+1
-0
+1
Kandesartanas: daugiau nei vaistas nuo arterinės hipertenzijos

 

Širdies ir kraujagyslių ligos (ŠKL) išlieka pirmaujančios tarp patologijų, sukeliančių didžiausią gyventojų ligotumą ir mirtingumą. Arterinė hipertenzija (AH) yra svarbiausias šių ligų rizikos veiksnys. Padidėjęs arterinis kraujo spaudimas (AKS) nustatomas apie ketvirčiui visų pasaulio gyventojų, senstant šis skaičius didėja. Skaičiuojama, jog Lietuvoje AH serga apie 45–60 proc. 25–65 m. gyventojų. Beveik visada (90–95 proc. atvejų) nepavyksta nustatyti hipertenzijos priežasties, – tokia AH laikoma pirmine, likusiais atvejais AH sukelia inkstų, endokrininių liaukų, nervų sistemos ligos ir kitos retesnės priežastys – tai antrinė AH [1].

 

Arterinė hipertenzija pažeidžia ne tik širdį – padidėjęs kraujo spaudimas sąlygoja sisteminius pokyčius organizme, kenčia kraujagyslės, ypač smulkiosios, vystosi inkstų funkcijos nepakankamumas, proliferuojant smulkiosioms kraujagyslėms akyse vystosi hipertenzinė retinopatija. Klinikiniais tyrimais įrodyta, jog AH yra pagrindinis rizikos veiksnys insultui išsivystyti. Nustatyta, jog didesnis kraujo spaudimas lemia ne tik dažnesnį šios ligos pasireiškimą pacientui, bet ir prastesnį išgyvenamumą persirgus [1,2]. Beveik 40 proc. žmonių, sergančių hipertenzija, diagnozuojama kairiojo skilvelio hipertrofija, kuri predisponuoja širdies nepakankamumą, infarktą ar išeminę širdies ligą (IŠL). ŠKL padažnėja didėjant kairiojo skilvelio dydžiui, nors nėra nustatyta patologinės hipertrofijos rizikos riba [2]. Agresyvus kraujo spaudimo mažinimas turi įtakos kairiojo skilvelio hipertrofijos sumažėjimui. Sumažinus kairiojo skilvelio hipertrofiją, ženkliai sumažėja ŠKL rizika ir mirštamumas nuo IŠL. Nustačius kairiojo skilvelio hipertrofiją, ji turi būti nedelsiant koreguojama. Laimei, AH yra modifikuojamas ŠKL rizikos veiksnys – laiku ir tinkamai koreguojant kraujo spaudimą, galima sumažinti komplikacijų išsivystymo riziką, pagerinti paciento gyvenimo kokybę bei padidinti jo išgyvenamumą. Europos kardiologų draugija (EKD) jau 2003 m. AH diagnostikos ir gydymo gairių redakcijoje pabrėžia efektyviausius AH profilaktikos ir gydymo būdus. Ne naujiena, jog AH tikslinga gydyti keliomis vaistų grupėmis. EKD bei Europos hipertenzijos draugijos gairėse nurodomos penkios antihipertenzinių vaistų klasės: beta adrenoblokatoriai, diuretikai, angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai, angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB), kalcio kanalų blokatoriai [3]. Bet kuris medikamentas iš šių vaistų klasių gali būti pasirinktas kaip pirmaeilis gydyti AH. Šį sprendimą gydytojas turi priimti vertindamas kiekvieną pacientą individualiai – svarbu atsižvelgti ne tik į ligos sunkumą, AH laipsnį, jau esantį organų taikinių pažeidimą, bet ir gretutines paciento patologijas, vaisto toleravimą.

 

Kandesartanas: nauja, tačiau nuodugniai ištyrinėta molekulė

Kandesartano cileksetilas yra nauja molekulė, pasižyminti stipriu jungimusi prie angiotenzino II pirmo tipo receptorių ir labai lėtu atsiskyrimu nuo jų. Vaistas priklauso angiotenzino receptorių blokatorių (ARB) grupei. Pirmieji tyrimai su šia medžiaga pradėti dar 1992 m., po maždaug dvejų metų pradėti ir klinikiniai kandesartano tyrimai [4, 5]. Vaistas plačiai vartojamas ne tik AH, bet ir insulto, širdies nepakankamumo, diabetinės inkstų ligos gydymui, taip pat įrodyta, jog vaistas padeda atitolinti diabetinės retinopatijos vystymąsi [1, 2, 6, 7].

 

Kandesartanas, kaip ir kiti ARB, ne tik mažina AKS, bet pasižymi ir unikaliomis širdį apsaugančiomis savybėmis: gerina endotelio funkciją bei veiksmingiau nei kiti antihipertenziniai vaistai mažina kairiojo skilvelio hipertrofiją. Jis taip pat mažina mirtingumą, miokardo infarkto, insulto ir revaskulizacijos operacijų riziką – taigi ne tik gydo arterinę hipertenziją, bet ir mažina organų taikinių pažaidą [8, 9]. Tyrimais nustatyta, jog netgi mažos kandesartano cileksetilo dozės sėkmingai mažina organų taikinių pažaidą [9]. Klinikiniais tyrimais įrodyta, jog kandesartano cileksetilas lėtina inkstų, širdies nepakankamumo progresavimą [9], o tai savo ruožtu ne tik gerina gyvenimo kokybę, bet ir pacientų išgyvenamumą. Vartojantiesiems kandesartano cileksetilo jau per 8–12 sav. regresuoja kairiojo skilvelio hipertrofija, gerėja inkstų kraujotaka. Dar daugiau, pacientams, greta AH sirgusiems nuo insulino nepriklausomu cukriniu diabetu, komplikuotu mikroalbuminurija, 8–16 mg kandesartano cileksetilo per 12 savaičių gydymą reikšmingai sumažino proteinurijos kiekį [9].

 

Tyrimais nustatyta, jog kandesartanas pasižymi ne tik AKS mažinančiomis savybėmis, bet ir mažina AH išsivystymo riziką. TROPHY tyrime (angl. The trial of preventing hypertension), atliktame 2006 m., buvo vertinama, ar kandesartanas, kartu keičiant gyvenseną, gali padėti išvengti arterinės hipertenzijos [10]. Tyrime dalyvavo 809 pacientai, kuriems buvo nustatytas normalus padidėjęs AKS (sAKS 130–139 mm Hg ir dAKS ≤ 89 mm Hg). Jie dvejus metus vartojo kandesartaną ir buvo nuolat vertinamas AH išsivystymo dažnis bei lyginamas su placebą vartojusiais pacientais. Nustatyta, jog per pirmuosius dvejus metus kandesartaną vartojusių pacientų grupėje rizika susirgti arterine hipertenzija sumažėjo 66 proc., o per dar dvejus papildomais 15,6 proc.

 

CHARM tyrimas – kandesartano vizitinė kortelė

Vienas didžiausių tyrimų, vertinusių kandesartano poveikį jau sergantiems ŠKL asmenims, – CHARM tyrimas (angl. Candesartan in Heart failure – Assessment of Mortality and Morbidity), kuriame dalyvavo daugiau nei 7600 pacientų iš 26 šalių [12]. Tyrimas buvo sudaryta iš trijų atskirų tyrimų:

  1. CHARM-Alternative: į šį tyrimą buvo įtraukti pacientai, kurie turėjo blogą kairiojo skilvelio išstūmio frakciją (KSIF) (IF ≤ 40 proc.) ir netoleravo AKFI.
  2. CHARM-Added: pacientai, kurių bloga KSIF (IF ≤ 40 proc.), gydyti AKFI.
  3. CHARM-Preserved: pacientai, kurie turėjo gerą KSIF (IF > 40 proc.) ir vartojo AKF inhibitorius arba nevartojo jų.

 

Pirmieji programos rezultatai pristatyti dar 2003 m. EKD kongrese Austrijoje. Apibendrinus CHARM-Alternative tyrimo duomenis [13], nustatyta, kad 32 mg kandesartano cileksetilo skyrimas reikšmingai 23 proc. sumažino santykinę ŠKL mirties riziką sunkiu ŠN sergantiems pacientams (RS: 0,77, 95 proc., p = 0,0004). Toks poveikis pasireiškė ir pacientams, kurie persirgo miokardo infarktu, insultu, bei pacientams po atliktos vainikinių arterijų revaskulizacijos procedūrų. Dar daugiau, net 32 proc. (p = 0,0001) kandesartano cileksetilas sumažino stacionarizavimo dėl ŠN paūmėjimo pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti AKF inhibitoriumi. Pacientai, kurie buvo gydyti kandesartano cileksetilu, reikšmingai rečiau mirė nuo ŠKL bei rečiau buvo stacionarizuojami į ligoninę dėl paūmėjusio lėtinio ŠN. CHARM-Preserved [14] tyrime vertinti pacientai, turintys normalią KSIF. Nors mirties dėl ŠKL dažnis nesiskyrė tarp pacientų, tačiau kandesartano cileksetilą vartojusių pacientų mažiau buvo stacionarizuota į ligoninę dėl paūmėjusio ŠN, atitinkamai 230 ir 279 atvejų, p = 0,017. Tyrėjai apskaičiavo, jog pakanka 23 pacientus gydyti kandesartanu 3 metus, kad būtų galima išvengti vienos mirties nuo ŠKL ar stacionarizavimo dėl paūmėjusio ŠN. Remiantis CHARM tyrimų duomenimis, kandesartanas EKD ekspertų rekomenduojamas sergantiesiems lėtiniu širdies nepakankamumu. Neatsitiktinai 2012 m. EKD paskutiniojoje lėtinio ir ūminio širdies nepakankamumo diagnostikos ir gydymo gairių redakcijoje gydymas kandesartanu, titruojant dozę nuo 4–8 mg iki tikslinės 32 mg 1 k./d., rekomenduojamas kaip vienas iš vos keleto ARB.

 

Įrodymai mažinant insulto išsivystymo riziką

Higienos instituto duomenimis, sergamumas ūminėmis galvos smegenų kraujagyslių ligomis kasmet Lietuvoje didėja. Jei 2004 m. 1000 gyventojų teko 32,6 tokie susirgimai, 2013 m. – jau net 52,3 [17]. Laimei, insulto rizikos veiksniai jau gerai žinomi ir mokama juos kontroliuoti. Vienas pagrindinių rizikos veiksnių yra nekontroliuojama arterinė hipertenzija, o tinkamai gydant šią ligą galima veiksmingai sumažinti tiek insulto, tiek jo sukeliamų padarinių grėsmę.

2003 m. pradėtas kitas klinikinis tyrimas SCOPE (angl. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), kuriuo siekta įvertinti, ar mažo ir vidutinio laipsnio arterinės hipertenzijos gydymas kandesartano cileksetilu sumažina insulto išsivystymo riziką vyresniems (70–89 m.) pacientams [18]. Tyrime dalyvavo 4964 pacientai, kurių sistolinis AKS tyrimo pradžioje buvo 160–179 mm Hg, diastolinis AKS – 90–99 mm Hg. Pacientai stebėti vidutiniškai 3,7 m. Tyrime nustatyta, jog kandesartanas 23 proc. sumažino mirtino ir 28 proc. nemirtino insulto išsivystymo riziką. 2003 m. atliktas atsitiktinių imčių tyrimas ACCESS (angl. The Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors) [19], kuriame pacientams pirmąją savaitę po persirgto insulto buvo atsitiktinai skiriamas gydymas kandesartanu arba placebu. Siekta įvertinti, ar vidutinis

AKS sumažinimas pirmąją savaitę po persirgto insulto gerina pacientų prognozę. Pacientai, gydyti kandesartanu, per kitus 12 mėnesių statistiškai reikšmingai rečiau patyrė širdies ir kraujagyslių ligų komplikacijų [19]. Tai paskatino kitus autorius toliau tyrinėti gydymą kandesartanu pacientų, persirgusių insultu, populiacijoje. 2013 m. EKD Arterinės hipertenzijos diagnostikos ir gydymo gairėse apžvelgiant organų taikinių pažaidą ekspertai pabrėžia ACCES tyrimo svarbą ir jau 7-ąją gydymo dieną stebėtą teigiamą cerebroprotekcinį kandesartano poveikį pacientams, patyrusiems ūminį insultą.

 

Įrodymai apie kandesartaną gerinant sergančiųjų retinopatija baigtis

Diabetinė retinopatija – tai cukrinio diabeto komplikacija, kai pažeidžiamos tinklainės kraujagyslės. Išsivysčiusiose šalyse diabetinė retinopatija yra viena dažniausių aklumo priežasčių tarp darbingo amžiaus žmonių. Pagrindinė ir pati grėsmingiausia retinopatijos komplikacija – negrįžtamas aklumas, o ši liga vystosi kiekvienam, sergančiam cukriniu diabetu. Retinopatijos vystymuisi lėtinti svarbi ne tik gera glikemijos kontrolė, bet ir AKS mažinimas. Kontroliuojant jį galima išvengti ar bent sulėtinti ligos progresavimą [20]. Tyrimais įrodyta, jog kandesartanas mažina retinopatijos progresavimą. Patikimuose klinikiniuose tyrimuose gautų įrodymų apie retinopatijos progresavimo pristabdymą ar net regresavimą turi ne visi antihipertenziniai vaistai. Sjolie ir bendrautorių atliktame DIRECTProtect 2 atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamame dvigubai aklame klinikiniame tyrime buvo vertintas kandesartano cileksetilo poveikis retinopatijos progresavimui tarp pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu [21]. Į tyrimą buvo įtraukti iš viso 1905 pacientai (amžius 37–75 m.), sergantys 2 tipo cukriniu diabetu, kuriems buvo nustatyta vidutinio sunkumo ir sunki retinopatija. Atsitiktinės atrankos būdu pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes – pirmoji buvo gydoma 16 mg, o po mėnesio – 32 mg kandesartano, o antroji grupė gavo placebą. Įdomu tai, kad aktyviai gydant kandesartanu, retinopatijos regresija buvo nustatyta 34 proc. pacientų dažniau nei tiems, kurie kandesartanu nebuvo gydyti (SR: 1.34, p = 0,009).

Tais pačiais metais atliktuose klinikiniuose tyrimuose DIRECT-Prevent 1 ir DIRECT- Protect (angl. Diabetic Retinopathy Candesartan Trials) tyrinėtas kandesartano poveikis retinopatijos profilaktikai ir progresavimui pacientams, sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu [22]. Tyrimuose dalyvavo 18–55 m. pacientai, nesergantys. Visi tiriamieji buvo skirti į dvi grupes ir atsitiktinai gavo gydymą kandesartanu (16 mg, o po mėnesio 32 mg) arba placebu. Kandesartanas retinopatijos išsivystymo riziką sumažino kas 4-am gydytam pacientui.

 

Kandesartano ir hidrochlorotiazido derinys jau prieinamas ir Lietuvos pacientams

Racionalaus antihipertenzinio gydymo vaistų deriniais tikslingumas, ypač didelės širdies ir kraujagyslių ligų komplikacijų rizikos pacientams, patvirtintas paskutinėse 2013 m. AH gydymo rekomendacijose, kuriose pateikiama „20/10 mm Hg taisyklė“. Pagal ją mažų dozių vaistų deriniai rekomenduojami, kai sAKS ir dAKS atitinkamai padidėja 20 ir 10 mm Hg. Šiai grupei priklauso visi pacientai, kuriems AKS yra 160/100 mm Hg ir daugiau arba ≥150/90 mm Hg sergant cukriniu diabetu, lėtiniu inkstų arba persirgus insultu. Šiandien tiek JNC, tiek EKD tiazidinius diuretikus, atsižvelgiant į jų veiksmingumą, gerą toleravimą, nedidelę kainą, siūlo kaip pirmos eilės preparatus įtraukti į fiksuotų dozių vaistų derinių sudėtį. Klinikinėje praktikoje, ypač bendrosios praktikos gydytojo, sudėtinio ARB ir hidrochlorotiazido (HTZ) derinio pasirinkimas iki šiol nėra gausus. Šios galimybės prasiplėtė į kompensuojamųjų vaistų sąrašą įtraukus kandesartano ir hidrochlorotiazido derinį (Canocombi), kurį jau galima skirti ir Lietuvos pacientams. Šeimos gydytojai be jokių apribojimų gali skirti kompensuojamąjį kandesartano/ hidrochlorotiazido derinį pacientams, sergantiems pirmine arterine hipertenzija (I10) bei hipertenzine širdies liga (I11). Dabar žinoma, jog gydymas kandesartano cileksetilu, ypač vartojant vaistų derinius, yra itin veiksmingas ir saugus gydant hipertenziją. Šis vaistas veikia ilgai, yra efektyvus mažinant kairiojo skilvelio hipertrofiją. Todėl vaistas naudingas ne tik sergantiems pirmine AH, bet ir tiems pacientams, kuriems jau diagnozuotas širdies nepakankamumas. Klinikiniais tyrimais patikimai įrodyta, jog šis vaistas yra tinkamas inkstų kraujagyslių, akių kraujagyslių ligų profilaktikai ir progresavimui lėtinti, taip pat patikimai mažina insulto riziką.

 

Parengė gyd. S. Stankevičiūtė

Šaltinis: „Lietuvos gydytojo žurnalas“