Bilastino ir kitų H1 antagonistų poveikis centrinės nervų sistemos funkcijoms

Histaminas pirmą kartą aprašytas 1910 metais kaip mediatorius, sukeliantis lygiųjų raumenų spazmą ir vazodilataciją. Tolesni tyrimai parodė, kad jis taip pat yra svarbus neuromediatorius centrinėje nervų sistemoje (CNS), reguliuoja įvairius fiziologinius procesus kraujo apytakos sistemoje, virškinimo trakte, veikia įgimto ir įgyto imuniteto funkcijas, ląstelių proliferaciją bei hematopoezę. Pastaraisiais metais daug tyrinėjimų vyksta aiškinantis histamino funkciją CNS ir jo poveikį elgesiui (1, 2). Antihistamininiai vaistai, veikiantys histamino 1 receptorius (H1R), plačiai naudojami klinikinėje praktikoje, neretai ilgą laiką. Todėl šių preparatų saugumas ir specifiškumas H1R yra labai svarbus pacientui, apsaugant jį nuo galimų nepageidaujamų reiškinių. Tyrimai rodo, kad bilastinas, veikiantis H1R, turi vieną mažiausių poveikių CNS. Šiame straipsnyje aptarsiu pagrindines histamino ir jo receptorių funkcijas, histamino reikšmę kai kurioms neurologinėms ir psichinėms ligoms bei kai kurių antihistamininių vaistų įtaką CNS.

 

Histamino receptoriai

CNS randami 4 histamino receptorių tipai. Per juos reguliuojamos kelios esminės organizmo funkcijos: būdravimas, mityba, mokymasis ir atmintis (4, 5). 1966 metais Ash ir Schildas, tirdami antihistamininių medžiagų poveikį žiurkių gimdai ir skrandžiui ,atrado H1R (1). Vėliau atrasti H2R, H3R ir H4R (1, 6). Antihistaminiai preparatai iš tikrųjų yra inversiniai histamino receptorių agonistai, o ne blokatoriai: jie stabilizuoja neaktyvią histamino receptorių konformaciją, todėl vėliau prisijungęs histaminas nesukelia jokio atsako (1). Dauguma praktikoje naudojamų antihistamininių preparatų veikia H1R (7). Jųrandama skirtinguose audiniuose ir ląstelėse (lygiuosiuose raumenyse, smegenyse, limfocituose) (1). H1R yra vienintelis iš histamino receptorių, kurio struktūra yra išaiškinta (8), o tai leidžia kurti efektyvesnius ir selektyvesnius H1R veikiančius preparatus ir detaliau studijuoti jų poveikį. H1R kelis kartus kaip vijoklis pereina per ląstelės membraną. Kilpa, prie kurios jungiasi pirmos kartos antihistamininiai vaistai ir doksepinas, yra hidrofobinė, todėl mažai selektyvi. Vieta, kur jungiasi antros kartos antihistamininiai vaistai, geba susijungti tik anijonines molekulės grupes, todėl antros kartos preparatai gerokai selektyvesni. CNS esantys H1R svarbūs aplinkos suvokimui, atminties bei miego ciklų reguliavimui. Pelėms, neturinčioms šio receptoriaus, stebėti ryškūs erdvinės atminties ir miego ir būdravimo ciklo sutrikimai (1, 9). Kiti tyrimai rodo, kad nesant šių receptorių, beveik išnyksta somatinio ir visceralinio skausmo pajautimas (1). H2R daugiausia randama skrandžio gleivinėje, kur jie turi įtakos rūgščių sekrecijai. Šio tipo receptorių vaidmuo CNS mažai žinoma. Tyrinėjimai rodo, kad jie gali būti svarbūs mokymosi procesams, atminties, judesių kontrolei bei termoreguliacijai (10, 11). Kai kuriose smegenų dalyse nustatyta H1R ir H2R kolokalizacija, galbūt rodanti jų sinerginęsąveiką (12). Išsėtinės sklerozės gyvūnų modelyje nustatyta, kad abu receptorių tipai, H1R ir H2R, yra propatogenetiniai, reguliuojantys imuninio atsako nukrypimą šios ligos metu ir hematoencefalinio barjero pažeidimą (13). H3R daugiausiai randama smegenyse. Per juos reguliuojama valgymas, atmintis, acetilcholino sekrecija ir baimę sukėlusių prisiminimų konsolidacija (1, 14). Šių receptorių aktyvinimas sumažina histamino išsiskyrimą iš histaminerginių neuronų, tačiau taip pat sumažina ir norepinefrino, serotonino bei kitų neurotransmiterių išsiskyrimą (1). Pelės, neturinčios H3R, buvo nutukusios, sutriko jų miegas (15). Prieš 15 metų atrasti H4R. Daugiausiai jų randama imuninės sistemos ląstelių paviršiuje, kaulų čiulpuose, periferiniame kraujyje, blužnyje, čiobrialiaukėje, plonojoje ir storojoje žarnose, širdyje ir plaučiuose (1, 16). Per juos reguliuojamas dendritinių (pagrindinių antigeną pateikiančių) ląstelių aktyvumas, interleukinų išsiskyrimas ir, tikėtina, hematoencefalinio barjero pralaidumas (1, 17). H4R rasta ir nugaros bei galvos smegenyse (smegenų žievėje, hipokampe, gumbure ir migdoliniuose kūnuose), kur bendras jų skaičius viršija esančius kituose organuose. Tai, kad H4R rasta nugariniuose ganglijuose, leidžia manyti, kad jie susiję su skausmo pojūčiu (1).

 

Histaminerginė sistema ir nervų sistemos bei psichikos ligos

Histaminerginės sistemos pakitimai siejami su keliomis nervų sistemos ir psichikos ligomis (1, 18, 19). Daugiausiai histamino ir jo receptorių įtaka tiriama Alzheimerio ligos, Parkinsono ligos, šizofrenijos, autizmo ir patologinių priklausomybių (pvz., alkoholizmo) patogenezėje.

 

Miego sutrikimai

Histaminas yra svarbus miego ir būdravimo ciklų reguliatorius, dalyvauja dėmesio, atminties ir mokymosi procesuose. Neturinčios histidino dekarboksilazės geno pelės, kurios nesintetina histamino, praktiškai nebūdravo (24). Atitinkamai ir pacientams, sergantiems narkolepsija ar idiopatine hipersomnija, nustatomas sumažėjęs histamino kiekis likvore (1). Žiurkėms skyrus pirmos kartos H1R antihistamino ketotifeno, užfiksuotas ne-REM miego fazės pailgėjimas ir sumažėjusi REM fazės trukmė, o tai lėmė ilgesnę bendrą miego trukmę ir ilgesnį lėtųjų bangų miegą, rodantį neramų miegą (25). Panašūs rezultatai gauti ir skiriant chlorfeniraminą (26). Histaminas moduliuoja acetilcholino išsiskyrimą mažindamas cholinerginį foną bei aktyvina serotoniną išskiriančius neuronus, veikdamas per migdolinius kūnus lemia emocines atminties įgijimą ypač situacijose, susijusiose su baime. Histaminas palaiko budrumo būseną kadangi histaminerginiai neuronai yra mažai aktyvinti miego metu ir labai aktyvūs dėmesio ir pabudimo metu (27). nepageidaujami CNS reiškiniai naudojant pirmos kartos antihistamininius vaistus, pvz padidėja neatidumas, sunkumas susikaupti, sutrinka sąmonė ir budrumas.

 

Komentuoti

Rašyti komentarą ...

Atšaukti