Bemiparinas ar nefrakcionuotas heparinas: kurį rinktis nutraukus vitamino K antagonistus prieš planuojamą operaciją?

Įvadas

Ilgalaikis gydymas vitamino K antagonistais (VKA) dažniausiai taikomas pirminei ir antrinei trombinių embolinių komplikacijų prevencijai. Trombinė embolija galima sergant lėtiniu prieširdžių virpėjimu (PV), venų tromboze, esant dirbtiniam širdies vožtuvui, implantuotam širdies stimuliatoriui ir pan. Operacijai ruošiant pacientą, kuris nuolat vartoja VKA, būtina individualiai įvertinti trombinės embolijos riziką perioperaciniu periodu – reikia atsižvelgti ir į metinį trombinių embolinių komplikacijų dažnį nutraukus gydymą geriamaisiais antikoaguliantais (1–9). Apskaičiuota, kad nutraukus antikoaguliantų vartojimą, metinis trombozių dažnis didelės rizikos pacientams (turintiems mechaninį mitralinį vožtuvą arba senesnės kartos aortos vožtuvą, arba sergantiems PV, kuriems pagal CHADS2 skalę nustatomi >5 balai) yra >10 proc.; vidutinės rizikos pacientams (sergantiems pasikartojančia venine trombine embolija ir PV, kuriems pagal CHADS2 skalę nustatomi 3–4 balai) yra 5–10 proc.; o mažos rizikos pacientams (sergantiems PV, kuriems pagal CHADS2 skalę nustatomi 0–2 balai, ir pacientams, kuriems veninė trombinė embolija nustatyta ne seniau nei prieš 12 mėnesių) metinis trombozių dažnis nesiekia 5 proc. (10). Taigi, jei trombinės embolijos rizika pacientui yra didelė ar vidutinė, dažniausiai pacientams, kuriems yra protezuoti širdies vožtuvai ir sergantiems PV, prieš numatomą operaciją rekomenduojama pereiti nuo VKA prie nefrakcionuoto heparino (NFH) arba mažos molekulinės masės heparinų (MMMH) (11–13). Intraveninis heparinas yra patogus, nes pradeda veikti greitai, pasižymi trumpu veikimo pusperiodžiu, o MMMH poveikis šiuo aspektu dar nebuvo įrodytas (14–17).

Dažnai pacientams, kurie gydomi VKA ilgą laiką, prireikia atlikti invazinę procedūrą arba operuoti, todėl VKA vartojimo nutraukimas ir perėjimas prie kitų antikoaguliantų yra dažna ir kompleksinė problema. Kasdienėje praktikoje priimant sprendimą, rekomenduojama įvertinti kraujavimo riziką, susijusią su numatoma intervencija, padidėjusią kraujavimo riziką dėl antikoaguliantų poveikio ir individualią paciento trombinės embolijos riziką nutraukus antikoaguliantų vartojimą (7–13). Tik įvertinus visus šiuos veiksnius, galima priimti tinkamą sprendimą, o tai nėra lengvas procesas. Didelės rizikos pacientams, nutraukusiems VKA vartojimą, skiriamų MMMH dozių ribos yra labai plačios, todėl kartais kraujavimo rizika dėl antikoaguliantų vartojimo viršija kraujavimo riziką dėl pačios intervencijos (12, 13). Nepaisant to, kad pasaulyje kasdien daugumai pacientų taikomas pereinamasis gydymas, kai nutraukiami VKA ir paskiriami kiti antikoaguliantai, tokie kaip NH arba MMMH, beveik neįmanoma atlikti geros kokybės prospektyvinio klinikinio tyrimo (7). Constansas ir bendrautoriai (2) publikavo stebimąjį tyrimą. Jame buvo tiriami pacientai, kuriems dėl planuojamos kolonoskopijos arba gastroskopijos buvo nutrauktas VKA skyrimas ir paskirta fiksuota tromboprofilaktinė bemiparino dozė.

Į tyrimą buvo įtraukti mažos ir didelės rizikos pacientai, tačiau nė vienam neįvyko trombinė embolija ir nė vienam nebuvo užfiksuota kraujavimo pereinamojo gydymo laikotarpiu.

Apie bemipariną

Bemiparinas yra naujas antros kartos MMMH, kurio, palyginti su visais kitais MMMH, molekulinė masė yra mažiausia (3 600 Da), veikimo pusperiodis yra ilgiausias (5,3 val.), o antifaktoriaus Xa ir antifaktoriaus IIa santykis yra didžiausias (8:1) (18, 19). Bemiparinas skatina didesnį audinių faktoriaus inhibitoriaus išsiskyrimą, palyginti su NFH ir dalteparinu (20). Matyt, dėl šios priežasties, vartojant bemipariną, ir pasiekiamasdidesnis veiksmingumo ir saugumo santykis, nei vartojant kitus MMMH (19). Ankstesniais tyrimais nustatyta, kad bemiparinas yra saugesnis nei NFH veninės trombinės embolijos prevencijai (21–24). BERTA (angl. BEmiparin Randomised Trial on bridging Anticoagulants) yra pirmas atsitiktinės imties, kontroliuojamasis, dvigubai aklas, daugiacentris klinikinis tyrimas, kuriame įvertintas fiksuotos tromboprofilaktinės bemiparino dozės ir NFH poveikis, skiriant juos perioperciniam pakaitiniam (angl. bridging) antikoaguliaciniam gydymui didelės rizikos pacientams, nuolat vartojantiems VKA. Šio tyrimo metu VKA vartojimas buvo nutrauktas prieš operaciją, pereinant prie antikoaguliacijos bemiparinu arba NFH operacijos metu ir po jos. Geriamieji antikoaguliantai vėl pradėti vartoti praėjus parai po operacijos. Straipsnyje apžvelgiami tyrimo BERTA rezultatai, kurie leidžia formuluoti išvadas, naudingas kiekvienam gydytojui, turinčiam reguliariai VKA vartojančių pacientų.

Tyrimo BERTA modelis

Tyrime dalyvavo vyresni nei 18 metų pacientai, kurie VKA vartojo mažiausiai 3 mėnesius ir kuriems buvo atliekama ambulatorinė intervencija, laparoskopinė operacija ar kita invazinė procedūra. Padalijus tiriamuosius į 2 grupes ir nutraukus geriamųjų antikoaguliantų vartojimą, buvo pradėtas dvigubai aklas pakaitinis (angl. bridging) antikoaguliacinis gydymas (nuo –4 d. iki –2 d. prieš procedūrą). Vienai grupei į poodį buvo leidžiama bemiparino 3 500VV 1 k./p. + placebo injekcija po 12 valalndų, o kitai (kontrolinei) – NFH 5 000 VV 2 k./p. Kontrolinei grupei buvo parinktas NFH, nes trūksta patikimų įrodymų dėl MMMH veiksmingumo ir saugumo. Šis gydymas buvo tęsiamas 5–6 dienas po intervencijos, o geriamieji antikoaguliantai vėl pradėti skirti praėjus +1 d. po operacijos. Gydymo efektyvumas ir saugumas buvo įvertintas 7-tą tyrimo parą, ir praėjus 1 bei 3 mėnesiams po gydymo. Šio tyrimo metu pakaitinio antikoaguliacinio gydymo efektyvumas buvo vertinamas pagal įvykusių arterinių arba veninių trombinių embolijų ir mirčių dėl jų skaičių. Arterine trombine embolija buvo laikoma įvykęs insultas, praeinantis smegenų išemijos priepuolis (PSIP), ūminis koronarinis sindromas ir galūnės ar žarnyno arterijos embolija. Venine tromboembolija buvo laikoma tyrimais patvirtinta simptominė giliųjų venų trombozė (GVT) arba įvykusi plaučių arterijos trombinė embolija (PATE). Vaistų saugumui nustatyti buvo fiksuojamas masyvus kraujavimas, atitinkantis bent 1 iš šių kriterijų: kliniškai stebimas kraujavimas, susijęs su hemoglobino koncentracijos sumažėjimu bent 20 g/l ar bent 2-jų kraujo vienetų transfuzijos poreikiu, ir bet koks kraujavimas, dėl kurio reikėtų nutraukti gydymą. Taip pat saugumui įvertinti buvo registruojamas ir nedidelis kraujavimas, t. y. kuris neatitiko masyvaus kraujavimo kriterijų. Tyrime taip pat buvo vertinama sunki trombocitopenija, nepageidaujami reiškiniai ir vaistų nutraukimas dėl jų. Trombocitopenija buvo nustatoma, esant trombocitų kiekiui kraujyje <150 000/mm3, sunki trombocitopenija –≤50 000/mm3 ir / arba trombocitų kiekiui sumažėjus nuo pradinio bent 50 proc.

Tyrimo BERTA rezultatai

Tyrime dalyvavo 191 pacientas, kurių vidutinis amžius – 72 metai, jų INR vidurkis – 2,53. Abiejose grupėse panašiam skaičiui pacientų prireikė papildomai tęsti injekcinius antikoaguliantus jau grįžtant prie gydymo VKA, kol buvo pasiektas tikslinis INR (bemiparino grupėje 17-kai pacientų prireikė 2 dienų ir dar 17-kai pacientų prireikė papildomai 3 dienų, NFH grupėje – atitinkamai 11 ir 21 pacientui). Tie, kuriems prireikė papildomai 3 dienų, buvo pašalinti iš tyrimo. Nė vienoje grupių pereinamuoju laikotarpiu nepasitaikė mirčių, tromboembolijų ar masyvaus kraujavimo epizodų. Nedidelis kraujavimas pasireiškė 10-čiai pacientų (6,1 proc. NFH grupėje ir 4,3 proc. bemiparino grupėje) (1 lentelė). Pacientai buvo stebimi dar 3 mėnesius po intervencijos.

Šiuo periodu visiems pacientams INR buvo terapinėse ribose bei buvo nustatytos 2 trombinės embolijos – abi NFH grupėje (2,2 proc.). Mirčių nepasitaikė nei vienoje tiriamųjų grupėje. Buvo registruoti 4 masyvaus kraujavimo atvejai (visi NFH grupėje) ir 4 nedideli kraujavimai (kiekvienoje grupėje po 2). Sunki trombocitopenija nebuvo nustatyta nė vienoje grupėje. Bent 1 nepageidaujamas reiškinys pasitaikė 49 pacientams: 22 pacientams bemiparino grupėje (23,9 proc.) ir 27 pacientams NFH grupėje (27,3 proc.). Vertinant nepageidaujamų reiškinių dažnį, statistinio skirtumo tarp grupių nenustatyta.

Aptarimas

BERTA yra pirmasis atsitiktinės imties, kontroliuojamasis, dvigubai aklas klinikinis tyrimas, kuriame įvertinta fiksuotos tromboprofilaktinės bemiparino (MMMH) ir NFH dozės poveikis, skiriant juos perioperciniam pakaitiniam (angl. bridging) antikoaguliaciniam gydymui pacientams, nuolat vartojantiems geriamuosius VKA.

Tyrime dalyvavo nedidelis skaičius pacientų, tačiau nė vienam bemiparino grupės pacientų neįvykotrombinė embolija ir neprasidėjo masyvus kraujavimas. Taip pat nepasitaikė nei vieno sunkios trombocitopenijos ar heparino sukeltos II tipo trombocitopenijos atvejo. Svarbu pažymėti, kad atliekant tyrimą nemirė nė vienas pacientas. Taigi tyrimu nenustatyta didesnė kraujavimo ar trombozės rizika nei mažos, nei didelės rizikos pacientams, taikant vienodą pakaitinio antikoaguliacinio gydymo režimą. Placebo kontrolė tyrime nenaudota dėl klinikinių ir etinių priežasčių. Skirtingose gairėse ir straipsniuose pakaitiniam antikoaguliaciniam gydymui nurodomos heparino dozės priklauso nuo trombozės rizikos. Vienose (ACCP) gairėse rekomenduojama pacientams, turintiems implantuotą mechaninį širdies vožtuvą, sergantiems PV arba venine trombine embolija, vartojantiems VKA ilgą laiką, ruošiant juos operacijai, pakaitiniam gydymui skirti terapinę MMMH poodinę arba NFH intraveninę dozę (rekomendacijų lygmuo 2C) (7). Mažą trombinės embolijos riziką turintiems pacientams pagal naujausias gaires nerekomenduojamas joks pakaitinis gydymas (rekomendacijų lygmuo 2C). Vidutinės rizikos pacientams rekomenduojama spręsti individualiai ir / arba skirti jiems tokį gydymą kaip ir didelės rizikos pacientams, arba jokio, kaip mažos rizikos pacientams (7).

Prospektyviniu kohortiniu tyrimu nustatyta, kad terapinės MMMH dozės veiksmingai apsaugo nuo trombinės embolijos, tačiau dažnai sukelia kraujavimą, prėjus savaitei po intervencijos (25). Kitu prospektyviniu kohortiniu tyrimu nustatyta, kad mažesnės nei terapinės MMMH dozės yra vienodai veiksmingos ir saugios pereinamajam gydymui (26).

Vienas tyrimo BERTA trūkumų yra tas, kad dėl mažo pacientų skaičiaus sudėtinga išskirti didelės ir mažos rizikos pacientus į atskirus pogrupius ir pateikti jų statistinę analizę. Tačiau tai pirmasis tokio modelio klinikinis tyrimas, atitinkantis kitų tyrimų rezultatus (11, 27), kuriame nebuvo registruotas didesnis kraujavimų ir trombinių embolijų dažnis bemiparino grupėje, taikant profilaktinę šio vaisto dozę. Aišku, visada naudinga tęsti tyrimus ir praplėsti žinias apie vaisto poveikį, todėl jau atliekamas kitas klinikinis tyrimas (10), papildysiantis tyrimo BERTA išvadas.

Apibendrinimas

VKA yra dažniausiai ilgą laiką vartojami ar net visam gyvenimui skiriami vaistai, todėl tokius pacientus gydantys gydytojai neretai susiduria su poreikiu nutraukti VKA vartojimą, jei planuojamos operacijos ar invazinės procedūros ir dėl to padidėja kraujavimo rizika. Jiems būtina spręsti klausimą dėl pakaitinės antikoaguliacijos šiuo periodu. Įvairiuose šaltiniuose pateikiamos skirtingos rekomendacijos, kaip elgtis su skirtingų rizikos grupių pacientais.

Tyrimu BERTA nustatyta, kad bemiparinas, vartojant jo fiksuotą tromboprofilaktinę (3 500 VV/p. į poodį) dozę pakaitiniam antikoaguliaciniam gydymui (perioperaciniu periodu nutraukus gydymą VKA), taip pat veiksmingai apsaugo nuo trombinės embolijos kaip ir nefrakcionuotas heparinas (5 000 VV 2 k./p. į poodį). Lyginant vaistų saugumą, paaiškėjo, kad bemiparinas sukelia akivaizdžiai mažiau masyvių kraujavimų nei NFH. Kituose tyrimuose (22) su bemiparinu šis vaisto privalumas nebuvo pasireiškęs, manoma, kad tai lėmė fiksuotos tromboprofilaktinės MMMH dozės vartojimas. Svarbu pabrėžti, kad BERTA tyrimas išsiskyrė nuo anksčiau atliktų tuo, kad jis buvo pirmasis atsitiktinės imties, dvigubai aklas, daugiacentris klinikinis tyrimas. Tikėtina, kad, remiantis jo rezultatais, galima būtų formuluoti apibendrinamąsias išvadas. Tiesa, tyrimus būtina tęsti, nes ši tema kasdienėje praktikoje yra aktuali.

Parengė gyd. Rasa Geigalienė

LT/Zib/2014/01

Žurnalas „Internistas“