Subklinikinės hipotirozės diagnostika ir gydymas

Įvadas

Subklinikinė hipotirozė (SH) – būklė, kuriai esant pacientui nustatomas padidėjęs tirotropi­nio hormono (TTH) kiekis, tačiau laisvojo tiroksi­no (LT4) ir trijodtironino (LT3) kiekis siekia nor­mos ribas.

SH paplitimas populiacijoje svyruoja nuo 4 iki 10 proc., o pasireiškimo rizika didesnė moterims (7,5 proc.), vyresnio amžiaus (>65 metų) asme­nims (iki 15 proc.), kaukaziečiams ir pakankamai jodo gaunančiose populiacijose (iki 23,9 proc.) (1, 3–6). Dažniausia SH priežastis yra autoimuninis ti­roiditas, kitos galimos priežastys – poūmis tiroidi­tas, pogimdyvinis tiroiditas, skydliaukės operacijos ar radioaktyviojo jodo (J131) terapija, perteklinis jodo vartojimas, gydymas jodo turinčiais prepara­tais, pavyzdžiui, amiodaronu, taip pat ličio karbo­nato, sulfonamidų ir kitų medikamentų vartojimas, skydliaukę infiltruojančios ligos (pvz., amiloidozė, sarkoidozė, hemochromatozė, AIDS, pirminė sky­dliaukės limfoma), toksinai, TTH receptorių genų mutacijos, kt. (7).

Nors SH yra subklinikinė būklė, priklausomai nuo TTH kiekio padidėjimo ir trukmės, ji gali pro­vokuoti ar sunkinti jau esamus sveikatos sutriki­mus, o nėščiosioms gali būti susijusi su padidėju­sia persileidimo, ankstyvo gimdymo ir kraujavi­mo iš gimdos rizika, sutrikdyti vaisiaus vystymą­si. Ši būklė gali turėti skirtingą reikšmę paciento sveikatai, priklausomai nuo jo amžiaus, sveika­tos būklės ir kitų veiksnių. Nustačius SH, svar­bu nuspręsti dėl tolesnės taktikos – ar reikia de­taliau tirti, kaip ir kiek laiko stebėti, kada ir kaip pradėti gydyti?

Klinika

Sergantys SH pacientai gali neturėti nusiskun­dimų sveikata arba gali jausti hipotirozei būdingus simptomus, tokius kaip nuovargis, mieguistumas, atminties pablogėjimas, energijos stoka, odos sau­sumas, šalčio netoleravimas, raumenų silpnumas, raumenų mėšlungis, obstipacijos, akių vokų ir vei­do patinimai, balso užkimimas. Kai kuriuose moks­liniuose tyrimuose nustatyta, kad simptomų pasireiš­kimas koreliuoja su serumo TTH kiekiu, tačiau kiti tyrimai tai paneigia (8–10). Dėl pojūčių subjektyvu­mo ir nepatvirtintos koreliacijos su laboratoriniais duomenimis SH nustatyti paciento pojūčiai diagnos­tinės reikšmės neturi.

Diagnostika

SH diagnostika remiasi tik objektyviais tyrimų rezultatais, tokiais kaip TTH, LT4, ATPO ir / ar an­tikūnų prieš tiroglobuliną (TgAk) koncentracijos, skydliaukės ultragarsiniu ištyrimu, o ne subjekty­viais paciento pojūčiais.

TTH kiekis kraujo serume

SH diagnostikoje svarbiausias rodiklis – pa­didėjęs TTH kiekis. Sergant SH, TTH kiekis gali būti padidėjęs saikingai (<10 mIU/l) arba labai (>10 mIU/l) (11, 12). Net iki 90 proc. SH atvejų nustatomas saikingas TTH kiekio padidėjimas (3, 13). Pastebėta, kad tiek sergantiems SH, tiek svei­kiems asmenims būdingas cirkadinis TTH kiekio svyravimas, kai mažiausias šio hormono kiekis nustatomas ankstyvą popietę, o vakare ar naktį – maždaug 30 proc. didesnis. Todėl SH diagnozei patvirtinti laboratorinius tyrimus rekomenduoja­ma atlikti kelis kartus, o stebint TTH kiekį, pa­tartina kraujo tyrimus imti tuo pačiu paros metu (6, 14, 15). TTH cirkadinio svyravimo poslinkis gali pasireikšti asmenims, dirbantiems naktimis, nesilaikantiems miego režimo, turintiems didelį fizinį krūvį, sergantiems depresija ir kitais nuo­taikos sutrikimais (1). Sveikų asmenų kraujo se­rume TTH kiekis yra 0,4–4,0 mIU/l, tačiau paros svyravimai kiekvienam asmeniui būdingi tik tam tikrame intervale (dažniausiai apimančiame tik trečdalį normos ribomis laikomo intervalo). Ne­gana to, ilgą laiką stebint tą patį asmenį, galima pastebėti senėjimui būdingas TTH kiekio didėji­mo tendencijas. Nustačius padidėjusį TTH kiekį ir siekiant atmesti hipotirozės diagnozę, būtina tirti LT4 kiekį, kuris turi siekti normos ribas (16, 17). Šių hormonų stebėjimas svarbus, nes kasmet iki 5–8 proc. SH atvejų progresuoja į klinikinę hipotirozę, kurią reikia gydyti (6).

Nors dažniausia SH priežastis laikomas au­toimuninis tiroiditas, reikėtų pagalvoti ir apie ki­tas retesnes galimas TTH kiekio padidėjimo prie­žastis, tokias kaip TTH receptorių mutacijos, ki­tos kilmės tiroiditas, gydymas įvairiais vaistais (amiodaronu, ličio preparatais, kt.), būklė po sun­kios gretutinės ligos (7, 18). Taip pat svarbu at­kreipti dėmesį į paciento amžių, nes senyviems (>80 metų) žmonėms nedidelis TTH kiekio padi­dėjimas 4,0–7,0 mIU/l ribose laikomas adaptaci­niu procesu senstant. Retesniais atvejais organiz­me gali būti sintezuojamos neaktyvios TTH izo­formos (19). Nutukusiems asmenims dažniausiai nustatomas didesnis nei 3,5 mIU/l TTH kiekis, kuris tiesiogiai koreliuoja su kūno masės indek­su (KMI) bei atsparumu insulinui (20).

Taigi, nustačius izoliuotą TTH kiekio padidėji­mą, svarbu įvertinti šio padidėjimo priežastis. Pa­kartotinai TTH kiekį tikslinga ištirti po 2–3 mėne­sių tuomet, kai galimos laikinos etiologinės priežas­tys (tokios kaip poūmis ar pogimdyminis tiroiditai, sunkios gretutinės ligos). Kartu su TTH būtina kar­toti ir LT4 kiekio tyrimus.

ATPO ir TgAk

Kadangi autoimuninis tiroiditas yra dažniausia SH priežastis, būtina tirti ATPO ir / ar TgAk kie­kius, siekiant patvirtinti ar atmesti šią patologiją. ATPO tyrimas yra pats jautriausias serologinis au­toimuninio tiroidito nustatymo būdas, o šių antikū­nų titro padidėjimas neretai yra susijęs su didesne SH progresavimo į klinikinę hipotirozę tikimybę (ATPO teigiami – 4,3 proc. per metus, ATPO nei­giami – 2,6 proc. per metus) (21, 22).

Skydliaukės ultragarsinis tyrimas

Maždaug 20 proc. SH pacientų ATPO ir / ar TgAk nėra aptinkami. Tokiu atveju verta atlikti skydliaukės ultragarsinį ištyrimą. Atliekant šį ty­rimą, galima pastebėti jau ankstyvam autoimuni­niam pažeidimui būdingus pokyčius – hipoecho­genišką ar nehomogenišką skydliaukės audinio struktūrą (5).

SH ir kitos ligos

Skydliaukės disfunkcija nustatoma apie 10 proc. 1 tipo cukriniu diabetu (CD) sergančių­jų, o tokie sutrikimai, kaip SH arba ATPO padidė­jimas, nustatomi 30 proc. (24–26). Todėl visiems 1 tipo CD sergantiems asmenims rekomenduo­jama kiekvienais metais atlikti skydliaukės hor­monų tyrimus. Sergant autoimuninės kilmės lėti­niu antinksčių nepakankamumu (Addisono liga), subklinikinės arba klinikinės hipotirozės tikimybė yra 50 proc., dažniausiai tokie pacientai taip pat serga ir 1 tipo CD (27, 28). Kai nustatomas bet kokios kilmės antinksčių nepakankamumas, daž­nai kartu randamas ir padidėjęs TTH kiekis, kuris dažnai sugrįžta į normos ribas, pradėjus pakaitinį gydymą gliukokortikoidais. Todėl sprendimą dėl SH diagnozės reikia atidėti ir vertinti praėjus 4 savaitėms nuo gydymo steroidais pradžios (29).

Klinikinė ir SH yra susijusios su insulino re­zistentiškumu ir metabolinio sindromo išsivys­tymu (30, 31). Įrodyta, kad svorio didėjimas turi įtakos FT4 ir FT3 kiekiui, o TTH kiekis teigiamai koreliuoja su kūno svoriu (32). Sergant 2 tipo CD ir atsiradus neaiškios kilmės glikemijos svyravi­mams, reikėtų pagalvoti apie galimą SH arba ki­tas galimas skydliaukės patologijas. Jeigu paci­entams, sergantiems 2 tipo CD ir SH, nepavyksta pasiekti geros glikemijos kontrolės, reikėtų pagal­voti apie gydymą levotiroksinu, nes paskyrus šį vaistą glikemijos kontrolė gali pagerėti (33–35).

Sergant SH ir esant dislipidemijai, gydymas levotiroksinu gali sumažinti bendrojo choleste­rolio ir mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-ch) kiekį, tačiau retai pasiekiamos jų nor­mos ribos (36–38).

Stebimuosiuose tyrimuose SH sergantiems pa­cientams dažniau nustatoma kairiojo skilvelio sis­tolinė ir diastolinė disfunkcija, padidėjęs krauja­gyslių sienelių standumas ar endotelio disfunkcija (39–47). Deja, iki šiol nebuvo atliktas nė vienas atsitiktinės imties tyrimas, kuris įrodytų, kad SH gydymas levotiroksinu sumažina širdies ir krau­jagyslių ligų riziką arba sustabdo jų progresavi­mą (39, 40). SH, kai TTH >10 mIU/L, yra vienas iš daugelio širdies nepakankamumo išsivystymo ir progresavimo rizikos veiksnių (42). Mokslinių tyri­mų metaanalizės tai pat parodė teigiamą asociaciją tarp SH ir koronarinės širdies ligos bei kardiovas­kulinio mirtingumo rizikos. Daugiau nei 50 tūkst. asmenų duomenų analizė parodė, kad sergantieji SH, ypač <70 metų, turi didesnę kardiovaskuli­nių įvykių ir mirties riziką. Šiame tyrime ji didė­jo esant >10 mIU/l TTH kiekiui, taip pat stebėta tiesioginė koreliacija tarp TTH kiekio ir kardio­vaskulinės mirties rizikos (48).

SH gydymas

Net jei ligonis nejaučia jokių simptomų, jau­nesniems pacientams (<65–70 metų) nustačius >10 mIU/l TTH kiekį, rekomenduojama pradėti ilgalaikį gydymą levotiroksinu. Jeigu TTH kiekis yra <10 mIU/l ir pacientas skundžiasi hipotirozei būdingais simptomais, taip pat rekomenduojama pradėti gydymą levotiroksinu. Esant <10 mIU/l TTH kiekiui, besimptomiams pacientams gydy­mas levotiroksinu nėra rekomenduojamas. Vyres­niems nei 80–85 metų pacientams leistino TTH kiekio ribos yra didesnės dėl adaptacinių senė­jimo procesų. Vyresnio amžiaus pacientams nu­stačius <10 mIU/l TTH kiekį, gydymo levotirok­sinu skirti nerekomenduojama (1 pav.).

Daugumai sergančiųjų SH gydymas nėra in­dikuotinas, tačiau, esant reikalui, gydymui ski­riamas levotiroksinas. Atsitiktinės imties, klini­kiniais tyrimais įrodyta, kad levotiroksinas efek­tyviai sumažina TTH kiekį iki normos ribų (37, 49–53). Tyrimuose dažniausiai naudota pradinė 25–50 μg/d. levotiroksino dozė, kuri koreguo­ta pagal TTH kiekį kas 1–2 mėnesius. Įvairaus amžiaus pacientams TTH kiekio normai pasiek­ti prireikė skirtingų levotiroksino dozių, tačiau daugumai pacientų pakako 50–100 μg/d. (49, 51, 53). Daugeliu atvejų gydymą levotiroksi­nu saugu pradėti skiriant pilną vaisto dozę. Nuo mažesnės (redukuotos) dozės pradėti ir vėliau ją didinti rekomenduojama pacientams, ser gan­tiems koronarine širdies liga. Įprastai širdies li­gomis sergantiems asmenims gydymas pradeda­mas nuo 25 μg/d., dozę didinant po 25 μg kas 2–3 savaites (54).

Siekiant optimalios levotiroksino absorbcijos, jį reikia vartoti nevalgius – 60 min. iki pusryčių arba praėjus bent 2 val. po valgio vakare prieš mie­gą (55, 56). Šio vaisto absorbciją sumažina mais­to produktai (pvz., pienas, kava ir sojų produktai), medikamentai (kurių sudėtyje yra geležies, kalcio druskų, skrandžio rūgštingumą mažinantys vaistai), virškinimo trakto ligos (atrofinis gastritas, celia­kija) (57–59). Derėtų vengti vartoti levotiroksino pasisavinimą mažinančių produktų ar vaistų arba juos vartoti praėjus ne mažiau kaip 4 val. po levo­tiroksino išgėrimo.

Pradėjus vartoti levotiroksiną, TTH kiekį re­komenduojama tikrinti po 8–12 savaičių, o vais­to dozė turi būti koreguojama pagal gautus re­zultatus. Jaunesniems pacientams tikslinga pa­siekti TTH kiekio mažesnėse normos ribose – 0,4–2,5 mIU/l. Tuo tarpu senyvo amžiaus (>70– 75 metų) žmonėms tikslinis TTH kiekis gali būti didesnis – 1–5 mIU/l. Pacientams, turintiems

TTH kiekio padidėjimą (<10 mIU/l), kuriems gydymas levotiroksinu buvo skirtas dėl gali­mai su SH susijusių simptomų, gydymo efekty­vumas turi būti vertinamas po 3–4 mėnesių pa­siekus tikslinį TTH kiekį. Jei simptomai išlie­ka, gydymą levotiroksinu rekomenduojama nu­traukti (37, 49–53).

Gydomų ir negydomų pacientų stebėjimas

Negydomų pacientų stebėjimas būtinas, nes, priklausomai nuo TTH kiekio padidėjimo, iki 5–8 proc. pacientų SH progresuoja į klinikinę hi­potirozę (13, 22, 60, 61). Kita vertus, 6–35 proc. atvejų skydliaukės funkcija normalizuojasi, pri­klausomai nuo pradinio TTH lygio, skydliaukės antikūnų buvimo ir stebėjimo trukmės. Daugeliu atvejų SH išlieka stabili (60, 62, 63). Taigi negy­domiems pacientams rekomenduojama skydliau­kės hormonų tyrimus kartoti po 8–12 savaičių. Jei pakartotinių tyrimų rezultatai siekia normos ribas, nėra autoantikūnų ir skydliaukės padidė­jimo, pacientas nejaučia jokių simptomų, toles­nis stebėjimas nereikalingas. Esant persistuojan­čiai SH (bent 2 kartus nustatytas padidėjęs TTH kiekis ir normalus LT4 kiekis ne mažesniu kaip 3 mėnesių intervalu) ir neskiriant gydymo sky­dliaukės veikla turi būti pakartotinai vertinama kas 6 mėnesius pirmus 2 metus, vėliau – 1 kartą per metus (5, 64) (1 pav.).

Pradėjus gydymą levotiroksinu, rekomen­duojama tirti TTH kiekį po 2–3 mėnesių, kol bus pasiektas tikslinis TTH kiekis. Vėliau TTH kiekio tyrimą rekomenduojama kartoti 1 kar­tą per metus. Reikia nepamiršti, kad jauniems pacientams gydymo tikslas yra ne tik pasiekti tikslinį TTH kiekį (0,3–2,5 mIU/l), bet ir įveik­ti simptomus. Tuo tarpu senyvo amžiaus pacien­tams tikslinio TTH kiekio ribos kur kas didesnės (1–5 mIU/l) (7).

SH nėštumo metu

SH nustatoma apie 2–2,5 proc. nėščiųjų popu­liacijos (65). Dažniausia SH priežastis nėštumo metu yra lėtinis autoimuninis tiroiditas. 50 proc. moterų, kurioms nėštumo metu diagnozuojama SH, nustatomi padidėję ATPO titrai. SH nėštu­mo metu gali išsivystyti ir dėl jodo deficito. SH nustatoma tik remiantis laboratoriniais tyrimais, o ne simptomais, pojūčiais ir klinika, nes jie gali būti susiję su gyvenimo pobūdžio pasikeitimu ir su pačiu nėštumu (8). Norint laiku diagnozuoti ir išvengti SH nepageidaujamų reiškinių, Ame­rikos endokrinologų asociacija rekomenduoja visoms pastojusioms moterims ištirti TTH kie­kį, jeigu yra:

● skydliaukės simptomų;

● 1 tipo CD;

● anksčiau buvęs priešlaikinis gimdymas ar per­sileidimas;

● nutukimas;

● taikytas kaklo ar galvos spindulinis gydymas;

● skydliaukės ligos giminėje;

● sunkus jodo trūkumas (68).

Daugelio mokslinių tyrimų rezultatai įrodo, kad TTH kiekio kraujyje normos ribos nėštumo metu yra mažesnės, t. y. apatinė TTH normos riba yra sumažėjusi 0,1–0,2 mIU/l, viršutinė – 1,0 mIU/l, palyginti su tyrimo normos ribomis nenėščiosioms. Didžiausias TTH kiekio kraujyje sumažėjimas stebimas pirmojo nėštumo trimes­tro metu. Manoma, kad šis TTH kiekio sumažė­jimas yra nulemtas gerokai padidėjusios chorio­ninio gonadotropino koncentracijos, ypač nėštu­mo pradžioje. TTH kiekio kraujyje normos ribos laipsniškai didėja antrame ir trečiame nėštumo trimestruose, bet reikėtų prisiminti, kad TTH kie­kio normos ribos išlieka mažesnės viso nėštumo metu. Taigi nėščiosioms rekomenduojama taikyti specifines TTH kiekio normos ribas kiekvienam trimestrui. Jeigu laboratorijoje nėra galimybės nustatyti vietinių nėštumo trimestrams specifi­nių TTH kiekio normos ribų, tuomet rekomen­duojamos šios TTH kiekio normos ribos: pirmą­jį trimestrą – 0,1–2,5 mIU/l, antrąjį trimestrą – 0,2–3,0 mIU/l, trečiąjį trimestrą – 0,3–3,0 mIU/l (67–71).

SH priežastis nėštumo metu gali būti jodo de­ficitas (77). Nustatyta, kad nėštumo metu dėl pa­greitėjusios glomerulų filtracijos ir jodo klirenso bei transplacentinės jodo pernašos vaisiui padi­dėja jodo poreikis. Nėščių ir maitinančių krūtimi moterų jodo paros norma – 250 μg (76). Ši jodo paros norma gali būti pasiekta vartojant 150– 250 μg kalio jodido tabletes arba nėščiųjų poli­vitaminus su jodu. Paros jodo suvartojimas nėš­tumo metu neturėtų viršyti 500 μg. 2011 metais 393 mln. europiečių (44,2 proc.), įskaitant nėš­čias ir vaisingo amžiaus moteris, diagnozuotas jodo trūkumas. Ispanijoje atliktame tyrime padi­dėjusio svorio moterims, kurioms diagnozuotas jodo trūkumas, nustatyta didesnė rizika susirg­ti SH. Jodas svarbus vaisiaus vystymuisi, todėl pakankamas jodo kiekis nėštumo metu gali pa­gerinti vaisiaus psichoneurologinį vystymąsi ir sumažinti perinatalinį mirtingumą.

Stebimieji tyrimai leidžia manyti, kad SH yra susijusi su padidėjusia nėštumo komplikacijų (persileidimo, priešlaikinio gimdymo, preeklamp­sijos ir gestacinio diabeto) rizika. Retrospektyvi­niame tyrime, kuriame dalyvavo 1 170 moterų, ankstyvoje nėštumo stadijoje nustatyta SH buvo susijusi su 4 kartus padidėjusia gestacinio diabe­to rizika (78). Šio ir kitų mokslinių tyrimų duo­menys leidžia manyti, kad kuo didesnis yra TTH kiekis, tuo didesnė gestacinio diabeto tikimybė (79–83). Kitame tyrime TTH kiekio padidėjimas >6 mIU/l buvo susijęs su padidėjusia vaisiaus mir­ties rizika (3,8 proc., palyginti su 0,9 proc.) (84). Taip pat moterims, kurių pirmajame nėštumo tri­mestre TTH kiekis buvo 2,5–5,0 mIU/l, persilei­dimo dažnis buvo gerokai didesnis nei tų, kurių TTH kiekis buvo <2,5 mIU/l (6,1 proc., palygin­ti su 3,6 proc.) (85).

Taigi, SH nėštumo metu yra susijęs su padi­dėjusia nėštumo komplikacijų rizika ir gali lem­ti vaisiaus vystymosi sutrikimus, todėl nustačius SH nėštumo metu, būtina skirti gydymą levotirok­sinu. Pacientėms, kurioms nustatytas SH ir ATPO padidėjimas nėštumo metu, reikėtų pradėti gy­dymą levotiroksinu, siekiant palaikyti TTH kie­kį <2,5 mIU/l. Nustačius SH, kai TTH kiekis yra <4,2 mIU/L, rekomenduojama levotiroksino dozė yra 1,20 μg/kg/d., jei TTH yra >4,2 ir <10 mIU/L – 1,42 μg/kg/d., o TTH esant >10 mIU/L – 2,33 μg/ kg/d. (86, 87). Pirmajame nėštumo trimestre TTH kiekio kontrolė atliekama kas 4–6 savaites ir po 1 kartą antrajame ir trečiajame trimestre. TTH kie­kis turi atitikti kiekvieno nėštumo trimestro normas (88, 89). Esant rytinei toksikozei (pykinimui, vė­mimui), galima vartoti levotiroksiną praėjus 2 val. po vakarienės arba vėlai vakare prieš miegą, naktį. Pacientei, kuriai buvo diagnozuota hipotirozė ir ji vartojo levotiroksino tabletes iki nėštumo, pasto­jus tenka dozę padidinti 25–50 proc. Moterims, ku­rioms nėštumo metu diagnozuota SH, po gimdy­mo levotiroksino vartojimą rekomenduojama nu­traukti. Skydliaukės hormonų kontrolinį ištyrimą dėl diagnozės patikslinimo ir levotiroksino toles­nio vartojimo reikia atlikti praėjus 6 savaitėms, 6 mėnesiams ir 1 metams po gimdymo.

Dr. Agnė Abraitienė, Vilniaus universiteto ligoninės ,Aistė Aleknaitė, Tatjana Bašmakov, Santariškių klinikų Endokrinologijos centras

Šaltinis: "Internistas"Nr.2, 2017m.