Dr. Eglė Urbanavičienė, Kauno Šilainių poliklinika
2 tipo cukrinio diabeto gydymas insulinu keitėsi per pastaruosius tris dešimtmečius. Paaiškėjo, kad gyvulinis ir žmonių protamino Hagedorn (NPH) bazinis insulinas yra nepakankamai veiksmingas. Ultralente insulinas, naudotas UKPDS tyrime, buvo šiek tiek sėkmingesnis (ypač monoterapija). Tačiau dėl nepageidaujamų reiškinių pacientai ir gydytojai toliau ieškojo kitų būdų pagerinti glikemijos kontrolę. Pirmasis ilgo veikimo bazinio insulino analogas glarginas iš esmės pakeitė cukrinio diabeto gydymą. Daugumoje tyrimų kitas ilgo veikimo insulino analogas detemiras pasirodė ne prastesnis, bet ir ne itin pranašesnis, lyginant su glarginu. Todėl pastaruoju metu klinikinėje praktikoje vyksta intensyvus naujų insulino formuluočių vertinimas.
Įvadas
Ilgai sergant cukriniu diabetu ženkliai sumažėja kasos insulino sekrecija. Kai pacientas negali pasiekti numatyto tikslinio HbA1C, nepaisant intensyvaus gydymo, dažnai iškart net trimis antihiperglikeminiais vaistais, pagrindinė gydymo strategija pagal 2012 Amerikos diabeto asociacijos (ADA) ir Europos asociacijos diabeto tyrimo (EASD) susitarimo rekomendacijas turėtų būti skiriamas bazinis insulinas. Po bazinio insulino (dažniausiai kartu su metforminu ir kartais papildomais vaistais) rekomenduojama papildyti gydymą nuo vieno iki trijų injekcijų greitai veikiančio insulino analogu prieš valgį. Be to, gairėse pažymima, kad kai kuriems pacientams, kaip alternatyva, gali būti taikomas paprastesnis (bet gal kiek mažiau lankstus) gydymas mišrios formuluotės vidutinio/greito veikimo insulinais [1]. Tyrimais įrodytas ir rekomenduojamas ir bazinio insulino derinys su GLP-1 receptorių agonistais (tiek trumpo, tiek ilgo, savaitės formuluotės), nes jis veiksmingas taip pat ar net labiau už derinį su valgio insulinu. Pranašumas – sumažėjęs svoris ir mažiau hipoglikemijų. Tie pacientai, kuriems netinka GLP-1 receptorių agonistai, turėtų būti gydomi baziniu ir greito veikimo insulinu (angl. bolus). Be to, pagerinti kontrolę ir sumažinti insulino kiekį gali SGLT2 inhibitoriai. Didelės koncentracijos insulino (pvz., U-500) reikia tiems asmenims, kurie per dieną susileidžia labai dideles insulino dozes, siekiant sumažinti suleidžiamą insulino tūrį [1].
Insulino analogai vartojami nuo 1990 pabaigos. Kodėl buvo modifikuotas žmogaus insulinas? Norėta pakeisti absorbcijos kinetiką, kuri geriau užtikrintų insulino patekimą iš injekcijos depo į kraujotaką pagal fiziologinius poreikius. Natūraliai insulinas savarankiškai skyla į dimerus, iš kurių trys susijungia su dviem cinko jonais ir suformuoja heksamerinį kompleksą (manoma, kad tai pagerina jo sankaupą beta ląstelių pūslelėse). Egzocitozės metu šie heksamerai greitai skyla į biologiškai aktyvius monomerus. Kai insulinas kuriamas klinikiniam vartojimui, toleruotinam injekcijos tūriui reikalinga insulino koncentracija, kuriai esant insulinas yra natūraliai heksamerinis. Taigi farmaciniai insulino preparatai, suleidžiami kaip heksamerai, yra per dideli, kad lengvai praniktų pro kapiliarų angas, bet insulinas galiausiai disocijuoja depo vietoje ir tada absorbuojamas į cirkuliaciją kaip dimeras arba monomeras [2]. Pirmieji insulinai turėjo silpnesnes asociacines savybes todėl, kad būtų sparčiau pasisavinami ir greičiau koreguotų po valgio atsiradusią hiperglikemiją [2]. Mokslininkai, kūrę bazinį analogą, susidūrė su iššūkiu sulėtinti jo absorbciją – labiau nei žmogaus insulino, t. y. sukurti pastovų, bepikį kinetinį profilį, kuris imituoja normalią bazinio insulino sekreciją. Dabar vartojamų insulinų veikimas „pailgėja“ per įvairius mechanizmus: mažą insulino protamino (NPH) tirpumą arba didelius cinko junginius (Lente), pH priklausomą precipitaciją (glargino) ir jungimąsi su albuminu (detemiru). Nors minėti mechanizmai pailgina absorbcijos laiką, šių produktų, palyginti su paprastu žmogaus insulinu, absorbcija nėra ideali. Žmogaus insulinai, pavyzdžiui NPH insulinas, turėjo suboptimalų farmakokinetikos profilį, jo dideli pikai ir variabilumas nuo injekcijos iki injekcijos, o tai gali sukelti hipoglikemiją, be to, įpareigoja leisti du kartus per parą. Du insulino analogai (glarginas ir detemiras) veikia geriau, bet didėja glikemija dieną, ypač kai jie vartojami su greito veikimo insulinais, nors leidžiami patogiai – kartą per parą [2]. Kitas esamų bazinio insulino analogų apribojimas – nėra jų derinio su greitai veikiančio insulino analogais. Norint pasiekti tikrą, stabilų, 24 valandas gliukozės kiekį kraujyje mažinantį poveikį, reikia bazinio insulino, kurio farmakokinetika itin stabili ir mažiausias santykis tarp maksimalios insulino koncentracijos ir insulino koncentracijos prieš kitą injekciją; to pasiekiama leidžiant ne dažniau kaip kasdien, t. y. bendra veikimo trukmė turi viršyti 24 val. Dar daugiau, insulinas turi būti mažo variabilumo nuo injekcijos iki injekcijos.
Hipoglikemija yra pagrindinis veiksnys, ribojantis glikemijos valdymą sergantiems cukriniu diabetu pacientams, ji didina fizinį ir psichosocialinį sergamumą ir galbūt net mirštamumą. Naujasis bazinis ilgai, tolygiai ir stabiliai veikiantis insulinas mažina hipoglikemijos riziką.
Insulinas Degludec yra itin ilgo veikimo bazinis insulinas
Poodinės injekcijos metu insulinas Degludec sudaro tirpių multiheksamerų sankaupą, iš kurio monomerai lėtai ir nuolat patenka į kraujotaką. Šis mechanizmas užtikrina itin ilgą farmakokinetinį ir farmakodinaminį poveikį ir sumažina insulino veikimo variabilumą, palyginti su glarginu [4]. Klinikiniame 52 savaičių atsitiktinių imčių tyrime insulinas Degludec buvo lyginamas su glarginu (BEGIN Once Long) pacientams, kurie nepakankamai kontroliavo 2 tipo diabetą geriamaisiais vaistais (vartojant metformino ir <2 proc. DPP-4 inhibitorių). HbA1C vidurkio sumažėjimas buvo panašus vartojusiems Degludec ar glargino; skirtumas tarp Degludec ir glargino buvo 1 mmol/mol (0,07 proc.)), hipoglikemijos bendrai pasireiškė 1,72 vs 2,05 epizodų/ paciento metų; mažiau buvo naktinių hipoglikemijų vartojusiems Degludec (0,27 vs 0,46 epizodų/paciento metų; p = 0,002) ir sunkių hipoglikemijų (0,006 vs 0,021 epizodų/paciento metų, p = 0,023)). Svorio padidėjimas (2,7 vs 2,4 kg) ir vidutinė paros insulino dozė (0,63 V/kg) buvo panašūs. Padaryta išvada, kad insulinas Degludec kartu su geriamaisiais vaistais saugiai ir efektyviai pagerina ilgalaikę glikemijos kontrolę, sumažina naktinių hipoglikemijų riziką, palyginti su glarginu [3]. Ilgai sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu pacientams 3 fazės klinikiniame tyrime BEGIN (Basal-Bolus Type 2) lygintas insulinų Degludec ir glargino veiksmingumas bei saugumas, gydant baziniu ir greito veikimo insulinu. Bendra glikemijos kontrolė HbA1C gydytiems insulinu Degludec pacientams buvo ne prastesnė nei vartojusiems insuliną glarginą, ko ir buvo galima tikėtis. „Gydyti iki tikslo“ tipo tyrimai padeda tyrėjams sumažinti galimus skirtumus tarp vartojamų insulinų, vertinant gliukozės koncentraciją plazmoje, ir parodo „saugos“ kintamųjų skirtumus, t. y. hipoglikemijos, net kai glikemijos kontrolė gydant vienu ar kitu insulinu yra vienoda. Bendros hipoglikemijos (gliukozės koncentracija plazmoje <3, 1 mmol/l arba sunkių epizodų, kai reikia pagalbos) buvo mažiau tarp vartojusiųjų Degludec nei glarginą (11,1 vs 13,6 epizodai per paciento metus; p = 0,0359); naktinių hipoglikemijų (1, 4 vs 1, 8 epizodų per paciento metus; p = 0, 0399), sunkių hipoglikemijų dažnis buvo panašus (0, 06 vs 0, 05 epizodų per paciento metus).
Sumažinti hipoglikemijos riziką buvo ir yra pagrindinė tema kalbant apie 1 tipo cukrinio diabeto valdymą. Kadangi anksčiau manyta, kad 2 tipo cukriniu diabetu sergantys pacientai patiria mažiau hipoglikemijų nei sergantieji 1 tipo cukriniu diabetu, hipoglikemija tarsi nebuvo svarbi kliūtis valdant glikemiją. Tačiau Banarer ir Cryer įrodė, kad dėl sumažėjusios insulino sekrecijos tarp sergančių pažengusiu 2 tipo cukriniu diabetu pacientų hipoglikemija yra gerokai labiau paplitusi klinikinė problema nei manyta [3]. BEGIN tyrime dauguma abiejų gydymo grupių pacientų hipoglikemiją patyrė dienos metu, tai turbūt atspindi greito veikimo insulino poveikį. Tik 10–15 proc. hipoglikemijos atvejų užregistruota naktį – tai galima paaiškinti mažesne bazinio insulino geba sukelti hipoglikemiją, arba, nepasireiškiant jos simptomų, pacientas per tas valandas nematuoja gliukozės koncentracijos.
Abiejų bazinių insulinų suleidimo laikas taip pat galėtų turėti įtakos rezultatams, tačiau tai mažai tikėtina, nes insulinas glarginas buvo leidžiamas bet kuriuo paros metu, kaip tyrėjui atrodė būtina, bet tuo pačiu metu kiekvieną dieną. Taigi, jei dozavimo laikas turėtų kokį nors poveikį, jis būtų suretinęs naktines hipoglikemijas.
Todėl labiausiai tikėtinas paaiškinimas, kad naktinės hipoglikemijos skirtumas slypi farmakodinaminėse šių dviejų bazinių insulinų savybėse, o insulinas Degludec turi ilgesnį, tolygesnį ir stabilesnį veikimą [3]. Taigi, norint pasiekti geros glikemijos kontrolės, jis galėtų būti saugus pasirinkimas pacientams, ilgai sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu.
Kas naujo?
. Insulinas Degludec, bazinio insulino analogas, pasižymi ilgesniu – 42 val. Trukmės veikimu, sąlygotu naujo mechanizmo, todėl poveikis tolygus, stabilus.
. Dėl specifinio farmakokinetikos ir farmakodinamikos pobūdžio insulinas Degludec kartu su geriamaisiais vaistais nuo cukrinio diabeto užtikrina ilgalaikę glikemijos kontrolę, panašią į insulino glargino, ir mažesnę naktinės hipoglikemijos riziką (insulino nevartojusiems pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, 1 metų atsitiktinių imčių tyrime ir gydant baziniu ir greito veikimo insulinu).
. Tęstinio tyrimo 2-jų metų duomenys rodo, kad insulinas Degludec kartu su geriamaisiais vaistais palaiko stabilią gliukozės kiekio kraujyje kontrolę ir svarbiausia – išlieka sumažėjusi hipoglikemijos rizika.
Šaltinis: „Lietuvos gydytojo žurnalas“
