Įvadas
Ankstyvas angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių (AKFI) skyrimas ūmaus miokardo infarkto metu pagerina stacionarinį ir ilgalaikį išgyvenamumą [1,2]. AKFI nauda ūmiu miokardo infarktu sergantiems pacientams paremta plazmos ir audinių renino-angiotenzino sistemos, kuri suaktyvėja ankstyvojoje ūmaus miokardo infarkto fazėje, blokavimu [3].
Metabolinis sindromas (MS) – plati sąvoka, apimanti daugybę širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių, tokius kaip pilvinį nutukimą, dislipidemiją, arterinę hipertenziją, insulino rezistentiškumą bei sutrikusią gliukozės toleranciją [4]. Bendrojoje populiacijoje MS paplitimas siekia apie 15-20 proc. [5], tačiau miokardo infarktu sergantiems pacientams nustatomas 50 proc. atvejų [6].
Naujausi duomenys paremia hipotezę, jog hiperinsulinemija gali būti susijusi su padidėjusia kraujagyslių angiotenzino II-AT1 receptorių ekspresija, o tai lemia padidėjusį renino – angiotenzino sistemos aktyvumą, kuri turi įtakos miokardo infarkto atsiradimui [7,8]. Dėl to AKFI ypatingai naudingi esant miokardo infarktui ir metaboliniam sindromui [9].
Zofenoprilis – sulfhidrilinis AKFI [10], kuris SMILE tyrimo duomenimis, pagerina ankstyvąsias ir vėlyvąsias išeitis paskyrus jį per pirmąsias 24 val. po įvykusio ūmaus miokardo infarkto [11].
SMILE studija
6 savaites trukusioje SMILE (Survival of Miocardial Infarction Long-term Evaluation) studijoje dalyvavo 1418 pacientų, stacionarizuotų į gydymo įstaigą dėl ūmaus miokardo infarkto. Studijos dalyviams be standartinio gydymo (analgetikai, β-blokatoriai, nitratai, aspirinas, inotropiniai vaistai, diuretikai, esant reikalui antokoaguliantai) atsitiktinės atrankos būdu buvo paskirtas zofenoprilis (n=719) arba placebas (n=699). Į tyrimą buvo įtraukti 18-80 m. pacientai, kuriems miokardo infarktas buvo patvirtintas remiantis klinikiniais simptomais (krūtinės skausmas) bei tipiniais elektrokardiografiniais pakitimais (priekinės miokardo sienos infarktas) ir kurie nebuvo tinkami trombolizės atlikimui dėl esamų kontraindikacijų ar dėl pavėluoto kreipimosi į gydymo įstaigą.
Visi tyrime dalyvavę pacientai buvo susiskirstyti į 2 grupes: metabolinį sindromą turinčius arba ne. MS pacientų grupei priskirti tie, kuriems nustatyti mažiausiais 3 iš 5 NCEP-ATP III [12] kriterijų:
- vaistais gydoma arterinė hipertenzija ar, kai AKS≥ 130/85 mmHG;
- trigliceridų koncentracija ≥ 150 mg/dL
- vyrams DTL< 40 mg/dL , moterims – < 50 mg/dL
- antsvoris (KMI> 25kg/m2)
- gliukozės kiekis kraujyje nevalgius – ≥110 mg/dL
Pradinė zofenoprilio dozė siekė 7,5 mg, kuri po 12 val. buvo skirta pakartotinai, o veliau laipsniškai buvo didinama iki 30 mg skirant 2 kartus per dieną, jei sistolinis AKS išliko didesnis nei 100 mmHG ir nebuvo hipotenzijos požymių. Pacientų klinikinės būklės vertintos stacionarinio gydymo metu, po 4 savaičių ir studijos pabaigoje po 6 savaičių.
Ankstyvosios ir vėlyvosios išeitys
Per 6 gydymo savaites pirminių išeičių dažnis (mirštamumas ir sunkus stazinis širdies nepakankamumas) buvo mažesnis MS sirgusių pacientų grupėje. Metaboliniu sindromu sirgusiems ir vartojusiems zofenoprilį sumažėjo širdies ir kraujagyslių pažeidimų dažnis lyginant su placebu (69 proc., PI 95 proc. : 7-78 proc.; 2p ═ 0,002 ).
6 savaites zofenoprilį vartojusių pacientų išgyvenamumas buvo geresnis lyginant su placebu. Metaboliniu sindromu sergantiems zofenoprilis sumažino mirties riziką iki 29 proc., MS neturintiems – iki 19 proc.
Poveikis arteriniam kraujospūdžiui
Po 6 savaites trukusios studijos zofenoprilis ženkliai sumažino sistolinį ir diastolinį AKS MS sirgusiems pacientams (129±7/81±9), MS nesirgusiems AKS siekė 128±8/78±10. AKS sumažėjimas buvo nežymiai didesnis MS sirgusių ir vartojusių zofenoprilį pacientų grupėje (p<0.05).
Aptarimas
SMILE studijos rezultatų analizė parodė [11], jog ankstyvas zofenoprilio skyrimas sergantiems ūmiu miokardo infarktu, kuriems negalima trombolizė, sumažina mirties ir sunkaus stazinio širdies nepakankamumo riziką bei pagerina ilgalaikį išgyvenamumą. Santykinė stazinio širdies nepakankamumo ir mirties rizika MS sirgusiems pacientams ir vartojusiems zofenoprilį sumažėjo atitinkamai 69 ir 29 proc. , MS nesirgusiems – 11 ir 19 proc. Ši studija – yra pirmoji įrodymais pagrįsta atistiktinių imčių kontroliuojama studija, rodanti, jog ankstyvas AKFI skyrimas MS ir ūmiu miokardu infarktu sergantiems pacientams pagerina prognozę. Kai kurie literatūros duomenis pateikia renino-angiotenzino slopinimo AKF inhitoriais naudą didelės rizikos pacientams, tačiau iki šiol nebūta duomenų apie jų naudingumą CD ir ŪMI sergantiems pacientams [13,14].
Įdomu tai, jog zofenoprilio įtaka mirštamumo ir stazinio širdies nepakankamumo dažniui buvo nesusijusi su AKS sumažėjimu, tai leidžia daryti prielaidą, jog vaistas gali pagerinti MS sergančių pacientų prognozę ne tik veikdamas hemodinamiką. Ši prielaida yra tikėtina, nes miokardo infarktas ir MS yra susiję su neurohumoraline aktyvacija, kuri apima simpatinę nervų ir renino-angiotenzino sistemas [3]. MS sergantiems pacientams šių sistemų aktyvinimas gali lemti audinių atsparumą insulinui ir hiperinsulinemiją [4], dėl to padidėja audinių angiotenzino II receptorių ekspresija [7]. MS ir miokardu infarktu sergantiems pacientams šis mechanizmas gali neigiamai veikti renino-angiotenzino sistemą, tuo galima pagrįsti didesnį AKFI veiksmingumą, stebėtą SMILE studijoje [9]. Be to, AKFI efektyvūs miokardo infarktą patyrusiems ir sergantiems MS, nes šie vaistai saugo kairįjį skilvelį nuo remodeliacijos bei stabdo aterosklerozės progresavimą [15].
SMILE tyrimo rezultatai parodė, jog ankstyvas zofenoprilio skyrimas yra itin naudingas ūmiu miokardo infarktu ir MS sergantiems pacientams, taigi galima daryti prielaidą, jog šis vaistas turėtų būti rutiniškai skiriamas tokiems pacientams.
Literatūra:
1. Borghi, C; Marino, P; Zardini, P, et al. Short- and long-term effects of early fosinopril administration in patients with acute anterior myocardial infarction undergoing intravenous thrombolysis: results from the Fosinopril in Acute Myocardial Infarction Study. FAMIS Working Party. Am Heart J. 1998;136:213–225.
2. Donnelly, R; Manning, G. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and coronary heart disease prevention. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2007;8:13–22.
3.Walsh, JT; Batin, PD; Hawkins, M, et al. Ventricular dilatation in the absence of ACE inhibitors: influence of haemodynamic and neurohormonal variables following myocardial infarction. Heart. 1999;81:33–9.
4. Eckel, RH; Grundy, SM; Zimmet, PZ. The metabolic syndrome. Lancet. 2005;365:1415–28.
5. Ford, ES; Giles, WH; Dietz, WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA. 2002;287:356–9.
6. Zeller, M; Steg, PG; Ravisy, J, et al. Observatoire des Infarctus de Cote-d’Or Survey Working Group. Prevalence and impact of metabolic syndrome on hospital outcomes in acute myocardial infarction. Arch Intern Med. 2005;165:1192–8.
7. Muller, C; Reddert, A; Wassmann, S, et al. Insulin-like growth factor induces up-regulation of AT(1)-receptor gene expression in vascular smooth muscle cells. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000;1:273–7.
8. Zhang, C; Knudson, JD; Setty, S, et al. Coronary arteriolar vasoconstriction to angiotensin II is augmented in prediabetic metabolic syndrome via activation of AT1 receptors. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;288:H2154–H62.
9. Prasad, A; Quyyumi, AA. Renin-angiotensin system and angiotensin receptor blockers in the metabolic syndrome. Circulation. 2004;110:1507–12.
10. Borghi, C; Bacchelli, S; DegliEsposti, D, et al. A review of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, zofenopril, in the treatment of cardiovascular diseases. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:1965–77.
11. Ambrosioni, E; Borghi, C; Magnani, B. The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. The Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) Study Investigators. N Engl J Med. 1995;332:80–5.
12. Grundy, SM; Cleeman, JI; Merz, CN, et al. Coordinating Committee of the National Cholesterol Education Program. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2004;44:720–32.
13. Zuanetti, G; Latini, R; Maggioni, AP, et al. Effect of the ACE inhibitor lisinopril on mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction: data from the GISSI-3 study. Circulation. 1997;96:4239–45.
14. Gustafsson, I; Torp-Pedersen, C; Kober, L, et al. Effect of the angiotensin-converting enzyme inhibitor trandolapril on mortality and morbidity in diabetic patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. Trace Study Group. J Am Coll Cardiol. 1999;34:83–9.
15.Frascarelli, S; Ghelardoni, S; Ronca-Testoni, S; Zucchi, R. Cardioprotective effect of zofenopril in perfused rat heart subjected to ischemia and reperfusion. J Cardiovasc Pharmacol. 2004;43:294–9.