+2
-0
+2
Metforminas – pirmo pasirinkimo vaistas gydant 2 tipo cukrinį diabetą, kuris nedidina hipoglikeminių epizodų rizikos

Įvadas

Vyresniems pacientams 2 tipo cukrinis diabetas (CD) – viena dažniausiai diagnozuojamų lėtinių ligų. Jo komplikacijos apsunkina ligonių būklę ir didina mirtingumą. Veiksmingai gydant CD, atitolinamas tiek mikrovaskulinių, tiek ir makrovaskulinių komplikacijų išsivystymas ir progresavimas. Tačiau tik gera diabeto kontrolė yra efektyvi, o tai neatsiejama nuo kitos komplikacijos – hipoglikemijos. Laviravimas tarp geros glikemijos kontrolės ir noras išvengti hipoglikemijos gydytojui tampa tikru iššūkiu.

 

Hipoglikemijos apibrėžimas ir dažnis

 

Hipoglikemija – labai žema gliukozės koncentracija kraujyje, kuri gali padaryti žalos organizmui (1, 2). Hipoglikemija patvirtinama Whipple triada, kurią sudaro hipoglikemijos simptomai ir požymiai, išmatuojama žema gliukozės koncentracija kraujyje ir šie simptomai išnyksta koregavus gliukozės koncentraciją kraujyje (3). Gliukozės koncentracijos kraujyje riba, kuri sukelia hipoglikemijos simptomus, sunkiai apibrėžiama. Ji priklauso nuo glikemijos kontrolės ir anksčiau buvusių hipoglikemijos epizodų (1). Amerikos diabeto asociacija hipoglikemiją įvardija tada, kai gliukozės koncentracija kraujyje yra žemesnė nei 3,9 mmol/l (1, 2, 4, 5). Sumažėjus gliukozės koncentracijai kraujyje iki šios ribos, dažniausiai aktyvinami fiziologiniai mechanizmai, didinantys jos koncentraciją kraujyje, ir tai viršutinė riba, kada šie mechanizmai nustoja veikti (6, 7). Sunki hipoglikemija apibrėžiama kaip epizodas, kada sergančiajam reikalinga aplinkinių pagalba, o lengvos hipoglikemijos atveju žmogus gali pats sau padėti.

Intensyvus CD gydymas, ypač vyresnių pacientų, lemia dažnas jatrogenines hipoglikemijas. Realų jų skaičių įvardyti sunku, nes dalis hipoglikemijų nėra atpažįstama ar užfiksuojama.

Sunki hipoglikemija nelieka nepastebėta, tačiau lengvų hipoglikemijų dažnis nežinomas. Žinoma, tarp sergančiųjų 2 tipo CD hipoglikemijos retesnės nei tarp sergančiųjų 1 tipo CD. Įvairių studijų duomenimis, sunkių hipoglikemijų dažnis siekia nuo 3 iki 73 epizodų 100 paciento metų, palyginti su 62–320 epizodais 100 paciento metų, sergantiems 1 tipo CD (4). Šis skaičius taip pat priklauso nuo paciento amžiaus. Prospektyvinėje studijoje, kurioje dalyvavo 3 810 pacientai, sergantys 2 tipo CD, ir gydomi peroraliniais hipoglikemiją mažinančiais preparatais, o HbA1c palaikomas 7,3–7,6 proc. ribose, per metus vyresnių nei 70 metų pacientų grupėje hipoglikemijas patyrė 12,8 proc., 60–69 metų pacientų grupėje – 10,1 proc., jaunesnių nei 60 metų pacientų grupėje – 9 proc. (8). Intervencinėmis studijomis nustatyta, kad hipoglikemijų dažnis didesnis intensyvaus gydymo grupėse.

ADVANCE studijoje intensyvaus gydymo grupėje per 5 metų stebimąjį laikotarpį vidutinio sunkumo hipoglikemijos epizodus patyrė 52 proc., o sunkius – 2,7 proc., palyginti su 37,3 proc. ir 1,5 proc. standartinio gydymo grupėje (9). ACCORD studijoje sunkių hipoglikemijų dažnis, kurių metu reikėjo medicininio personalo pagalbos, intensyvaus gydymo grupėje sudarė 3,1 proc., palyginti su 1 proc. standartinio gydymo grupėje (10). Dažniui daug įtakos turėjo pasirinkta gydymo taktika.

UKPDS studijoje per 6 metų pacientų stebėjimo laikotarpį hipoglikemijas, kurioms gydyti reikėjo medicinos personalo pagalbos, patyrė 2,4 proc. metforminu, 3,3 proc. sulfonilšlapalo preparatais ir 11,2 proc. insulinu gydytų pacientų (11).

Hipoglikemijų dažnis didėjo ilgėjant diabeto trukmei ir pradėjus gydymą insulinu (12). Tiek 1 tipo, tiek 2 tipo CD sergantiems ir insulinu gydomiems pacientams sunkių hipoglikemijų dažnis priklauso nuo ligos trukmės (13), todėl peršasi išvada, kad, esant insulino deficitui, hipoglikemijų dažnis panašus nepaisant diabeto tipas.

                 

Hipoglikemijos patofiziologija

Krintant gliukozės koncentracijai kraujyje, įsijungia apsauginiai mechanizmai, kurie gina organizmą nuo žalingo poveikio (6, 7, 14). Gliukozės koncentracijai pasiekus 4,4–4,7 mmol/l ribą, sumažėja insulino sekrecija iš kasos beta ląstelių. Gliukozės koncentracijai sumažėjus dar labiau – iki 3,6–3,9 mmol/l, padidėja gliukagono sekrecija iš kasos alfa ląstelių, o antinksčių šerdis išskiria daugiau adrenalino. Šie mechanizmai suveikia esant ūmiai hipoglikemijai. Užsitęsus padidėja augimo hormono ir kortizolio sekrecija. Dar labiau nukritus gliukozės koncentracijai kraujyje (iki 2,8–3,1 mmol/l), atsiranda įspėjantys simptomai bei noras ieškoti maisto. Neurogeniniai ar autonominiai simptomai, kaip širdies plakimas, tremoras, prakaitavimas, juntami dėl autonominės (tiek simpatinės, tiek parasimpatinės sistemų) aktyvinimo, prasideda esant gliukozės koncentracijai kraujyje 3–3,2 mmol/l. Nukritus žemiau 2,8 mmol/l, dėl sumažėjusio gliukozės patekimo į smegenis atsiranda neuroglikopeniniai simptomai – sumišimas, traukuliai, sutrikusi koncentracija. Kadangi neurogeniniai simptomai atsiranda dar pernelyg daug nenukritus gliukozės koncentracijai kraujyje, pacientas turi laiko imtis priemonių, kad išvengtų neuroglikopenijos ir sunkios hipoglikemijos. Ankstyvose 2 tipo CD stadijose šie reguliavimo sutrikimai dar nesutrikę ir efektyviai apsaugo nuo hipoglikemijos, todėl jos epizodai reti. Progresuojant ligai ir atsiradus insulino trūkumui, visi šie mechanizmai sutrinka (15, 16). Kai trūksta endogeninio insulino, jo koncentracija kraujyje priklauso nuo egzogeninio insulino absorbcijos ir klirenso. Nesant insulino signalo kasos salelėse, nelieka gliukagono atsako į hipoglikemiją, todėl pagrindinį vaidmenį perima adrenalinas. Vis dėlto ir šis atsakas dažnai pakinta, adrenalinas išskiriamas esant gerokai žemesnei gliukozės koncentracijai kraujyje nei sveikiems asmenims (14, 15). Kartu silpnėja ir simpatoadrenerginės sistemos atsakas, tampa ne tokie ryškūs ar išnyksta neurogeniniai simptomai. Tai lemia nejuntamas hipoglikemijas (14, 15), kurios ypač pavojingos pacientui.

Kitų (nediabetinių) vaistų įtaka hipoglikemijos dažniui

Kartu su hipoglikemija pasireiškiančios ligos taip pat turi įtakos hipoglikemijų dažniui. Inkstų ir kepenų nepakankamumas veikia gliukozės homeostazę ir vaistų metabolizmą, todėl padidėja hipoglikemijos rizika. Depresija ir kognityvinė disfunkcija gali sutrikdyti vaistų vartojimą, mitybą, gliukozės kraujyje savikontrolę, gebėjimą atpažinti hipoglikemijos simptomus bei padėti sau (17–19). Kitoms ligoms gydyti skirti preparatai didina nepageidaujamų reakcijų dažnį ir vaistų sąveikos tikimybę. Tai būdingiau vyresniems pacientams, nes pakinta vaistų farmakodinamika ir farmakokinetika, keičiasi jų koncentracija kraujyje. Hipoglikemija dažniau serga pacientai, kurie dėl kitų ligų vartoja 4 ar daugiau preparatų (20, 21). Insulinas, insulino sekreciją skatinantys vaistai, keletas kitų preparatų (beta adrenoblokatoriai, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai, chininas, indometacinas, litis, levofloksacinas) taip pat didina hipoglikemijos riziką (4, 22). Neselektyvūs beta adrenoblokatoriai sunkina hipoglikemiją, nes maskuoja jos simptomus ir stiprina insulino veikimą. Vis dėlto įrodymų, kad rizika didėja, nepakanka; vartojantiems insuliną ši rizika didėja 2 kartus (23). Selektyvūs beta adrenoblokatoriai laikomi saugiais (23, 24). Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai sergantiems CD pacientams gali padidinti jautrumą insulinui ir hipoglikemijos riziką (vieno tyrimo duomenimis, didino iki 3 kartų, nors kitas tyrimas tą ryšį paneigė) (23–25). Galima prieiti prie išvados, kad šių vaistų deriniai su insulinu ar insulino sekreciją skatinančiais vaistais gali didinti hipoglikemijos riziką, ypač vyresniems pacientams.

Hipoglikemijos padariniai

Hipoglikemija dažnai nepraeina be padarinių. Liga gali išprovokuoti kitų ligų paūmėjimą ar nelaimingus atsitikimus. Dažniausiai tai tik nemalonūs simptomai, kurie praeina, tačiau pacientas gali nukristi, susilaužyti kaulus ar susižaloti, paūmėja kardiovaskulinės ligos, sutrinka kognityvinės funkcijos, gali ištikti traukulių priepuolis, koma ar net mirtis (26–32). Hipoglikemija taip pat turi įtakos ir psichologinei būklei, nes siejama su blogesne gyvenimo kokybe, dažnesne depresija ir nuolatine hipoglikemijos baime (33, 34). Visa tai pablogina paciento požiūrį į gydymą ir ligonis nebesilaiko gydytojo rekomendacijų, nes bijo priepuolio.

Optimalus cukrinio diabeto gydymas

Pagrindinis CD gydymo tikslas – optimizuoti glikemijos kontrolę taip, kad išvengtume hipoglikemijos ir jos padarinių, apsaugotume pacientą nuo lėtinių diabeto komplikacijų (tiek mikrovaskulinių, tiek makrovaskulinių). Jauniems pacientams, kuriems CD diagnozuotas neseniai, svarbi griežta glikemijos kontrolė, kol dar neatsirado komplikacijų. Tačiau vyresniems pacientams, kurie serga CD daugelį metų, patyrė ligos komplikacijų ar susirgo kitomis ligomis, griežtos glikemijos kontrolės poreikis sumažėja. Studijų, kuriose dalyvavo tik jaunesni pacientai, rezultatai nelabai gali būti taikomi vyresniems pacientams, kurių bendra sveikatos būklė nėra gera. Renkantis CD gydymą rekomenduojama atsižvelgti į tikėtiną naudą ir riziką bei esamą sveikatos būklę.

Optimalaus CD gydymo parinkimas

Svarbiausias tikslas – pacientui parinkti tinkamiausią vaistą. Pirmo pasirinkimo vaistas gydant 2 tipo CD – metforminas. Jį skiriant, HbA1c sumažėja iki 3 proc., o hipoglikemijos rizika labai maža. Dėl šios priežasties vaistas saugus net ir vyresniems pacientams (35, 36). Dozę reikia parinkti pagal inkstų funkciją. Pagal vaisto charakteristikų santrauką, jį reikėtų nutraukti, kai glomerulų filtracijos greitis mažesnis nei 60 ml/min. Naujausiose studijose įrodyta, kad metformino dozę sumažinti reikia, kai glomerulų filtracijos greitis mažesnis nei 45 ml/min., o nutraukti – kai sumažėja iki 30 ml/min., nes didėja nors ir labai retos, bet gyvybiškai pavojingos laktatinės acidozės rizika. Kita vaistų grupė – ilgai veikiantys sulfonilšlapalo dariniai – siejama su labai didele hipoglikemijos rizika, todėl juos reikia skirti atsargiai, o vyresniems pacientams visai nerekomenduojami (37, 38). Trumpai veikiantys sulfonilšlapalo dariniai saugesni ir rečiau sukelia hipoglikemiją (37). Tiazolidinedionai taip pat rečiau sukelia hipoglikemiją, tačiau reikia nepamiršti, kad jie prisideda prie skysčių susilaikymo organizme, todėl sunkina širdies nepakankamumą, didina kaulų lūžių bei šlapimo pūslės vėžio riziką. Naujesni vaistai – inkretinų grupės preparatai (GLP-1 analogai, DPP-4 inhibitoriai) – puikiai koreguoja glikemiją po valgio, gerai toleruojami, o hipoglikemijos rizika labai maža, todėl tinka įvairaus amžiaus pacientams. Tiesa, šie vaistai brangūs, o Lietuvoje jie yra kompensuojami tik kaip trečios eilės preparatas. Jei pacientas gydomas insulinu, reikėtų rinktis preparatus, kurių veikimas tolygesnis ir fiziologiškesnis. Vidutinės trukmės veikimo insuliną rekomenduojama keisti ilgo veikimo insulinu, o trumpo veikimo insuliną – greito veikimo (42–44). Renkantis gydymą, reikia atsižvelgti į visas vaisto savybes ir į tai, kaip pacientas jį toleruoja. Pacientas turi aktyviai dalyvauti gydymo procese ir fiksuoti hipoglikemijos atvejus. Svarbus paciento mokymas, kuris taip pat turi apimti glikemijos tikslus, savikontrolę, mitybą, kitų vaistų vartojimą, hipoglikemijos rizikos veiksnių ir simptomų įvertinimą bei pagalbą sau.

Apibendrinimas

Hipoglikemija – tai neatsiejama geros glikemijos kontrolės komplikacija. Jei hipoglikemija lengvos formos, pacientas ją greitai atpažįsta ir sau padeda – liga padarinių nesukelia. Tačiau sunki hipoglikemija, ypač kai pacientas kartu serga keliomis ligomis, gali išprovokuoti kitų ligų paūmėjimą ar net sukelti negrįžtamų padarinių. Todėl reikėtų rinktis kuo saugesnį, tačiau ir efektyvų gydymą. Metforminas – pirmo pasirinkimo vaistas visose CD gydymo gairėse. Jis efektyviai mažina glikemiją, o hipoglikemijų rizika išlieka minimali. Metforminas tinka įvairaus amžiaus pacientams.

 

Parengė gyd. endokrinologė Milda Girdžiūtė