Enzimų ir diklofenako veiksmingumo, toleravimo ir saugumo palyginimas sergant kelio sąnario osteoartritu: metaanalizės duomenys

Įvadas

Kelio sąnario osteoartritas (OA) yra viena la­biausiai paplitusių skausmo ir judėjimo negalią sukeliančių priežasčių pasaulyje. Vakarų šalyse ši patologija paveikia vidutiniškai 25 proc. ben­drosios populiacijos. Ligos paplitimas su amžiu­mi didėja. Apie 80 proc. kelio sąnario OA ser­gančių asmenų turi ribotas judėjimo galimybes, 25 proc. negali atlikti net svarbiausių kasdienių darbų, 14 proc. reikalinga pagalba įprastiniams poreikiams patenkinti, o 11 proc. būtina ir asme­ninė priežiūra.

Sergant OA, taikomas nemedikamentinis ir medikamentinis gydymas. Gyvensenos pokyčiai ir fiziniai pratimai yra nemedikamentinio gydy­mo pagrindas. Vis dėlto dažnai sergančiajam rei­kalingas ir simptomus slopinantis medikamenti­nis gydymas, galintis padidinti funkcinį pajėgu­mą, pagerinti bendrąją gyvenimo kokybę. Pagrin­dinės farmakoterapinės vaistų grupės OA gydyti yra chondroprotektoriai ir analgetikai. Jei minėtų grupių vaistai nelabai efektyvūs, kasdieniam ak ­tyvumui ir gyvenimo kokybei gerinti dažnai rei­kalingas ir uždegimą veikiantis vaistas.

Nors OA dažnai patofiziologiškai apibūdina­mas kaip pirminė degeneracinė liga, kartais linku­si paūmėti su uždegimine reakcija, manoma, kad lėtinis uždegimas vyksta nuolatos ir yra esminis veiksnys ligos patogenezėje ir parenkant gydy­mą. Efektyviam OA sukeliamų simptomų valdy­mui reikia adekvataus ir antiuždegiminio gydy­mo. Dažnai efektyvūs nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), tačiau jie neretai sukelia virš­kinimo trakto, širdies ir kraujagyslių, inkstų pa­žeidimų, alergines reakcijas, o tai gali pabloginti sveikatos būklę, ypač gausią gretutinę patologiją turintiems bei vyresniems asmenims. Todėl dabar­tinėse OA gydymo gairėse NVNU rekomenduoja­mi tik mažiausiomis efektyviomis dozėmis ir pa­gal galimybę kuo trumpiau. Nuolat ieškoma nau­jų, efektyvių ar net efektyvesnių gydymo meto­dų, sukeliančių mažiau nepageidaujamų reiškinių.

Alternatyva NVNU?

Geriamieji NVNU jau daugelį metų veiks­mingai naudojami gydant OA sukeltą skausmą. Paprastai jie skiriami kaip pirmos eilės vaistai, atsižvelgiant į jų saugumo profilį ir individua­lius pacientų rizikos veiksnius, ligas, medicini­nes būkles, siekiant padidinti skiriamo gydymo saugumą ir pagerinti toleravimą.

Visiems NVNU būdingi nepageidaujami reiš­kiniai: virškinimo trakto sudirginimas ar pažai­da, širdies ir kraujagyslių bei inkstų sistemų pa­žaida, ypač vartojant vaistus ilgesnį laiką ar di­desnėmis dozėmis, kai yra gretutinių ligų anam­nezė ir vyresnis amžius (OA dažniausiai ir ser­ga vyresnieji, paprastai per gyvenimą sukaupę ne vienos gretutinės lėtinės ligos bagažą, varto­jantys nemažai kitų vaistų). Dėl šios priežasties ne mažiau svarbi problema, ilgą laiką vartojant NVNU, yra kepenų fermentų padidėjimas.

Per pastaruosius kelis dešimtmečius vis la­biau domimasi gydymu, papildančiu standarti­nes gydymo schemas – tai nuo ciklooksigenazės (COX) fermento nepriklausantis skausmą malši­nantis ir uždegimą veikiantis gydymas, sukelian­tis mažiau nepageidaujamų reiškinių ir mažiau paveikiantis metabolizuojančių organų veiklą. Remiantis atliktų tyrimų rezultatais, daug vil­čių teikia geriamieji enzimai. Pastaruosius su­daro natūralios medžiagos, kaip antai tripsinas, bromelainas ir rutozido trihidratas. Tai sparčiai populiarėjantis OA gydymo būdas Europoje ir Šiaurės Amerikoje.

Diklofenako, vieno dažniausiai vartojamų OA gydyti vaistų, antiuždegiminis poveikis pa­sireiškia sistemiškai slopinant COX-2 fermentą. Enzimų derinio veikimo mechanizmas iki šiol nėra gerai suprastas. Tikėtina, kad enzimų kli­nikinis poveikis (analgezinis, edemą mažinantis, antiuždegiminis, antioksidacinis ir fibrinolizinis) pasireiškia dėl sudėtinių komponentų sukeliamo suminio poveikio. Bromelainas mažina neutro­filų migraciją, prouždegiminių citokinų sekre­ciją, trombocitų agregaciją, pasižymi fibrinoli­ziniu veikimu tirpdant fibrino krešulius. Tripsi­nas turi antioksidacinių savybių, veikia PAR2 aktyvumą, todėl slopina uždegiminį atsaką gy­vūnų modeliuose bei alerginių kvėpavimo takų ligų tyrimuose. Flavonoidas rutozidas pasižymi antioksidaciniu, antiuždegiminiu ir antimikrobi­niu poveikiais. Todėl OA sergantys asmenys vis dažniau vartoja enzimus. Straipsnyje pateikiami klinikinių tyrimų, ver­tinusių enzimų veiksmingumą, saugumą ir tole­ravimą, metaanalizės duomenys.

Enzimų, gydant kelio sąnario OA, klinikinių tyrimų duomenų metaanalizė

Atrankos kriterijai

Atlikta keletas atsitiktinės imties, kontroliuo­jamųjų tyrimų. Remiantis jų duomenimis, enzi­mų derinys, sergant kelio sąnario OA, yra saugus vartoti, gerai toleruojamas, pasižymi skausmą ir uždegimą mažinančiomis savybėmis.

Sisteminei enzimų derinio, sergant kelio sąna­rio OA, analizei atlikti duomenys rinkti iš Coch­rane bibliotekos, Cochrane sisteminių apžvalgų, Medline, EMBACE duomenų bazių ir panašaus pobūdžio šaltinių. Tyrimų atrankos kriterijai:

  • buvo laikomasi Helsinkio deklaracijos ir geros klinikinės praktikos principų;
  • tyrimai, jų vykdymo metu, atitiko naciona­linius ir vietos etikos bei reglamentavimo reikalavimus;
  • tyrimai buvo perspektyviniai;
  • atsitiktinių imčių, dvigubai aklo modelio;
  • aktyviai kontroliuojami, lyginami su diklofe­naku;
  • pacientai buvo pasirašę asmens informavimo ir informuoto sutikimo formas;
  • buvo neribota galimybė prieiti prie originalių, neapdorotų duomenų.

Atrankos kriterijus atitiko 6 klinikiniai tyri­mai. Bendrasis tiriamųjų skaičius – 774 viduti­nio amžiaus ir vyresni suaugusieji. Juos vargino vidutinio sunkumo ir sunkaus kelio sąnario OA. Tiriamieji atitiko šiuos įtraukimo kriterijus:

  • amžius – ≥ 18 metų;
  • kelio sąnario OA buvo patvirtintas rentgeno­grafu ir / ar tomografu;
  • ūmus kelio sąnario pažeidimas, kliniškai pa­sireiškiantis kelio sąnario patinimu;
  • Lequesne indeksas >10 (nurodant labai sunkų OA, kaip susijusį su negalia);
  • OA pažeisto kelio sąnario skausmo intensy­vumas ≥3 balai, kur 0 reiškia nėra skausmo, o 11 balų – nepakeliamas skausmas).

 

Tiriamieji preparatai

Tiriami preparatai buvo:

  • skrandyje irios enzimų tabletės, į kurių sudėtį įeina 48 mg tripsino (išskirto iš kiaulių ar galvijų kasos), 90 mg bromelaino (išskirto iš ananasų) ir 100 mg rutozido trihidrato (išskirto iš Japonijos Pagoda medžio rutino);
  • skrandyje irios diklofenako natrio druskos 50 mg tabletės;
  • placebas.

Enzimų derinio dozė visuose 6 tyrimuose buvo vienoda, t. y. 6 tabletės per dieną (po 2 ta­bletes 3 kartus). Bendras enzimų derinio prote­olizinių fermentų aktyvumas atitiko 7 290 Tarp­tautinės farmacijos federacijos vienetų per die­ną. Diklofenako dozės tyrimuose skyrėsi: trijuo­se tyrimuose pirmąją savaitę buvo skiriama po 50 mg 3 k./d., po to tęsiant po 100 mg 2 k./d. li­kusį gydymo laikotarpį; dviejuose tyrimuose visą laikotarpį skirta po 100 mg diklofenako 2 k./d.; viename tyrime skirta 150 mg diklofenako (po 2 tabletes (25 mg) 3 k./p.) visą tyrimo laikotar­pį. Tik vienas klinikinis tyrimas turėjo placebo grupę, su kuria lygintas tiek diklofenako, tiek enzimų derinio efektyvumas. Kiti penki tyrimai turėjo aktyvios kontrolės grupę be placebo gru­pės. Visiems tiriamiesiems tyrimo laikotarpiu buvo skiriama po 1 diklofenako tabletę ir 2 ta­bletes enzimų derinio 3 k./d. arba 1 tabletę pla ­cebo ir 2 tabletes enzimų derinio 3 k./d. dvigubai aklu principu.

Tablečių formos buvo identiškos, kaip ir vienodi su tyrimu susiję atliekami veiks­mai. Į grupes tiriamieji buvo skirstomi kompiu­terizuotai, atsitiktiniu būdu. Be į tyrimą įtrauk­tų vaistų, ir toliau kasdien buvo leidžiama var­toti mažas aspirino dozes širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikai, tačiau bet kokie kiti analge­ziniu ar antiuždegiminiu poveikiu pasižymintys vaistai nebuvo leidžiami. Esant reikalui, pacien­tams nedrausta vartoti acetaminofeno (500 mg tabletė, iki 2 000 mg/d.), tačiau šie skubios pa­galbos skausmą malšinantys vaistai turėdavo būti nutraukiami likus 24 val. iki planinio patikrini­mo. Suplanuotas tyrimo gydymas trijuose klini­kiniuose tyrimuose buvo skiriamas 3 savaites, dviejuose – 6 savaites, viename – 12 savaičių.

Visuose šešiuose tyrimuose pagrindinė veiks­mingumo analizė buvo grindžiama skausmo ir pažeisto kelio sąnario funkcijos vertinimu pa­gal Lequesne indeksą (lyginant pradinį vizitą su tyrimo pabaigos vizitu). Antrinė veiksmingumo analizė buvo atliekama pagal tiriamųjų subjek­tyvų pažeisto kelio sąnario skausmo intensyvu­mo vertinimą ramybėje ir judant. Vaistų saugu­mas analizuotas pagal nepageidaujamų reiškinių dažnį, laboratorinių rodiklių pokyčius.

Iš 774 tiriamųjų 759 asmenys (348 – enzi­mų derinio grupėje, 349 – diklofenako grupėje) įtraukti į saugumo analizę. 536 iš jų (70,6 proc.) baigė visą stebėjimo laikotarpį: 270 pacien­tų (72 proc.) – enzimų derinio grupėje, 266 (69,3 proc.) – diklofenako grupėje. 697 pacien­tai (90,1 proc.) – iš jų 348 fermentų grupės ir 349 diklofenako grupės – turėjo bent vieną vė­lesnį nei pradinis vizitas gydymo saugumo įver­tinimą, todėl taip pat buvo įtraukti į saugumo analizę. 523 tiriamųjų (265 – fermentų grupėje, 258 – diklofenako grupėje) duomenys įtraukti į vaisto veiksmingumo analizę. 500 pacientų (ati­tinkamai grupėse 247 ir 253 pacientai) duome­nys buvo vertinami laboratorijose.

 

Rezultatai

Pacientų grupių demografiniai duome­nys reikšmingai nesiskyrė. Vidutinis amžius – 60,9±10,2 metų. Du trečdalius tiriamųjų sudarė moterys. Pradinio vizito metu vidutinis Leques­ne indekso įvertinimas (± standartinis nuokrypis (SN)) buvo 12,7±2,3 ir svyravo nuo 7 iki 21 en­zimų grupėje bei nuo 6 iki 21 diklofenako grupė­je; vidutinis pažeisto kelio sąnario skausmas ra­mybėje vertintas 3,9±2,3 balo, judant – 6,5±1,8. Skausmą, kaip nestiprų, atitinkantį ≤3 balus ra­mybėje, nurodė 41,5 proc. pacientų, o judant – 4,5 proc. Rezultatai pagal skausmo vertinimą abiejose gydymo grupėse buvo panašūs.

Lequesne indekso mažėjimas, kaip pirmi­nė vertinamoji baigtis, stebėtas nepriklauso­mai nuo skirto gydymo (enzimų grupėje nuo 12,6±2,4 iki 9,1±3,9; diklofenako grupėje nuo 12,7±2,4 iki 9,1±4,2, poveikio dydis 0,9/0,88; p<0,001 kiekvienam palyginimui). Iš viso 76,4 proc. pacientų, gydytų enzimais, ir 76,8 proc. pacientų, gydytų diklofenaku, už­fiksuotas Lequesne indekso atsakas, palygin­ti su pradiniu vizitu. Ne mažesnis kaip 30 proc. atsakas gautas 138 enzimų grupės tiriamiesiems ir 143 diklofenako grupės pacientams; atitinka­mai 82 ir 84 pacientai nurodė ne mažesnį kaip 50 proc., o 38 ir 41 – ne mažesnį kaip 70 proc. atsaką į skirtą gydymą. Išanalizavus re­zultatus, didžiausias gydymo poveikis nustatytas pacientams, turintiems išreikštus OA pakitimus.

OA sukeltas kelio sąnario skausmas (tiek ra­mybėje, tiek judant) tyrimo pabaigoje sumažė­jo abiejose tiriamųjų grupėse. Skausmas ramy­bėje pradinio vizito metu enzimų grupėje buvo 3,9±2,3 balų, o diklofenako grupėje – 3,9±2,2 balų. Tyrimo pabaigoje skausmas sumažėjo ati­tinkamai iki 2,3±2,4 ir 2,3±2,2 balų (absoliutus ir santykinis pokyčiai abiejose grupėse praktiš­kai identiški, p<0,001 abiejose grupėse, palygin­ti su pradiniu vizitu). Skausmą mažinantį povei­kį iliustruoja ir tai, kad enzimų grupėje pradinio vizito metu tokių pacientų buvo 46 proc., po gy­dymo skausmui sumažėjus, sumažėjo stipresnį skausmą juntančių pacientų, ir minimalų skaus­mą jautė 71,8 proc., diklofenako grupėje – ati­tinkamai 47,3 proc. ir 71,9 proc. (p<0,001). Ju­dant patiriamo kelio sąnario skausmo vertinimas enzimų grupėje sumažėjo nuo 6,4±1,9 pradinio vizito metu iki 3,8±2,7 paskutinio vizito metu, diklofenako grupėje – atitinkamai nuo 6,6±1,8 iki 3,9±2,5 (p<0,001 abiem atvejais).

Vertinant su gydymu susijusius nepageidau­jamus reiškinius, 55 tiriamieji, vartoję enzimų preparatą, ir 81, gydytas diklofenaku (atitinka­mai 14,7 proc. ir 21,1 proc., p=0,022) užfiksa­vo atitinkamai 90 ir 133 naujai atsiradusius ne­pageidaujamus reiškinius. Ankstyvas vaistų var­tojimo nutraukimas dėl nepageidaujamų reiški­nių fiksuotas 22 enzimų derinį ir 39 diklofenaką vartojusiems pacientams (atitinkamai 5,9 proc. ir 10,2 proc., p=0,030) Enzimų derinį vartojusiems pacientams taip pat reikšmingai rečiau nustatyti laboratorinių rodiklių pokyčiai: hemo­globino, hematokrito arba eritrocitų sumažėjimas už­fiksuotas 18,8 proc., paly­ginti su 86,3 proc. diklo­fenako grupėje (p<0,001), AST, ALT ar GGT padidė­jo atitinkamai 28,2 proc. ir 72,6 proc. (p<0,001).

 

Apibendrinimas

Kelio sąnario OA – dažna vyresnio amžiaus žmonių sveikatos proble­ma, neretai sukelianti ne­galią. Šią patologiją gy­dantis gydytojas neretai su­siduria su gydymo skyrimo problemomis, nes dažnai pacientai turi gausią gretu­tinę patologiją, vartoja ne­mažai kitų vaistų, per gy­venimą gali būti atsiradę vaistus metabolizuojančių organų veiklos pažeidimų. NVNU yra bene dažniau­sias pradinis pasirinkimas, tačiau šios grupės vaistų il­galaikis vartojimas yra su­sijęs su nepageidaujamais reiškiniais, sąveika su ki­tais vaistais, kai kurių la­boratorinių rodiklių nepa­geidaujamais pokyčiais. Populiarėjanti alterna­tyva šiuo atveju – enzimų preparatai. Buvo at­likta enzimų derinio ir diklofenako, vieno daž­niausiai skiriamų NVNU, efektyvumo ir saugu­mo metaanalizė gydant kelio sąnario OA. Re­miantis gautais rezultatais, abu lyginti tiriamie­ji preparatai turi panašų klinikinį efektą, tačiau enzimų derinys rečiau sukelia su gydymu susiju­sius nepageidaujamus reiškinius, mažiau keičia laboratorinius rodiklius. Vadinasi, enzimų var­tojimas, sergant kelio sąnario OA, yra logiškas ir pagrįstas sprendimas.

 

Parengė gyd. Edita Navickaitė  

Parengta pagal Ueberall MA, et al. Journal of Pain Research 2016:9;941–961.

Šaltinis: „Internistas“, 2017m. Nr.2