klausimas. Pri- klausomai nuo ligos išplitimo skiriasi taikomos ST do- zės ir apimtis. Dažniausiai taikoma išorinė ST į mažąjį dubenį nuo S1–S2 lygio, apimant kirkšnies limfmaz- gius (net jeigu jie neapčiuopiami) ir išangę. Pasiekus 30–36 Gy dozę, laukai mažinami ir tęsiamas gydymas iki suminės 45–50 Gy dozės. Pacientams, kuriems nu- statyti maži pirminiai navikai ir dėl to netaikyta ST į kirkšnies limfmazgius, nustatytas ligos progresavimas į kirkšnies limfmazgius 11 proc. atvejų. Jei kliniškai arba radiologu nustatytos metastazės kirkšnies limfmazgiuose, rekomenduojama ne mažesnė nei 45 Gy suminė dozė į tos srities limfmazgius bei palaikomasis gydymas nuo 5,4 iki 9 Gy. Dozė priklauso nuo metastazių dydžio – <3 cm ar >3 cm. Mažiausiai 2 retrospektyviųjų tyrimų duomenimis, 30 Gy ST kartu su chemoterapija gali būti adekvati pacientams, kuriems nustatyta ankstyva ligos stadija.
Didesniame tyrime, apimančiame 25 pacientų grupę, 5 metų išgyvenamumas be kolostomos suformavimo buvo 91 proc. Kitų retrospektyviųjų tyrimų duomenimis, suminė dozė yra reikšmingas prognostinis veiks- nys tiek bendrajam išgyvenamumui, tiek vietinei naviko kontrolei. 50 pacientų tyrime, kuriame tirtas nemetasta- zinis analinio kanalo vėžys, ST dozės ≥54 Gy reikšmingai buvo susijusios su geresniu bendruoju išgyvenamu- mu (84 proc. ir 47 proc.), laikotarpiu iki progresavimo (74 proc. ir 56 proc.), vietine kontrole (77 proc. ir 61 proc.), palyginti su mažesnėmis dozėmis. Dauguma šių pacientų taip pat gavo chemoterapiją 5-FU ir mito- micinu.
Europos ir NCCN (angl. National Comprehensive Cancer Network) rekomendacijose siūloma ne mažesnė nei 45 Gy suminė dozė. 2 tyrimuose vertinta galimai potenciali nauda, kai IST dozė >54 Gy. RTOG (angl. Radiation Therapy Oncology Group) tyrime, kuriame 47 pacientams diagnozuotas vėžys buvo ≥2 cm, skirta ST, 59,4 Gy dalijant per 2 kartus (po 36 Gy su 2 savaičių pertrauka) kartu su chemoterapija 5-FU bei mitomicinu. Tyrimo rezultatai palyginti su ankstesniu RTOG tyrimu, kuriame skirta IST 45 Gy kartu su ta pa- čia chemoterapija. Nustatytas panašus toksiškumas, ta- čiau kolostomijų per 2 metus dažnis buvo didesnis, nei tikėtasi (30, palyginti su ankstesnio tyrimo 9). Panašus ir ECOG (angl. Eastern Cooperative Oncology Gro- up) tyrimas, kuriame analizuota 19 pacientų, kuriems skirtas chemospindulinis gydymas – IST iki 59,5 Gy su chemoterapija 5-FU ir cisplatina.
Nors atsakas gautas 95 proc., tačiau buvo pernelyg didelis toksiškumas, ypač hematologinis. Pagal NCCN rekomendacijas, pacientams, kuriems nustatytas navikas, atitinkantis T3, T4 ar pakitimai lim- fmazgiuose, ar T2 navikai, tačiau nepilnas atsakas po 45 Gy, siūloma skirti palaikomąjį gydymą 10–14 Gy (2 Gy/fr.). Europinėse rekomendacijose labiau pažengusiai ligai siūlomos didesnės ST palaikomojo gydymo dozės, tačiau tikslios indikacijos didesnėms dozėms skirti bei palaikomojo gydymo dozė po 50 Gy IST neįvardytos. Vyresniems pacientams, sergantiems analinio kanalo plokščialąsteline karcinoma, rekomenduojama ST naudojant mažesnes chemoterapijos dozes.
Tyrime vertinti ≥75 metų 58 pacientai, kurie gydyti ST su arba be chemoterapijos 5-FU (vidutiniškai 600 mg/m² (1–4 ir 29–32 gydymo dienomis) ir mitomicinu (9,5 mg/m² 1 dieną). Toksiškumas stebėtas panašus kaip jaunesniems pacientams, kuriems skirtos didesnės chemoterapijos dozės, tačiau efektyvumas išlaikytas (5 metų išgyvenamumas – 54 proc., vietinės naviko kontrolės – 79 proc.).
Toksiškumas
Chemospindulinis gydymas yra efektyvus, bet gali būti toksiškas. Per 5–6 savaičių gydymo kursą būna pastebima naviko regresija bei perinealinės odos reakcija. US inergroup tyrime 19 proc. atvejų buvo ūmus IV–V laipsnio hematologinis toksiškumas. Tyrimuose, lyginančiuose ST su chemospinduliniu gydymu, 33 iš 45 pacientų nustatytas reikšmingas ūmus gastrointestinalinis toksiškumas. Der- matologinis toksiškumas nustatytas 49–76 proc. atvejų. Siekiant sumažinti ST toksiškumą, tačiau išlaikyti mak- simalią vietinę kontrolę, naudojami gydymo planavimo metodai / technikos, tokios kaip 3 dimensijų konformali ST bei moduliuoto intensyvumo ST (angl. IMRT inten- sity-modulated radiation therapy). Palyginti su kitomis planavimo metodikomis, IMRT galima pasiekti tikslesnį taikinio tūrio ir formos atkartojimą planuojant gydymą bei tiksliau apsaugoti normalius audinius. Kelių retrospekty- viųjų kohortinių tyrimų duomenimis, IMRT planavimas yra saugesnis. RTOG tyrimo duomenimis, lyginant II ir didesnio laipsnio ankstyvųjų spindulinių reakcijų pasireiškimą naudojant IMRT ir įprastinę ST, nustatytas identiš- kas reakcijų pasireiškimo dažnis. Tiesa, vertinant atskirai, buvo mažiau III ir aukštesnio laipsnio odos (atitinkamai 23 proc. ir 49 proc.) ir gastrointestininio trakto (21 proc. ir 36 proc.) bei mažiau II ir didesnio laipsnio ankstyvųjų hematologinių reakcijų.
Analinio kanalo adenokarcinomos gydymas
Išangės kanalo adenokarcinoma nustatoma rečiau ir ją gali būti sunku diferencijuoti nuo tiesiosios žarnos vėžio, plintančio į išangę. Įvertinti pradinę naviko lokalizaciją sudėtinga, kai navikas perauga anorektalinę jungtį. Jei na- viko epicentras yra >2 cm proksimaliau dantytosios linijos ar proksimaliau anorektalinio žiedo digitalinio, tyrimo metu vertinama kaip tiesiosios žarnos vėžys, jei naviko epicentras ≤2 cm nuo dantytosios linijos – vertinama kaip analinio kanalo navikas. Analinio kanalo adenokarcino- mos gydymo principai panašūs kaip ir tiesiosios žarnos adenokarcinomos. Gydymą siūloma pradėti nuo naviko rezekcijos. Išgyvenamumo rodikliai yra geresni, jei skiria- mas kombinuotas gydymas – chemoterapija ir ST prieš arba po operacijos. Naviko rezekcijos svarba buvo įrodyta MD Anderson Cancer Center tyrimu, kuriame 16 pacientų skirta pirminė ST arba chemospindulinis gydymas be ope- racijos. Per 5 metus nustatytas didelis vietinio ir sisteminio ligos atkryčio dažnis (atitinkamai 54 proc. ir 66 proc.).
Brachiterapijos reikšmė gydant analinio kanalo navikus
Brachiterapija (BT) yra vienas metodų, leidžian- čių realizuoti didesnę ST dozę į naviko ložę. Tačiau duomenų apie šio metodo reikšmę gydant analinio ka- nalo navikus nėra daug. Dažniausiai taikomos meto- dikos yra didelės dozės galios (angl. HDR high dose rate), mažos dozės galios (angl. LDR low dose rate) ir pulsinės dozės galios (angl. PDR pulsed dose rate) BT. Šių metodų skirtumas – dažnis, kuriuo apibūdinamas spinduliuotės šaltinis (LDR/PDR 0,5–1 Gy/h, HDR >12 Gy/h). Dažniausiai naudojamas izotopas yra iridis-192. BT taikymo būdai yra kontaktinis, ertmi- nis, endovaskulinis implantavimas ir intersticinė BT. Intersticinė BT yra invazinė procedūra, kuriai atlikti būtina vietinė ar bendroji anestezija. Nėra bendro suta- rimo dėl BT būstui taikomos metodikos, standartiškai dažniausiai naudojamos LDR ir PDR, tačiau dėl dozės pasiskirstymo optimizavimo, trumpesnio gydymo lai- ko ir saugumo vis dažniau atliekama HDR BT . CORS-3 tyrime analizuoti 162 pacientų duomenys, norint įvertinti palaikomojo gydymo strategiją. Po 45 Gy IST 76 pacientams skirtas IST palaikomasis gydymas vidutiniškai 18,3 Gy (8–25 Gy), o 86 pacientams BT – LDR palaikomasis gydymas, kurio vidutinė dozė 17,4 Gy (10–25 Gy). Vietinio recidyvo dažnis po 5 metų buvo 33 proc. taikant IST būstą ir 12 proc. – LDR. To paties tyrimo metu tirta 99 pacientų grupė, kuriems nustatytos metastazės limfi niuose mazguose (67 perirekta- liniuose, 32 klubiniuose arba kirkšnies). 45 pacientams po 45 Gy IST taikytas būstas IST vidutine doze 18,8 Gy (14–25 Gy) ir 50 pacientų BT būstas – vidutiniškai 17,2 Gy (10–25 Gy). 18 pacientų nustatytas vietinis re- cidyvas analiniame kanale. Bendrasis vietinio recidyvo dažnis po 5 metų buvo 11 proc. po BT ir 32 proc. po IST.
Bendrasis 5 metų išgyvenamumas buvo 75,5 proc. ir 73,3 proc. atitinkamai BT ir IST grupėse, todėl mano- ma, kad limfi nių mazgų įtraukimas į procesą nėra kon- traindikacija BT palaikomajam gydymui taikyti. KIEL grupės tyrime analizuoti 104 atvejai (vidutinis stebėjimo laikas po gydymo – 10 metų), kai taikyta intersticinė HDR BT 2 frakcijomis po 4 Gy po IST 45 Gy. Vietinė naviko kontrolė buvo 89 proc., bendrasis išgyvenamu- mas – 93 proc. Nustatyta, kad bendrasis gydymo laikotarpis, trum- pesnis nei 80 dienų, ir tarpas tarp IST ir BT būsto, trumpesnis nei 37,5 dienos, lėmė didesnį geros vietinės naviko kontrolės dažnį.
T. Falkas aprašė 28 pacientų, kuriems buvo taikyta intersticinė HDR BT, vidutiniškai 2 metų stebėjimo po gydymo rezultatus. Vidutinis laikas po gydymo buvo 27,5 mėnesių (4–98 mėnesių), pacientų amžiaus vidurkis – 60,6 metų, 90 proc. navikų atitiko T1–2, pagrindinis histologinis tipas buvo plokščialąstelinė karcinoma (tik 3 adenokarcinomos). Taikyta 10–15 Gy HDR BT praėjus vidutiniškai 20 dienų po IST (su arba be chemoterapijos). Gera vietinė naviko kontrolė buvo 83 proc., bendrasis 2 metų išgyvenamumas – 87,7 proc.
Toksiškumas
Esti labai mažai duomenų apie ankstyvąsias ir vėlyvąsias spindulines reakcijas po IST ir BT. Įvairių šaltinių duomenimis, analinė nekrozė po BT pasireiškė 2–76 proc. atvejų ir nemažam skaičiui paci- entų reikėjo chirurginio gydymo (APR) dėl komplikacijų. Retrospektyvinės Oehler-Jaenne ir bendraautorių analizės duomenimis, sunkus viduriavimas stebėtas 2 pacientams, kuriems taikytas BT būstas, ir 3 pacientams, kuriems taikytas IST būstas. Lėtinis >II laipsnio proktitas nustatytas 19 proc. (BT palaikomasis gydymas) ir 32 proc. (IST palaikomasis gydymas), I ir II laipsnio nelaikymas atitinkamai 18 proc. (BT palaikomasis gydymas) ir 28 proc. (IST palaikomasis gydymas). Saarilathi ir bendraautoriai palygino spindulinių re- akcijų dažnį, kai skiriama intensyviai moduliuota ST ir 3D konformalioji ST. IMRT grupėje 13 iš 22 pacientų nustatytas II laipsnio gastrointestininis toksiškumas. 3D ST grupėje 22/39 buvo II laipsnio ir 12/39 III laipsnio gastrointestininio trakto toksiškumas. Iš viso buvo 9 atvejai, kai nustatytas II laipsnio proktitas (23 proc.) – 7 IST grupėje ir 2 HDR grupėje. Oblako ir bendraautorių analizėje nurodyta, kad dažniausia ankstyva spindulinė reakcija buvo III ir IV laipsnio dermatitas (58,2 proc. pacientų). Vėlyvosios III ir IV laipsnio reakcijos buvo analinė stenozė – 3,8 proc., lėtinė opa – 2,5 proc. ir nelaikymas – 8,8 proc.
Pacientams, kuriems taikytas BT būstas vietoj IST būsto, stebėta mažiau spindulinių reakcijų, tačiau šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. Rimtų komplikacijų dažnis buvo gerokai didesnis pa- cientams, kuriems realizuota bent 39 Gy IST į dubenį prieš skiriant palaikomąjį gydymą į naviką (23 proc., palyginti su 7 proc. tų, kuriems realizuota mažiau nei 39 Gy). Taikant intersticinę HDR BT, ankstyvosios spin- dulinės reakcijos buvo dažnos, tačiau dažniausiai I laipsnio (urogenitalinės – 37 proc., gastrointestininės – 40,7 proc., odos – 3,7 proc.). Vėlyvos I laipsnio reak- cijos buvo 43,1 proc. atvejų, II laipsnio – 22 proc., 2 iš 28 pacientų nustatytos vėlyvosios III laipsnio kompli- kacijos (vienam buvo išangės opa su kraujavimu – po 5 metų pilna remisija, kitam – dėl III laipsnio išangės nekrozės buvo suformuota kolostoma).
Apibendrinimas
- Siekiant išsaugoti nepažeistą išangės rauką, plokščia- ląstelinės išangės karcinomai gydyti kaip pirmo pasi- rinkimo gydymas rekomenduojama kombinuota che- moradioterapija.
- Rekomenduojama chemoterapijos schema 5-FU ir mitomicinu vietoj vien tik 5-FU ar kartu su cisplatina.
- Išangės adenokarcinoma turėtų būti gydoma pagal tiesiosios žarnos adenokarcinomos gydymo rekomendacijas.
- Gydant išplitusia plokščialąsteline karcinoma sergančius pacientus (T3/4, N2/3), rekomenduojama taikyti papildomą palaikomąją dozę 10–14 Gy (iki suminės dozės 55–59 Gy).
- BT – perspektyvus analinio kanalo navikų gydymo me- todas. Tiesa, trūksta didelės apimties tyrimų, kurie leistų sudaryti bendrus gydymo standartus, nustatyti tinka-miausią BT metodiką, todėl reikalingi tolesni tyrimai.