Pastaruoju metu pasaulyje, Europoje ir Lietuvoje daugiau dėmesio skiriama retų ligų gydymui ir prevencijai.
Turnerio sindromas (TS) – retų ligų grupei priklausanti genetinė liga, kuria serga 25–50 iš 100 tūkst. mergaičių ir moterų. TS suserga 1 iš 2 500 naujagimių mergaičių dėl vienos lytinės chromosomos ar jos dalies nebuvimo. Ši liga paveikia daugelį organų ir jų sistemų, todėl labai svarbi multidisciplininė sergančių pacienčių priežiūra. TS pasireiškia augimo sutrikimu vaikystėje, brendimo sutrikimu paauglystėje, kardiovaskulinės sistemos patologija, kuri gali būti tiek įgimtoji, tiek įgytoji. Įtarti TS ir pacientę nusiųsti atlikti išsamesnius tyrimus reikėtų esant tipiniams specifiniams požymiams (1 lentelė).
1 lentelė. Specifiniai TS požymiai
Sulėtėjęs augimas, žemas ūgis
Sutrikęs ar vėluojantis lytinis brendimas
Fenotipiniai požymiai:
Trumparegystė, strabizmas, ptozė
Pasikartojantis vidurinės ausies uždegimas, klausos sutrikimas, išorinės ausies deformacijos
Mažas apatinis žandikaulis, aukštas gomurio lankas, neįprastas dantų vystymasis
Žema užpakalinė plaukų linija
Trumpas platus kaklas (pterygium colli), plati krūtinės ląsta, invertuoti krūtų speneliai
Rankų ir kojų limfedema kūdikystėje
Daugybiniai pigmentiniai apgamai, nagų hipoplazija ir distrofija, vitiligo, alopecija
Kaulų augimo atsilikimas, cubitus valgus, trumpas ketvirtas plaštakos kaulas, genu valgum, įgimtas klubo sąnario išnirimas, skoliozė
Įgimtosios ar įgytosios kardiovaskulinės anomalijos:
Įgimtosios ydos: dviburis aortos vožtuvas, aortos koarktacija
Aortos dilatacija ar aneurizma
Hipertenzija, kuri išsivysto jauno amžiaus pacientui
Endokrininės sistemos patologija:
Gliukozės tolerancijos sutrikimas, 1 ir 2 tipo cukrinis diabetas
Tiroiditas ir hipotirozė
Sumažėjęs mineralinis kaulų tankis
Inkstų patologija:
Pasagos formos inkstai, nenormali ar dviguba renalpelvis, šlapimtakių, kraujagyslių padėtis, inkstų aplazija
Neurokognityvinės ir psichosocialinės funkcijos sutrikimai:
Specifiniai mokymosi sutrikimai
Psichologinės ir elgesio problemos
Emocijų pokyčiai
2017 metais išleistos naujos TS priežiūros gairės. Jas sudarė Europos endokrinologų draugija (EED) ir Vaikų endokrinologų draugija (VED). Tyrėjų susitikimai prasidėjo 2014 metais Europoje ir Jungtinėse Amerikos Valstijose. Konsensusas priimtas 2016 metais liepos mėnesį Sinsinatyje (Ohajo valstija). Pagrindiniai nagrinėti aspektai:
- diagnostika ir genetika;
- augimas ir brendimas vaikystėje ir paauglystėje;
- įgimtosios ir įgytosios kardiovaskulinės sistemos ligos;
- tranzicijos laikotarpis;
- neurokognityviniai sutrikimai.
Daug dėmesio skirta optimaliam ir efektyviam mažo ūgio, nevaisingumo, hipertenzijos gydymui ir pakaitinei hormonų terapijai lytiniais hormonais.
Toliau aptarsime svarbiausius naujųjų gairių aspektus.
Diagnostika ir genetika
TS yra diagnozuojamas tik moterims ar mergaitėms, kai yra bent 1 specifinis fenotipinis TS požymis, kariotipe nustatoma visos X chromosomos ar jos dalies delecija. Gonadektomija rekomenduojama visoms mergaitėms ir moterims, kurioms kariotipe nustatyta Y chromosoma ar jos fragmentas.
Augimas ir brendimas
2008 metais TS priežiūros gairėse buvo svarstoma, koks yra optimalus amžius pradėti gydymą augimo hormonu ir kokia turėtų būti gydymo trukmė. Naujosiose gairėse, remiantis sukaupta patirtimi, atsakoma į šį klausimą ir rekomenduojama pradėti gydymą augimo hormonu anksti – nuo 4–6 metų, jei mergaitės, kuriai diagnozuotas TS, augimas atsilieka (pvz., augimo kreivėje stebimas ūgio atsilikimas (<50 procentilio)). Gydymas augimo hormonu turėtų būti koreguojamas atsižvelgiant į ūgį: matuoti kas 4–6 mėnesius pirmuosius metus, vėliau – kas 6 mėnesius, kasmet ištirti IGF-1 koncentraciją. IGF-1 koncentracija neturėtų viršyti 2 standartinių nuokrypių pagal amžiaus vidurkį. Jei IGF-1 koncentracija viršija rekomenduojamas normas, augimo hormono dozę reikia mažinti. Jei vaikas vyresnis nei 10 metų, esant nepakankamam augimo greičiui, gydymą galima papildyti oksandrolonu. Skyrus gydymą augimo hormonu, būtina stebėti dėl skoliozės vystymosi.
Maždaug trečdaliui merginų, sergančių TS, stebimas spontaninis brendimas, telarchė. Dažniausiai tai būna merginos, kurioms diagnozuotas mozaikinis kariotipas, tačiau reguliarus menstruacijų ciklas būna tik 6 proc. iš jų, todėl būtinas gydymas lytiniais hormonais. Pakaitinė hormonų terapija estrogenu turėtų būti pradedama nuo 11–12 metų, per 2–3 metus dozę didinant iki suaugusiųjų dozės. Gydyti progesteronu pradedama prasidėjus menarchei arba per 2 metus nuo estrogenų iniciacijos. Labai mažų dozių estrogenų nerekomenduojama naudoti rutininėje klinikinėje praktikoje ar vartoti augimui paskatinti, nes trūksta tyrimų, įrodančių klinikinę naudą, nėra ilgalaikio stebėjimo rezultatų, neaiškus naudos ir rizikos santykis.
Gairėse pirmenybė teikiama transderminiam estrogenų vartojimui. Tai fiziologiškesnis preparato patekimo kelias – išvengiama pirmojo pasažo per kepenis efekto, nefiziologinio estrogenų kaupimosi. Vartojant estrogenus peroraliai, preparatas į sisteminę cirkuliaciją patenka tik po absorbcijos į vartų venos sistemą ir metabolizmo kepenyse, todėl kepenims tenka didesnis preparato kiekis nei kitiems organams (aktyvinama krešumo sistema, didėja tromboembolinių komplikacijų, tarp jų ir insulto, rizika pomenopauzinio amžiaus moterims). Peroraliai vartojami estrogenai labiau didina didelio tankio lipoproteinų koncentraciją, palyginti su transdermaliai vartojamais. Kitų lipidų pokyčių nestebėta. Klinikiniuose tyrimuose pastebėta, kad transdermaliai vartojamas E2 turi geresnį poveikį stuburo mineraliniam tankiui, palyginti su sudėtinėmis kontraceptinėmis tabletėmis. Pakaitinė hormonų terapija E2, palyginti su peroralinėmis kontraceptinėmis tabletėmis, mažina kraujo spaudimą.
Papildomas gydymas androgenais (oksandrolonu) indikuotinas išskirtiniais atvejais, labai mažo ūgio TS sergančioms mergaitėms prieš pradedant pakaitinę terapiją lytiniais hormonais. Oksandrolonas skiriamas mažomis dozėmis – 0,03–0,05 mg/kg/d. Maksimali leistina dozė – 2,5 mg/d.
Pasiekus pakaitinės terapijos lytiniais hormonais suaugusiųjų dozes, gydymą reikia tęsti tol, kol rizika tampa didesnė už naudą (apytiksliai menopauzinio amžiaus moterims).
Vaisingumas, pagalbinės reprodukcinės technologijos ir nėštumas
Tobulėjant nevaisingumo gydymo metodams, atsiranda naujų galimybių susilaukti kūdikio moterims, sergančioms TS. Nevaisingumas nėra vienintelė problema, nėštumą dažnai apsunkina kardiovaskulinės sistemos patologija. 2008 metais išleistose gairėse buvo tik apibendrintai kalbama apie nėštumo riziką esant kardiovaskulinei patologijai moterims, sergančioms TS. 2017 metų gairėse pateikiamos detalios rekomendacijos, kaip prižiūrėti sergančias TS nėščiąsias: plačiai nagrinėjamos nėštumo kontraindikacijos, išskiriamos pacienčių grupės, kurioms nėštumas yra rizikingas, reikalingas intensyvus stebėjimas viso nėštumo metu, pacientės suskirstomos į rizikos grupes pagal pateikiamus konkrečius kylančiosios aortos diametro matmenis, rizikos veiksnius, gretutines ligas. Merginos, sergančios TS, turėtų būti informuotos, kad su amžiumi jų galimybė susilaukti palikuonių mažėja, todėl nevaisingumo gydymas turi būti pradedamas anksti. Jaunos TS sergančios merginos, kurioms nustatytas mozaikinis kariotipas su išlikusia kiaušidžių funkcija, turi būti informuojamos apie oocitų užšaldymo galimybę po kiaušidžių hiperstimuliacijos. Tiesa, ši procedūra neturėtų būti atliekama jaunesnėms nei 12 metų merginoms. Nėščias TS sergančias merginas turėtų stebėti ne tik ginekologas ir neonatologas, bet ir kardiologas. Visoms TS sergančioms merginoms, planuojančioms nėštumą ar pagalbinį apvaisinimą, prieš 2 metus turėtų būti atlikta širdies ir krūtininės aortos dvimatė kardiografija ir kompiuterinė tomografija arba širdies magnetinio rezonanso tyrimas, o išmatuoti dydžiai indeksuojami pagal kūno paviršiaus plotą. Jei kylančiosios aortos dydžio indeksas (AI) >2,5 cm/m2 ar 2,0–2,5 cm/m2 ir yra rizikos veiksnių aortos disekacijai (dviburis aortos vožtuvas, prailgėjusi skersinė aortos dalis, aortos koarktacija, hipertenzija), nėštumas yra kontraindikuotinas. Moterims, kurioms yra buvusi aortos disekacija, reikia vengti nėštumo. Jei vis dėlto šios moterys laukiasi, reikalinga intensyvi specialistų priežiūra, joms atliekama cezario pjūvio operacija. Besilaukiančios TS sergančioms moterims, kurioms nėra aortos disekacijos rizikos ir kitų rizikos veiksnių, 20 nėštumo savaitę turi būti atlikta širdies ir krūtininės aortos dvimatė echokardiografija. Moterys, kurių AI >2,0 cm/m2 ar esant rizikos veiksnių, nėštumo metu ir 6 mėnesius po jo turi būti atidžiai stebimos – kas 4–8 savaites turi būti atliekama dvimatė echokardioskopija. Nėštumo metu įtariant kylančiosios, nusileidžiančiosios aortos dalies ar aortos lanko ligą, patartina atlikti širdies magnetinio rezonanso tyrimą. Būtina griežta arterinio kraujo spaudimo kontrolė. Jis neturi būti aukštesnis nei 135/85 mm Hg. Gimdymas natūraliais gimdymo takais indikuotinas moterims, kurių AI <2,0 cm/m2.
Kardiovaskulinės sistemos patologija
2008 metais išleistose sergančių TS moterų priežiūros gairėse buvo kalbama apie kardiovaskulinės sistemos patologijos diagnostikos svarbą ir magnetinio rezonanso tyrimo diagnostinę reikšmę visoms pacientėms, nuolatinį arterinio kraujo spaudimo ir aortos diametro stebėjimą. Naujose 2017 metų gairėse pateikiama detali informacija, kaip diagnozuoti kardiovaskulinės sistemos patologiją, įvertinti rizikos veiksnius, kada apriboti fizinį krūvį, apie nėštumo kontraindikacijas, gydymo taktikos parinkimą rizikos grupės pacientėms ir pan. Diagnozavus TS, dvimatė echokardiografija turi būti atliekama visoms pacientėms. Ligą diagnozavus vėlai (paauglystėje ar suaugusiai moteriai), tiriant dėl galimų kardiovaskulinių anomalijų būtina atlikti transezofaginę kardioechoskopiją arba širdies magnetinio rezonanso tyrimą. Vaikams širdies magnetinio rezonanso tyrimą rekomenduojama atlikti kaip įmanoma anksčiau, kai tik atsiranda galimybė jį atlikti ne bendrosios anestezijos sąlygomis. Jei vaikui ar suaugusiajam šis tyrimas yra kontraindikuotinas, reikėtų pasvarstyti apie kompiuterinės tomografijos galimybę. Jei atlikus magnetinio rezonanso tyrimą ir transtorakalinę echokardioskopiją nenustatoma dviburio aortos vožtuvo ar kitos grėsmingos patologijos, vaikams instrumentiniai tyrimai turėtų būti kartojami kas 5 metus, suaugusiesiems – kas 10 metų ir prieš planuojant nėštumą. Moterims, kurioms aortos diametras per metus padidėja 0,5 cm, turi būti optimizuotas gydymas ir paskirta kardiochirurgo konsultacija. Merginoms, kurių AI >2,0 cm/m2, reikėtų vengti didelio fizinio krūvio, ypač svorio kilnojimo. Merginoms, kurių AI yra normalus, užsiimti fizine veikla galima. Merginoms, kurių aorta yra nedaug ar vidutiniškai dilatuota, rekomenduojama nedidelio ar vidutinio intensyvumo statinio ir dinaminio pobūdžio sportinė veikla. Arterinė hipertenzija TS sergančioms pacientėms turėtų būti koreguojama beta blokatoriais ir angiotenzino receptorių antagonistais ar jų deriniais. Tokiu būdu sumažinama aortos disekacijos ir aortos dilatacijos išsivystymo rizika. Hipertenzijos korekcija indikuotina moterims ir merginoms nuo 16 metų, kai AI yra >2,3 cm/m2.
Šiuo metu Lietuvoje vykdomas Lietuvos mokslo tarybos finansuojamas projektas (MIP-045/2015), kurio tikslas ištirti visų sergančių TS pacienčių kardiovaskulinius pokyčius, išsiaiškinti pagrindinius veiksnius, lemiančius jų išsivystymą. Projektui vadovauja Lietuvos sveikatos mokslų universiteto profesorė Rasa Verkauskienė.
Tranzicijos laikotarpis
Tai svarbus sveikatos priežiūros etapas TS sergančių moterų gyvenime, nes suaugusių pacienčių stebėjimas ir priežiūra dažnai nutrūksta. 2008 metų gairėse buvo nurodoma, kad suaugusiųjų priežiūrai skiriama mažiau dėmesio nei vaikų priežiūrai, ypač neadekvačiai vertinama ir gydoma kardiovaskulinė patologija, blogai kontroliuojamas nepertraukiamas pakaitinės hormonų terapijos lytiniais hormonais vartojimas. Naujosiose gairėse nagrinėjama tranzicijos problema, pateikiamos rekomendacijos, kaip valdyti šį procesą, skatinama kuo daugiau pacienčių reguliariai tikrintis sveikatą ir sulaukus pilnametystės. Rekomenduojama, kad vaikų endokrinologas (ar kitos specialybės gydytojas, kuruojantis pacientės sveikatos priežiūrą) sudarytų detalų tanzicijos proceso planą ir paaiškintų veiksmų eigą, jų svarbą pacientėms dar ankstyvoje paauglystėje. Tranzicijos procesas turėtų vykti bendradarbiaujant vaikų gydytojų ir suaugusiųjų gydytojų komandoms – taip lengviau užtikrinti reikalingų dokumentų perdavimą ir svarbios informacijos apie pacientės sveikatos būklę ir ligos eigą srautą.
Vaikų endokrinologai turėtų patarti sergančioms merginoms ir jų tėvams prisijungti prie TS pagalbos ir palaikymo grupių. Tai padeda įgyti daugiau žinių, pasitikėjimo, sumažina įtampą ir skatina abipusį patirties perdavimą sergančioms merginoms ir jų šeimoms. Šiuo metu Lietuvoje jau įkurta Ternerio sindromo asociacija (http://www.ternerio sindromoasociacija.lt/).
Gretutinės ligos
Rekomenduojama audiometrinį tyrimą kartoti kas 5 metus. Diagnozuojant TS, būtina ištirti skydliaukės funkciją. Esant normaliems rodikliams, tyrimus reikia kartoti kasmet. Būtina stebėti dėl galimo cukrinio diabeto vystymosi, stebėti lipidų koncentraciją. Svarbu pacientes pradėti mokyti sveikos mitybos, pagal galimybes skatinti fizinį aktyvumą, kaip įmanoma anksčiau paaiškinti pakaitinės estrogenų terapijos, kalcio ir vitamino D svarbą normalios kaulų struktūros vystymuisi. Vaikams nuo 2–3 metų kas 2–3 metus turi būti tiriami antikūnai prieš transglutaminazę, suaugusiesiems – jei yra celiakijai būdingų simptomų. Kepenų funkcijos rodikliai (ALT, AST, GGT ir ŠF) turėtų būti pradedami tirti sulaukus 10 metų ir tiriami kasmet. Inkstų ultragarsinis tyrimas rekomenduojamas nustatant TS diagnozę. Išsami oftalmologo konsultacija rekomenduojama 12–18 mėnesių vaikams. Į multidisciplininę TS priežiūros grupę turėtų būti įtraukti ir neuropsichologai, ir elgesio terapijos specialistai.
Laiku pradėjus mergaičių lytinį brandinimą ir užkirtus kelią klausos netekimui, sumažinama negatyvių veiksnių įtaka psichosocialinei ir psichoseksualinei funkcijai. Daugelis metodų, gerinančių psichosocialines ir kognityvines funkcijas bendrojoje populiacijoje, gali ir turi būti pritaikomos sergančioms TS pacientėms.
Pastaruoju metu daug dėmesio TS skiriama ir tarptautinių kongresų metu. 2017 metais birželio 7–10 dienomis Vilniuje vyko Europag 2017. Tai Europos pediatrų ir paauglių ginekologų kongresas, kuriame kalbėta ir TS. TS sekcijoje pirmininkavo habil. dr. Aneta Gawlik ir Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Endokrinologijos klinikos vadovė prof. R. Verkauskienė. Pranešimus skaitė Vokietijos, Lenkijos, Jungtinės Karalystės ir Lietuvos atstovai. Apie genetinius šio sutrikimo aspektus ir prenatalinę diagnostiką kalbėjo Vokietijos atstovė Ivonne Badei. Lenkijos atstovė habil. dr. A. Gawlik skaitė pranešimą Hipogonadizmas ir pakaitinė lytinių hormonų terapija, pirminės amenorėjos gydymas estrogenais. Lietuvos atstovė gyd. Rūta Krikščiūnienė nagrinėjo sergančių TS pacienčių reprodukcinės ir kardiovaskulinės sveikatos aspektus. Dr. Eglė Drėjerienė pristatė klinikinį atvejį apie vaisingumą ir nėštumą sergant TS.
Praėjo beveik 10 metų nuo pastarųjų TS priežiūros gairių išleidimo. Tad 2017 metų gairių tikslas buvo pateikti naujas sukauptas žinias iš visų TS priežiūros sričių. Pateiktos rekomendacijos grindžiamos šiuo metu pateikiamais įrodymais, nurodomas įrodymų lygmuo. Tiesa, yra ir neatsakytų klausimų dėl mažos imties tyrimų, kuriais remiasi naujosios gairės. Tikimasi, kad ateityje bus atlikta daugiau gerai suplanuotų, didesnės apimties tyrimų. Pagrindinė problema tiriant retomis ligomis sergančių pacientų grupes – tiriamųjų trūkumas, todėl ateityje tikimasi ir tarptautinio specialistų bendradarbiavimo.
Rūta Krikščiūnienė¹,², Laura Radionovaitė¹, Birutė Žilaitienė¹˒²˒³, Rasa Verkauskienė¹˒²˒³
¹ Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademija
² Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Endokrinologijos klinika
³ Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Endokrinologijos institutas
Literatūra:
1. Clinical Practice Guidelines for the Care of Girls and Women With Turner Syndrome. Pediatrics, 2017;140(5):e20172626.
2. Bondy C. Care of Girls and Women with Turner Syndrome: A Guideline of the Turner Syndrome Study Group. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2007;92(1):10-25.
