Cukrinio diabeto gydymo naujienos: ligą bandoma įveikti per naujas patogenezės grandis

Cukrinis diabetas (CD) – kol kas neišgydomas. Vis dėlto sergantis CD žmogus gyventi gali, nes ligą galima kontroliuoti. Kontroliuodamas ligą, žmogus gali išvengti ar atitolinti diabetines komplikacijas, išlikti darbingas. Kokie nauji medikamentai gali padėti sergančiajam geriau valdyti ligą? Apie CD gydymo problemas ir naujienas kalbamės su Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Endokrinologijos klinikos gydytoja endokrinologe doc. dr. Egle Varanauskiene.

Kas, kalbant apie ankstyvą ligos diagnozavimą, la- biausiai neramina medikus?

Sergančiųjų CD, ypač 2 tipo, daugėja, ir tai negali nejaudinti. Dar labiau medikus neramina, kad bene pusė sergančiųjų CD nežino apie savo ligą. Taigi pacientų at- rankai, CD išaiškinamumui suteikiama didelė reikšmė. Šiandien, kai nutukusių žmonių skaičius sparčiai didėja, atitinkamai sparčiai daugėja ir sergančiųjų CD. Juk kuo labiau žmogus nutukęs, kuo didesnis kūno masės indek- sas (KMI), tuo didesnė tikimybė susirgti 2 tipo CD. O kadangi žmogus niekuo nesiskundžia, lieka nepatikrin- tas ir gliukozės kiekis kraujyje. Neretai šis tyrimas pir- mą kartą atliekamas, kai žmogui jau pasireiškia diabeto komplikacijos, pavyzdžiui, piršto gangrena, suprastėja regėjimas, kt. Taigi dažniausiai nustatant CD, jau stebi- mos ir ligos komplikacijos. Todėl apie pacientų atranką, jų stebėjimą kalbama tiek daug. Žmogui, kuris yra nutu- kęs, nutukimas yra obuolio arba centrinio tipo, arterinis kraujo spaudimas (AKS), cholesterolio kiekis yra padi- dėję ar anamnezėje yra buvęs gestacinis diabetas, reko- menduojama bent kartą per metus atlikti gliukozės tole- rancijos mėginį, nes yra didelis pavojus, kad jis susirgs ar jau serga 2 tipo CD.

Kas naujo apie CD priežastis kalbama pasauliniuo- se, Europos kongresuose? Kodėl vystosi CD? Kas nau- jo ligos patogenezėje?

Naujų CD vystymosi mechanizmų nėra. Liga vystosi, nes sutrinka insulino ir receptorių tarpusavio ryšys. Insulino daug, bet jis neveiklus, nes ląstelės jo neatpažįsta. Pirmo pasirinki- mo vaistas sergant 2 tipo CD yra metformimas. Jis kaip tik ir skiriamas tam, kad padidintų jautrumą savam insulinui, ku- rio ligos pradžioje yra pakankamai daug. CD vystymosi eiga tokia: žmogus storėja, daugiau valgo, dėl to didėja gliukozės kiekis kraujyje ir atitinkamai insulino sekrecija. Kai žmogus nutunka, receptoriai pakinta ir neatpažįsta savojo insulino. Dėl to dar labiau didėja gliukozės kiekis kraujyje ir dar dau- giau skiriama insulino. Taip užsiveda ydingas ratas – hipe- rinsulinemija ir atsparumas insulinui. Vien hiperinsulinemija sukelia daug neigiamų poveikių, nes tiesiogiai veikia centri- nę nervų sistemą, simpatinės nervų sistemos centrus, skati- na AKS didėjimą, širdies ritmo sutrikimus. Taigi hiperinsu- linemija pati savaime dėl biocheminių mechanizmų žaloja žmogaus organizmą, ką jau kalbėti apie tai, kad kuo daugiau insulino išsiskiria, tuo daugiau žmogus nori valgyti, nes in- sulinas yra anabolikas. Šiandien nereti atvejai, kai jauni kul- tūristai vartoja insuliną vietoj anabolikų. Būta atvejų, kai jie pateko į ligoninę ištikti hipoglikeminės komos.

CD – viena ligų, kuriai mokslininkai skiria daug dė- mesio ir kuriai valdyti kuriama ir į praktiką ateina daug naujų vaistų. Kaip dėl to pakito 2 CD gydymo gairės? Kokiomis rekomendacijomis vadovaujasi Lietuvos gy- dytojai? Ar pakito CD gydymo vertinimo kriterijai?

Šiuo metu parengtos naujos CD gydymo gairės, kurios pateiktos svarstyti ministerijai, ligonių kasoms. Kol kas padėtis gydant CD tokia, kad oficialūs dokumentai, gairės nespėja paskui mokslo naujoves. Ne tik kalbant apie glike- mijos vertinimą, bet ir dėl kitų organizmo parametrų, kurie pastaruoju metu itin akcentuojami. Taigi šiandien pabrėžia- ma, kad gydant CD svarbi ne vien glikemijos, bet ir AKS, ir cholesterolio kontrolė, ypač kalbant apie 2 tipo CD, ku- ris sudaro 90 proc. visų ligos atvejų. Apskaičiuota ir pa- skelbta kasmetės Europos kardiologų konferencijos metu, kad greičiausiai teigiamą efektą CD baigtims duoda būtent gera AKS kontrolė. Todėl ir egzistuoja tikslinės AKS, mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio ir gliukozės reikš- mės. Ir visų šių rodmenų reikia stengtis siekti, nes ne vien glikemijos kontrolė garantuoja geras CD baigtis. Ilgą laiką vadovavomės 2012 metais kovo 4 dieną iš- leistomis gairėmis, kuriose nurodytos siektinos AKS, MTL cholesterolio, gliukozės reikšmės. Vystantis mokslui, atsi- randant naujiems įrodymams, šie tiksliniai kriterijai kinta, todėl kas 2–3 metus turėtų būti peržiūrimos ir CD gydymo rekomendacijos. Pastaruoju metu, kaip jau minėjau, ypač pabrėžiama visų metabolinių sutrikimų kontrolės svarba, nes visi jie tarpusavyje yra susiję, nėra atskirtai egzistuojančių. Pavyzdžiui, CD ryšys su hiperinsulinemija. Hiperinsuline- mija daro įtaką simpatinei nervų sistemai, stimuliuoja jos centrus, didina AKS ir kartu užsuka ydingą ratą. Jeigu inks- tai dar būna nepažeisti dėl CD, tai jos nuolat žeidžia dide- lis AKS. Tuomet vystosi ir diabetinė, ir hipertenzinė nefro- patija. Vienas sutrikimas veja kitą. Todėl visų metabolinių sutrikimų kontrolė yra be galo svarbi, ir jokiu būdu negali- ma vadovautis tik gairėmis. Sutinku su nuomone, kad gai- rės parodo tik kryptį, bet aklai vadovautis jomis nereikia.

Minėjote, kad naujos CD gydymo gairės pateiktos svarstyti? Kas naujo jose bus?

Gydant 1 tipo CD, naudojamas insulino terapijos bū- das, vadinamas baziniu boliusu. Kasa išskiria insulino, o 50 proc. jo yra bazinis, kuris sveikų žmonių kraujyje nuo- lat cirkuliuoja. Žmogui pavalgius, padidėja gliukozės kiekis kraujyje, kasa į tai sureaguoja ir papildomai išskiria insuli- no, kad gliukozė susitvarkytų ir per 2 val. sugrįžtų į normą. Vadinasi, per 2 val. ir insulino, ir gliukozės koncentracija turi normalizuotis. Tuo ir paremta insulino boliuso terapija. Ir kuo tolygiau insulinas veikia, tuo mažesnė hipoglikemi- jos rizika, tuo rečiau jo reikia švirkšti ir tuo geriau pacien- tui. Kuo mažesnė jo fliuktuacija, tuo jis labiau atitinka bi- ologiškai veikiantį žmogaus insuliną. Skirti metformino ar kitų medikamentų gydant 1 tipo CD nerekomenduojama. Sergant 2 tipo CD, insulino terapija yra vėliausiai skiriamas gydymo būdas, kai jau nepadeda jokie kiti. O metforminas, atvirkščiai – yra pirmo pasirinkimo vais- tas. Taip rekomenduoja pasaulinės, Europos ir Lietu- vos gairės. Metforminas – auksinis standartas. Veikiau- siai nėra nė vieno kito tokio vaisto, apie kurį, laikui bė- gant, kalbėtų vis geriau. Pirmą kartą metforminas pasi- rodė 1957-aisiais. Nuo to laiko jis pasižymi vien teigia- momis savybėmis. Atliekant tyrimus, atrandamos naujos gerosios jo pusės, kurios netolimoje ateityje leis praplės- ti metformino vartojimo indikacijas. Šiandien tiriamas vaisto antivėžinis poveikis sergant ŽIV, leukodistrofija. Taigi 2 tipo CD pradedamas gydyti metforminu. Vais- to poveikis paremtas jautrumo savam insulinui didinimu. Metforminas neveikia insulino sekrecijos, nemažina tie- siogiai gliukozės kiekio kraujyje, tačiau padidina jautrumą savam insulinui – taip mažinama gliukozės koncentracija, insulino sekrecija iš kasos. Kuo mažiau insulino kraujyje, tuo žmogus mažiau valgo, mažėja svoris, mažėja glike- mija. Ir taip per tam tikrą laiką pasiekiama ligos kontrolė. Antruoju vaistu su metforminu pasaulyje, bet ne Lietu- voje, skiriama inkretinų klasės vaistų. Inkretinai – tai hormo- nai, kurie išsiskiria žarnyne. Svarbiausias inkretinas gliukozės homeostazei palaikyti yra vadinamasis į gliukagoną panašus peptidas-1 (gastro intestinalinis peptidas 1 – GLP-1). Pagrin- dinis GLP-1 inkretino poveikis yra skatinti insulino sekreciją iš kasos. Būtent šie inkretinai atsakingi už 60 proc. insulino sekrecijos iš kasos: jie tarsi tarpininkauja, kad kasa išskir- tų insulino, kai pavalgius gliukozės kiekis kraujyje didėja. Anksčiau 2 tipo CD buvo gydomas vaistais, kurie mažina rezistenciją ar skatina insulino sekreciją. Šiandien šis požiūris pakito.

Gliukozės homeostazė užtikrinama ne tik pakankamu insulino kiekiu, bet ir normaliu gliukagono kiekiu. Įrodyta, kad normalią gliukozės homeostazę lemia 50 proc. gliukagono ir 50 proc. insulino. Tačiau anksčiau vaisto, kuris slopintų gliu- kagono sekreciją, nebuvo. Atradus inkretinus, paaiškėjo, kad jie slopina ir gliukagono sekreciją, ir kepenų gliukozės gamy- bą, ir taip gerina bendrą glikemijos kontrolę. Esant pakanka- mai gliukagono supresijai, mažėja kepenų gliukozės gamyba, todėl inkretinai veikia per 2 grandis – didina insulino išskyri- mą pagal gliukozės kiekį kraujyje ir mažina kepenų gliukozės gamybą. Todėl šiuo poveikiu pasižymintys vaistai pasaulyje buvo ir yra pridedami prie metformino tam, kad kuo labiau fi- ziologiškai būtų gydomi sergantieji CD, kad kuo mažiau būtų nualinta kasa. O Lietuvoje, pagal dar vis galiojančias reko- mendacijas, antruoju vaistu prie metformino skiriama ne in- kretinų, o sulfanilkarbamidų, kurie skatina insulino sekreciją iš kasos. Ką tai reiškia? Sergant CD, insulino sekrecija ir taip aktyvi, nes yra organizmo atsparumas insulinui. Skirdami sul- fanilkarbamidų, dar labiau ją aktyviname, ir kasa yra alinama. Tai yra visiškai neteisingas patogenezės atžvilgiu poveikis. Taigi iki šiol galioja senoji vaistų skyrimo ir kompen- savimo tvarka: pirmo pasirinkimo vaistas – metforminas, jeigu efekto nėra, pridedama sulfanilkarbamidų, jei to ne- pakanka – dipeptidil-peptidazės 4 (DPP-4), GLP-1 analo- gų, TZD. Pagal šią schemą, prieš skirdami natūralų gydy- mą inkretinais, išsekinama kasa. O kai kasa jau nualinta, skiriama inkretinų, kurie jau negali būti labai veiksmingi. Tikimės, kad ši seka bus pakeista, ir mūsų pacientai laiku gaus inkretinų. Tad naujajame CD gydymo algoritme siū- loma, kad sulfanilkarbamidai užleistų vietą inkretinams ir būtų išimti iš antro pasirinkimo vaistų grafos.

Inkretinų grupės vaistų yra įvairių. Kuo jie skiria- si? Kokiems pacientams ir kokių rekomenduojama?

Inkretinų grupės vaistai skiriasi forma, poveikiu. Yra ta- blečių – tai DPP-4 inhibitoriai. DPP-4 yra fermentas, kuris su- skaldo inkretinus iki metabolitų. Fiziologinis inkretinų veiki- mas žmogaus organizme yra labai trumpas (apie 2 min. po jų išskyrimo), nes juos suskaldo fermentas DPP-4, kai jie atlie- ka savo gerą darbą. Taigi tablečių veikimas grindžiamas tuo, kad užblokuojamas inkretinus skaldantis fermentas DPP-4 ir natūraliai išskirti inkretinai gyvuoja ir veikia ilgiau. Pirmiausias gydytojų praktikoje atsiradęs ir žinomiausias DDP-4 inhibitorių atstovas yra sitagliptinas (Januvia®). Šių dienų naujiena – skirtingos vaisto dozės. Anksčiau buvo ga- minama tik 100 mg sitagliptino tabletės, šio vaisto negalėjo- me skirti pacientams, kurių glomerulų filtracijos greitis ma- žesnis negu 50 ml/min., nes reikėjo pusės tabletės, o skelti jos buvo neįmanoma. Dabar yra 50 mg ir 25 mg sitaglip- tino.

Kol kas šios dozės dar nėra kompensuojamos, tačiau netolimoje ateityje turėtų būti įtrauktos į Kompensuojamųjų vaistų sąrašą. Tada sitagliptino vartojimas dar labiau prasiplės. Šiandien sukurta ir kitų šios klasės vaistų – tai vildaglipti- nas, saksagliptinas, linagliptinas ir kiti. Kuo didesnis pasirin- kimas, tuo geriau galima gydyti pacientą. Pavyzdžiui, linaglip- tino galima vartoti sergant inkstų funkcijos nepakankamumu. Kita inkretinų forma – leidžiamieji preparatai. Tai GLP-1 mimetikai – pailginto veikimo inkretinas. Kuriant šiuos vais- tus, viskas prasidėjo nuo driežo, kurio seilėse mokslininkai rado medžiagos, labai panaši į žmogaus GLP-1. Taip atsirado pirmasis inkretinų mimetikas, stimuliuojantis inkretinų vei- klą, – eksenatidas (Byetta®). Jo pradedama skirti nuo 5 mg 2 k./p.

Jeigu po mėnesio pakankamo efekto nesulaukiama, dozė didinama iki 10 mg 2 k./p. Toks gydymas leidžiamai- siais vaistais nėra patogus pacientams. Pasireikšdavo ir ne- pageidaujamų reiškinių, pavyzdžiui, pykinimas. Padėtis pa- sikeitė atsiradus ilgo veikimo, kartą per savaitę švirkščiama- jam eksenatidui (Bydureon®). Pacientui, kurio kasa nėra iš- sekinta sulfanilkarbamidais, gydymas šiuo vaistu duoda la- bai gerą efektą. Taigi dar kartą pabrėžiu, kad šio vaisto turi būti paskirta laiku. Šiandien jau yra kitų šios klasės vaistų – tai liraglutidas (Victoza®), liksisenatidas, albigliutidas ir kt. Liraglutidas ypač rekomenduojamas nutukusiems pacientams, nes pasi- žymi svorio mažinimo efektu. Vaisto reikia švirkšti 1 k./p. Taigi inkretinų grupės vaistai yra vieninteliai iš visų an- tidiabetinių medikamentų, kurie ne tik skatina insulino iš- siskyrimą, bet ir slopina gliukagono išsiskyrimą.

Kokie dar nauji vaistai bus įtraukti į Kompensuo- jamųjų vaistų sąrašą ir naująjį CD gydymo algoritmą?

Dar viena nauja vaistų grupė, kuri Vakaruose labai grei- tai buvo įtraukta į gydymo algoritmus (ir vėlgi prieš sulfa- nilkarbamidus), yra SGLT-2 – tai natrio / gliukozės kotrans- porteriai-2. Jų poveikis grindžiamas gliukozės reabsorbcijos slopinimu inkstų kanalėliuose. Tai lemia gliukozės pasišali- nimą su šlapimu, todėl mažėja gliukozės koncentracija plaz- moje nevalgius ir po valgio. Kaip tai vyksta? Sergant CD, yra osmosinė diurezė: kuo didesnis gliukozės kiekis kraujyje, tuo daugiau žmogus šla- pinasi.

Dėl to padidėja osmosinis slėgis, netenkama skysčių, mažėja svoris. Šie vaistai veikia kaip diuretikas, kaip spiro- nolaktonas – mineralkortikoidų antagonistas, ir yra naudingi sergant širdies ligomis. Vienintelis dalykas, kuris galėtų kelti šiokių tokių abejonių, kad pašalinant gliukozę iš organizmo, automatiškai turėtų suveikti kompensacinis mechanizmas ir turėtų didėti gliukagono koncentracija ir kepenų gliukozės gamyba. Taip turėtų būti teoriškai, tačiau praktiškai taip ne- atsitinka, ir to paaiškinti kol kas negalima. SGLT-2 vartojama 1 k./d., jų veikimo mechanizmas vi- siškai skiriasi nuo visų kitų antidiabetinių vaistų. Jų galima būtų skirti ir sergantiesiems 1 tipo CD, nes jie veikia visiškai kitą grandį. Vienintelis galimas pavojus – kai gliukozė šali- nama su šlapimu, gali didėti šlapimo takų infekcijų rizika. Taigi visi inkretinai ir SGLT-2 turėtų tapti antros eilės pasirinkimo vaistais po metformino, o sulfanilkarbamidų tu- rėtų būti skiriama prieš insuliną.

Su kokiomis dar problemomis susiduriama gydant CD?

CD gydyti gali būti skirta TZD grupės vaistų – tiazoli- dinedionų. Anksčiau buvo kompensuojamas rosiglitazonas (Avandia®), tačiau pastebėjus, kad jis didina miokardo infark- to riziką, vaistas iš rinkos buvo pašalintas. Šiandien gydytojų praktikoje yra likęs šios grupės vaistas pioglitazonas (Actos®). Veikdamas CD, jis kartu mažina ir cholesterolio koncentra- ciją, ir aterosklerozės riziką, ir insultu bei miokardo infarkto pavojų. Tačiau jo vartojant, gali pasireikšti nepageidaujamas poveikis – periferinės edemos. Šio vaisto nerekomenduoja- ma skirti sergantiesiems širdies nepakankamumu. Bėda, kad Lietuvoje širdies nepakankamumo diagnozė labai paplitusi, todėl praktiškai nėra kam skirti šio gero vaisto.

Kokie yra naujausi mokslinių tyrimų ir gydymo CD srityje laimėjimai? Kas naujo laukia sergančiųjų CD ir medikų? Ko Lietuvoje dar neturime?

Naujiena – ilgo veikimo bazinis insulinas, stabilaus vei- kimo profilio insulino analogas, kuris dar tiriamas. Kodėl iš viso vartojama insulino analogų, o ne žmogaus insulino? To- dėl, kad žmogaus insulinas, kuris yra visiškai vienodas, kaip žmogaus, suleistas po odą suformuoja heksamerus, kurie turi suskilti iki monomerų, kad būtų pasisavinti organizmo. Šis procesas vyksta apie pusę valandos ir tai neatitinka natūra- laus insulino veikimo. O analogai suskyla iš karto, todėl la- biau atitinka fiziologinį insulino veikimą. Todėl pasaulyje pereita prie analogų, o žmogaus insulinų išliko labai nedaug. Kita naujiena – didesnė greito veikimo insulino analogo Humalog® dozė. Anksčiau preparato dozė buvo 100 veiki- mo vienetų mililitre, dabar jau yra 200 V/ml. Privalumas – kad žmogus suleidžia daugiau vaisto ir mažiau skysčių. Tai- gi daug dirbama tobulinant jau esamus vaistus, keičiant jų dozes, ilginant veikimą, kad tik patogiau būtų pacientams.

Ar CD gydymas tampa vis labiau individualizuotas? Ką tai reiškia?

Individualus gydymas yra svarbu, nes, kaip minėjau, sergant CD reikia koreguoti visus metabolinius parametrus. Siektinas AKS yra 140/85 mm Hg, atsižvelgiant į tai, koks yra MTL cholesterolis (siektinas – 1,8 mmol/l). Esant reika- lui, turi būti skiriama statinų. Gydymas turi būti parinktas at- sižvelgiant ne tik į CD sunkumą, organų taikinių pažeidimus, kitas ligas, bet ir į krešumo sistemą, kt. Į kiekvieną pacientą reikia žiūrėti individualiai. Yra daug in- dividualių dalykų, kurie turėtų būti sprendžiami gydant pacien- tą. Todėl pacientui reikėtų skirti daug daugiau dėmesio. Gegužės mėnesį teko lankytis Suomijoje. Sužinojau, kad ten gydyto- jo endokrinologo konsultacijai skirta 1 val. Lietuvoje – 20 min., per kurias reikia užpildyti dokumentus, surinkti parašus, parašyti tyrimus, t. y. praktiškai paciento nėra kada žiūrėti. Ar tokiu atve- ju galima užtikrinti CD kontrolę? O juk sergančiųjų CD moky- mas yra be galo svarbus. Šiandien šiam darbui parengtos slaugytojos diabetologės, kurios paprastai ir suprantamai aiškina žmogui, ką daryti vie- noje ar kitoje gyvenimiškoje situacijoje. Pavyzdžiui, kai vaka- rėlyje siūloma torto, o sergantysis nenori sakyti, kad serga CD, ir jo suvalgo. Kaip tuomet elgtis? Kaip apskaičiuoti angliavan- denių kiekį maiste? Visų šių dalykų, kitaip sakant, kaip gyventi sergant CD, moko slaugytojos. Svarbus ir paciento noras mo- kytis, domėtis liga.

Kaip sekasi valdyti 2 tipo CD pacientams? Su kokiomis problemomis susiduriama?

CD – nėra pacientams lengva liga, ji reikalauja žinių, pa- cientas turi mokėti apskaičiuoti angliavandenių kiekį maiste, insulino kiekį, kt. Šiandien pacientams, norintiesiems geriau valdyti ligą, žinoti, kaip gliukozė svyruoja per parą, galime pasiūlyti naujovę – prietaisą, kuris atlieka nuolatinį gliuko- zės stebėjimą. Mūsų klinika turi 2 tokius aparatus. Pacien- tams tereikia įsigyti vienkartinę adatą, kurį įvedama į pilvą. Aparatas registruoja glikemijos koncentraciją kraujyje savai- tę. Tai mažas kompiuteris, kuris leidžia matyti, kaip, gyve- nant įprastu ritmu, svyruoja cukraus kiekis kraujyje, ar būna hipoglikemijų, o gal dažniau pasitaiko hiperglikemijų, kada šios būklės ištinka, kuriuo paros metu reikėtų pridėti insuli- no, kuriuo – jo dozę sumažinti. Vieno aparato rodmenis gali- ma vertinti kasdien, kito – kartą per savaitę. Šie aparatai labai populiarūs tarp pacientų. Norėdami jais pasinaudoti, žmonės rašomi į eilę. Tai iš tiesų labai naudingas stebėjimas, nes aiš- kiai parodo, kurioje vietoje reikia koreguoti gydymą. Tačiau ir pacientai turi būti šiek tiek išprusę, nes turi mokėti apskai- čiuoti angliavandenių kiekį. Deja, gana daug sergančiųjų 2 tipo CD to nemoka. Tokiems pacientams itin sunku padėti ir sunku gerai valdyti ligą.

Dėkojame už pokalbį. Kalbėjosi Natalija Voronaja

Žurnalo INTERNISTAS priedas ENDOKRININIŲ LIGŲ AKTUALIJOS, 2016m.