Įvadas
Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) – plačiausiai ir dažniausiai naudojami vaistai uždegimui ir skausmui malšinti. Jungtinėse Amerikos Valstijose šios grupės vaistus kasdien naudoja apie 17 mln. amerikiečių, o Europoje – apie 15 proc. populiacijos. Su amžiumi šių vaistų vartojimas didėja, nes išsivysto įvairios degeneracinės ar uždegiminės ligos, kurios sukelia lėtinį skausmą. Pirmasis šios grupės vaistas prekyboje pasirodė 1899 metais, tai buvo Bayer aspirinas. Tiesa, NVNU veikimo mechanizmas buvo nežinomas iki pat 1960 metų, kol Johnas Vaneʼas neišaiškino aspirino ir kitų NVNU veikimo mechanizmo. Dabar sukurta apie 20 skirtingų NVNU, kurie skiriasi pagal cheminę struktūrą, poveikį receptoriams, nepageidaujamus poveikio reiškinius.
Kaip ir daugeliui vaistų, NVNU taip pat pastebima individuali reakciją į vaistą, nes pacientams vieni vaistai efektyviau malšina skausmą nei kiti. Atskiro vaisto farmakodinamika, biocheminis ir fiziologinis efektas ir veikimo mechanizmas gali būti svarbūs kalbant apie vaisto klinikinį efektą. Nepageidaujamų poveikių rizika taip pat gali varijuoti priklausomai nuo atskiro vaisto ir individualios paciento reakcijos.
Visi NVNU yra pilnai absorbuojami žarnyne, metabolizuojami kepenyse ir gerai jungiasi su baltymais. Svarbi yra ir vaisto veikimo trukmė. Šios grupės vaistų veikimo pusperiodis yra įvairus, tačiau juos galima suskirstyti į trumpai veikiančius (<6 val.) ir ilgai veikiančius (≥6 val.). Reikia atminti, kad pacientai, turintys hipoalbuminemiją (sergantys kepenų ciroze, aktyviu reumatoidiniu artritu), gali turėti didesnę laisvąją vaisto koncentraciją serume, todėl jo dozė turėtų būti sumažinta, siekiant išvengti nepageidaujamų efektų.
Pirminis NVNU poveikis yra ciklooksigenazės (COX) (prostaglandinų sintazės) slopinimas neleidžiant arachidono rūgščiai virsti prostaglandinais, prostaciklinais ir tromboksanais. Fermentų slopinimo laipsnis priklauso nuo individualaus vaisto, nors studijų, patvirtinančių koreliaciją tarp COX slopinimo laipsnio ir antiuždegiminio poveikio stiprumo, nėra. Aprašytos 2 COX rūšys – tai COX-1 ir COX-2. Minimi ir COX-3 receptoriai, kurie išsidėstę centrinėje nervų sistemoje ir širdyje, tačiau detalesnės informacijos apie jų klinikinę reikšmę kol kas nėra. COX-1 yra daugelyje kūno audinių, dalyvauja fiziologiniuose procesuose ir reguliuoja ląstelių gyvybinius procesus (skrandžio citoprotekciją, kraujagyslių homeostazę, trombocitų agregaciją ir inkstų funkciją). Šios COX gamybą stimuliuoja hormonai ar augimo faktoriai.
COX-2 paprastai audiniuose neaptinkama, nes jos ekspresija padidėja varginant uždegimui ir skausmui. Šis fermentas išskiriamas smegenyse, inkstuose, kauluose ir moterų reprodukcinėje sistemoje. Taip pat nustatyta, kad COX-2 ekspresiją gali slopinti gliukokortikoidai.
Dauguma vartojamų NVNU yra neselektyvūs COX-1 ir COX-2 receptorių inhibitoriai. Šiuo metu Lietuvoje prieinami selektyvūs COX-2 inhibitoriai yra celekoksibas ir etorikoksibas. Etorikoksibas yra selektyviausias COX-2 receptorių inhibitorius, nes 106 kartus labiau veikia COX-2 nei COX-1 receptorius. Celekoksibas COX-2 receptorius stipriau veikia tik 8 kartus.
Kalbant apie vaisto pasirinkimą, svarbiausia atsižvelgti į vaisto sukeliamus nepageidaujamo poveikio reiškinius, nes svarbiausias gydytojo tikslas yra nepakenkti pacientui. Čia galioja taisyklė – individualus vaistas individualiam pacientui. Straipsnyje pabandysime trumpai apžvelgti pagrindinius nepageidaujamus efektus, kuriuos sukelia NVNU grupės vaistai, ir kitus veiksnius, kuriais reikėtų vadovautis gydant skausmą ir uždegimą.
Virškinimo kanalo pažeidimas
Virškinimo kanalo pažeidimai – vieni dažniausių ir greičiausiai išsivystančių pacientams, vartojantiems NVNU. Šių vaistų sukelti virškinimo kanalo pažeidimai gali būti nuo labai subtilių mikroskopinių ląstelių pakitimų iki didelių, matomų endoskopu. Nustatyta, kad išsivystantys dispepsijos simptomai (diskomfortas epigastryje, pykinimas, skrandžio pilnumas) nekoreliuoja su pažeidimo dydžiu. Dauguma subtilių pakitimų pasireiškia gleivinės barjerinės funkcijos sutrikimu, kurio metu padidėja pralaidumas vandenilio jonams. Dėl to keičiasi skrandžio rūgštingumas, o jei atsikūrimo mechanizmai silpni – vystosi didesnis, t. y. makroskopinis, pažeidimas. Makroskopiniai pažeidimai gali pasireikšti gleivinės edema, eritema, subepiteline hemoragija, erozija ar opa. Tik eroziniai / opiniai pakitimai laikomi kliniškai reikšmingais. Nutraukus vaisto vartojimą, pakitimai yra grįžtami. Pagrindinis mechanizmas, sukeliantis virškinimo kanalo pažeidimus, yra COX-1 receptorių slopinimas, todėl klasikiniai NVNU šiuo atžvilgiu yra labiau nepalankūs nei selektyvūs COX-2 inhibitoriai. Taip pat nustatyta, kad vartojant NVNU ir nustačius skrandyje Helicobacter pylori, opos išsivystymo rizika padidėja 3 kartus, palyginti su žmonėmis, kurie nevartoja NVNU. Todėl, jei numatomas ilgalaikis NVNU vartojimas, reikėtų atlikti Helicobacter pylori testą ir, nustačius teigiamą rezultatą, skirti antibakterinį gydymą.
Kalbant apie NVNU sukeltas rimtas virškinimo kanalo komplikacijas, tokias kaip kraujavimą ar opos perforaciją, šia kryptimi atlikta daug studijų. Jose nustatyta, kad svarbus veiksnys yra gydymo trukmė. NVNU vartojimas trumpą laiką (<1 savaitę) paprastai reikšmingų pokyčių nesukelia. Ilgesnis vartojimas proporcingai šią riziką didina. Riziką taip pat didina vyresnis amžius, anamnezėje buvusi opa ar kartu vartojami gliukokortikoidai, antikoaguliantai, galimai bifosfonatai ir selektyvieji serotonino reabsorbcijos inhibitoriai. Vartojant COX-2 receptorių inhibitorius, kraujavimo rizika sumažėja. Atliktos kelios didelės klinikinės studijos ir metaanalizės, kuriomis nustatyta, kad COX-2 receptorių inhibitoriai sukelia reikšmingai mažiau virškinimo kanalo pažeidimų, palyginti su klasikiniais NVNU, tačiau daugiau nei placebo grupėje. Amerikos gastroenterologijos koledžas 2009 metais nustatė NVNU skyrimo gaires atsižvelgiant į paciento būklę:
- pacientai, turintys didelę virškinimo kanalo ir kardiovaskulinių komplikacijų riziką, neturėtų būti gydomi NVNU, įskaitant ir COX-2 inhibitorius;
- pacientai, turintys didelę virškinimo kanalo riziką ir mažą kardiovaskulinių komplikacijų riziką, turėtų gauti COX-2 inhibitorius kartu su protonų siurblių inhibitoriais;
- pacientai, turintys vidutinę virškinimo kanalo riziką ir mažą kardiovaskulinių komplikacijų riziką, turėtų gauti COX-2 inhibitorius arba klasikinius NVNU su protonų siurblių inhibitoriais.
Kardiovaskulinė rizika
Kardiovaskulinę riziką sukelia tiek selektyvūs COX-2 receptorių inhibitoriai, tiek klasikiniai NVNU. Šios grupės vaistai slopindami COX-2, sumažina kraujagyslės endotelyje prostaglandino I2 (prostaciklino) gamybą su nedideliu protrombotiškai veikiančio tromboksano A2 slopinimu. Tai gali pažeisti endotelį. Miokardo infarkto rizika yra palyginti nedidelė ir labiau susijusi su didele vaisto doze, vartojimo dažniu ir esančios kardiovaskulinės ligos būkle. Nors skelbiama, kad šiuo aspektu pavojingesni yra selektyvūs COX-2 receptorių inhibitoriai, tačiau kai kurios studijos neįrodė ryšio tarp kardiovaskulinių komplikacijų ir COX-2 selektyvumo, kadangi, manoma, yra svarbūs ir kiti veiksniai, tokie kaip kraujospūdis, inkstų funkcija, endotelio ląstelės, azoto oksido gamyba. Etorikoksibo kardiovaskulinė rizika buvo lyginta su diklofenaku. Atlikti 3 atsitiktinės imties tyrimai ir ištirti 35 tūkst. pacientų. Vienos grupės pacientai vartojo etorikoksibą, kitos grupės pacientai vartojo diklofenaką. Nustatyta, kad kardiovaskulinių komplikacijų rizika buvo nedidelė ir panaši abiejose grupėse. Ši rizika panaši ir širdies nepakankamumui, hipertenzijai išsivystyti. Vis dėlto COX-2 receptorių inhibitoriai ir kiti NVNU turėtų būti vengiami esant didelei kardiovaskulinei rizikai.
Inkstų funkcijos pažeidimas
Inkstai pažeidžiami 1–5 proc. pacientų, vartojančių NVNU. Ši rizika vienoda vartojant klasikinius NVNU ir COX-2 receptorių inhibitorius. Inkstų pažeidimo rizikos veiksniai yra jau esanti lėtinė inkstų liga, hipovolemija (dėl gausios diurezės), vėmimas, viduriavimas, širdies nepakankamumas su hipotenzija, nefrozinis sindromas, kepenų cirozė, ryški hiperkalcemija (sukelianti kraujagyslių spazmą), taip pat diuretikų, angiotenziną konvertuojančių fermentų inhibitorių ar angiotenzino receptorių blokatorių vartojimas. NVNU, blokuodami COX, sumažina prostaglandinų sintezę ir gali sukelti grįžtamą inkstų išemiją, sukeliančią glomerulų hidraulinio slėgio mažėjimą ir ūminį inkstų pažeidimą. Tai įvyksta dėl inkstų kraujagyslių vazodilatacijos susilpnėjimo. Sutrinka aferentinė vazodiliatacija ir sumažėja peritubulinė kraujo tėkmė. NVNU vartojimas turėtų būti ribojamas pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga, hipovolemija, širdies nepakankamumu ir hiperkalcemija, lėtiniu inkstų funkcijos nepakankamumu, nefroziniu sindromu, kepenų ciroze. Nepaisant rizikos, nustatyta, kad 5 proc. pacientų, sergančių vidutinio sunkumo ar sunkia lėtine inkstų liga, vartoja NVNU. Tiems, kuriems NVNU vartojimas yra neišvengiamas, reikėtų stebėti kreatinino kiekį kraujo serume. Ypač pavojingi fenacetino turintys vaistai, acetaminofenas, aspirinas, kodeino ir kofeino turintys analgetikai.
Kepenų funkcijos pažeidimas
Vartojant NVNU, kepenų fermentų kraujo serume padidėja dažnai, tačiau kepenų funkcijos nepakankamumas būna palyginti retai. Jei atsiranda kepenų pažeidimo simptomų, nutraukus vaistų vartojimą dažnai funkcija atsikuria. Nustatyta, kad pacientai sergantys reumatoidiniu artritu, turi 10 kartų didesnę kepenų pažeidimo riziką, nei sergantys osteoartritu. Taip pat diklofenakas ir nimesulidas sukelia didesnę kepenų pažeidimo riziką nei kiti NVNU.
Kvėpavimo sistemos pažeidimas
NVNU vartojimas gali sukelti bronchų spazmą, ypač sergantiesiems astma, lėtinį rinosinusitą su nosies polipoze ir COX-1 receptorių inhibitorių indukuotą viršutinių ir apatinių kvėpavimo takų pažeidimą. Taip pat dažnos pseudoalerginės reakcijos, kuriomis sergant nedalyvauja imunoglobulinas E, tačiau kliniškai labai imituoja tikrą alergiją ir sukelia diskomfortą. Šių reakcijų nesukelia COX-2 receptorių inhibitoriai. Vadinasi, žmonėms, sergantiems astma arba turintiems kvėpavimo sistemos sutrikimų, reikėtų rekomenduoti selektyvius COX-2 inhibitorius.
Hematologiniai efektai
Kai kurie senesnės kartos NVNU (fenilbutazonas, indometacinas) sukelia kaulų čiulpų pažeidimo riziką ir gali sukelti aplastinę anemiją. Šiandien šie vaistai vartojami rečiau, ir pacientams, sergantiems hematologinėmis ligomis, neturėtų būti skiriami. NVNU vartojimas 1 proc. pacientų sukelia neutropeniją, todėl padidėja infekcinių komplikacijų rizika. Atsižvelgiant į tai, šios grupės vaistų nederėtų skirti pacientams, kuriems yra imunosupresinė būklė. Taip pat stebimas poveikis ir trombocitams. Trombocitų funkcija sutrinka dėl poveikio COX-1, kuris sukelia sumažėjusią tromboksano A2 gamybą. NVNU nereikėtų skirti pacientams, turintiems trombocitų defektą (uremijos fone, sergant von Willebrando liga), ir sergantiems trombocitopenija (<50 000/μl). Tokiems pacientams saugiau vartoti selektyvius COX-2 inhibitorius. Siekiant išvengti kraujavimo dėl trombocitų funkcijos sutrikimo, žmonėms, kuriems numatoma operacija, NVNU vartojimas turėtų būti nutrauktas 24 val. prieš operaciją, o aspirino vartojimas – savaitę prieš operaciją. To daryti nereikia vartojant COX-2 inhibitorius. Kraujavimo rizika taip pat didėja, jei NVNU vartojami kartu su netiesioginio veikimo antikoaguliantais, heparinu ar Xa faktoriaus inhibitoriais. Kraujavimas nustatytas 8,5 proc. tokių pacientų, nes vartojant netiesioginio veikimo antikoaguliantus kartu su NVNU, reikšmingai padidėja tarptautinis normalizuotas santykis (TNS). Atliktoje studijoje su 112 pacientų, vartojusių acenokumarolį su klasikiniais NVNU, 11 proc. pacientų nustatytas TNS >6. Vadinasi, vartojant šį vaistų derinį, reikėtų dažniau stebėti TNS ir siekti išvengti pavojingų gyvybei komplikacijų.
Onkologiniai aspektai
Neselektyvių NVNU vartojimas susijęs su didesne inkstų vėžio rizika. Žmonės, vartojantys klasikinius NVNU, turi 1,5 karto didesnę riziką susirgti inkstų vėžiu. Ši rizika sumažėja vartojant selektyvius COX-2 inhibitorius. Tačiau, jeigu pacientas jau serga kitos lokalizacijos vėžiu, tuomet vartojant NVNU kartu su opioidiniais analgetikais pasiekiamas geras skausmo malšinimo rezultatas ir sumažėja abiejų grupių vaistų dozės. Tai mažina komplikacijų išsivystymo riziką ir nepageidaujamo poveikio reiškinius.
Ekonomiškai išsivysčiusiose šalyse kolorektalinis vėžys yra vienas dažniausių. Nustatyta, kad visoje populiacijoje apie 6 proc. žmonių per gyvenimą suserga šio tipo vėžiu. Rizikos veiksniai yra įvairūs. Manoma, kad yra tam tikra genetinė predispozicija (sergant šeimine adenomatozine polipoze). Taip pat rizika padidėja sergant opiniu kolitu, Crohno liga. Didelę riziką susirgti turi afroamerikiečiai (>20 proc.), palyginti su baltaodžiais, taip pat vyresni žmonės (>50 metų). Dažniau serga vyrai (>25 proc.) nei moterys. Šio tipo vėžys taip pat dažniau išsivysto sergantiems akromegalija, patyrusiems inkstų transplantaciją, nutukusiems, sergantiems cukriniu diabetu, valgantiems daug raudonos mėsos, rūkantiems, vartojantiems alkoholio, kuriems pašalinta tulžies pūslė. Nustatyta, kad vartojant NVNU, šio vėžio rizika gali sumažėti iki 50 proc. Ypač šis efektas padidėja vartojant COX-2 receptorių inhibitorius, nes žarnyno vėžys ekspresuojamas per šiuos receptorius.
Efektyvumas
Nepageidaujamo poveikio reiškiniai yra pagrindinis veiksnys, į kurį turi atsižvelgti gydytojas prieš skiriant NVNU, nes svarbiausia užduotis yra nepakenkti. Atsižvelgiant į paciento rizikos veiksnius ir konkretaus vaisto poveikį, parenkamas mažiausiai pavojingas vaistas. Antras svarbus aspektas, kurį būtina įvertinti, yra vaisto efektyvumas. Norint, kad gydymas būtų efektyvus ir pacientas būtų patenkintas, reikia skirti vaistą, kuris ne tik nepakenktų, bet ir efektyviai malšintų skausmą. Lietuvoje didžiausią dalį skausmo sudaro apatinės nugaros dalies ir sąnarių skausmas. Apatinės nugaros dalies skausmą taip pat neretai sukelia facetinių stuburo sąnarių degeneraciniai ir uždegiminiai pakitimai. Galima sakyti, kad Lietuvoje apskritai vyrauja sąnarių ligų sukeltas skausmas. Dažniausios degeneracinės ir uždegiminės ligos, sukeliančios sąnarių skausmą, yra artrozė, osteoartritas ir reumatoidinis artritas. Šio tipo skausmui malšinti suvartojama daugiausiai analgetikų, jų vartojimas būna ilgalaikis. Reikėtų pabrėžti, kad čia pranašumu pasižymi selektyvus COX-2 inhibitorius etorikoksibas. Kadangi etorikoksibas COX-2 receptorius slopina labiausiai už visus kitus NVNU, o, kaip minėta, COX-2 labiausiai ekspresuojama varginant uždegimui ir skausmui, todėl jo efektyvumas gydant šio tipo skausmą yra didesnis nei kitų NVNU.
Atliktos publikuotų duomenų analizės, kuriose vertintas paracetamolio, klasikinių NVNU ir selektyvių COX-2 inhibitorių poveikis. Nustatyta, kad gydant osteoartritą geriausią rezultatą pasiekė etorikoksibas. Toje pacientų grupėje buvo mažiausias skausmas ir geriausia fizinė funkcija. Atlikta studija su osteoartritu, kurioje pacientai 12 savaičių vartojo etorikoksibą po 60 mg ir naprokseną po 500 mg. Skirtumas – etorikoksibo poveikis pasireikšdavo gana greitai ir tęsdavosi >24 val. Tokio efekto nebuvo naprokseno grupėje. Studija, atlikta su sergančiaisiais reumatoidiniu artritu, parodė, kad 12 savaičių vartojant placebo, naprokseną po 500 mg ir etorikoksibą po 90 mg, etorikoksibo grupėje buvo mažesnis sąnarių tinimas, sąnariai buvo nesustingę. Vertinant bendrą būklę (skausmą, atsaką į gydymą, funkciją), pilną atsaką pasiekė 21 proc. pacientų placebo, 53 proc. pacientų etorikoksibo ir 39 proc. pacientų naprokseno grupėje (p<0,001). Etorikoksibo grupės pacientai nurodė geresnę fizinę funkciją ir bendrą savijautą, palyginti su placebo ar naprokseno grupėmis. 1 pav. pavaizduotas klasikinių ir selektyvių NVNU efektyvumas gydant osteoartritą.
Apibendrinimas
Apibendrinant galima pasakyti, kad jeigu skausmas yra ūminis ir trumpalaikis (≤1 savaitė) ir pacientas neturiu jokių reikšmingų sveikatai rizikos veiksnių, tuomet didelio skirtumo, kurį NVNU pasirinkti, nėra. Žmogus dažniausiai pasirenka tą vaistą, kurio kaina prieinamesnė. Taupyti nereikėtų, jei kalbama apie ilgalaikį vaistų vartojimą arba tam tikrus rizikos veiksnius. Išsivysčius komplikacijoms, susijusioms su vaisto vartojimu, gydymo išlaidos padidėja dėl komplikacijų gydymo, kainos santykis susilygina su vaistu, kuris galbūt yra brangesnis, tačiau sukelia gerokai mažiau komplikacijų.
Ši publikacija skirta medicininei visuomenei profesinio švietimo tikslams. Joje pateikiama informacija, susijusi su bet kuriuo vaistiniu preparatu (preparatais), gali netiksliai atspindėti vaistinio preparato charakteristikų santrauką. Prieš skirdami preparatus, kurie aptariami šioje publikacijoje, perskaitykite išsamią preparato charakteristikų santrauką. Šioje apžvalgoje autorių nuomonė nebūtinai sutampa su vaistų gamintojų požiūriu ir nuomone.
Rėmėjas UAB Oriola Vilnius
Aida Kinderytė, Liuda Brogienė, Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos Skausmo gydymo poskyris
Žurnalo INTERNISTAS priedas SKAUSMO MEDICINOS AKTUALIJOS, 2016m.
