Zofenoprilis, kaip ir daugelis kitų šios klasės vaistų, yra provaistas, kurio veiklusis metabolitas zofenoprilatas AKF slopinamuoju veikimu pasižymi net esant nanomolinei koncentracijai.
Geriamasis zofenoprilis stipriai ir ilgai mažina AKS, 10 kartų stipriau nei kaptoprilis. Zofenoprilis yra pakankamai veiksmingas vartojant tik kartą per dieną.
Antioksidacinio zofenoprilio poveikio tyrimai in vitro
Tyrimai parodė, kad tarp SH grupę turinčių ir SH grupės neturinčių AKFI antioksidacinio veikimo yra didelis skirtumas. SH grupę turintys AKFI: zofenoprilis, kaptoprilis, epikaptoprilis (kaptoprilio stereoizomeras, neturintis AKF slopinamojo veikimo) ir fentiaprilis
– gerai sujungė laisvuosius radikalus, o kiti keturi SH grupės neturintys AKFI šiuo veikimu nepasižymėjo. Ląsteles nuo laisvųjų radikalų apsaugantis zofenoprilio poveikis buvo ištirtas ir su endotelio ląstelių kultūromis, veikia-momis superoksido ir hidroksilo radikalų. Net maža (10 μM) SH turinčių AKFI koncentracija slopino ląstelių gyvybingumo sumažėjimą ir pūslelių susidarymą membranoje. Priešingai, lisinoprilis ir enalaprilatas nebuvo veiksmingi net esant 200 μM koncentracijai.
Zofenoprilatas statistiškai reikšmingai ma-žina intraląstelinių reaktyvių deguonies junginių ir superoksido susidarymą, indukuotą oksiduotų mažo tankio lipoproteinų (oks-MTL) ir tumoro nekrozės faktoriaus α (TNF-α) endotelio ląstelėse, tačiau šiuo veikimu nepasižymi enalaprilatas. Zofenoprilatas taip pat sumažina intraląstelinio gliutationo suvartojimą, indukuotą oks-MTL ir TNF-α. Zofenoprilatas mažina kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulės 1, tarpląstelinės adhezijos
molekulės 1 ir E selektino ekspresiją, nu-lemtą oks-MTL ir TNF-α, žmogaus bambos venos endotelio ląstelėse (tai priklauso nuo dozės). Šių ląstelių inkubacija su zofenoprilatu taip pat sumažina ir padidėjusį branduolių faktoriaus κB (NK-κB) aktyvumą. Žinoma, kad cirkuliuojančių monocitų ir oks-MTL migracija į subendotelinį tarpą yra vienas iš svarbių aterosklerozės patogenezės etapų. Ši migracija vyksta dėl adhezijos molekulių ekspresijos ant endotelio ląstelių, o NK-κB oksidacijai jautrus elementas yra perdavimo faktorius adhezijos molekulių genui. Intraląstelinė zofenoprilato koncentracija koreliuoja su jo antioksidaciniu veikimu. Intraląstelinė zofenoprilato koncentracija (nuo 0,54 fmol ląstelėje, tai atitinka 250 mg/ml), pasižyminti antioksidaciniu veikimu, yra labai artima koncentracijai, nustatomai žmonių organizme (700 ng/ml). Apie 40 proc. zofenoprilato plazmoje yra susijungusio su lipoproteinais, kurie gali atlikti vaisto nešėjo į endotelio ląsteles vaidmenį. Šie duomenys patvirtina lipofilineszofenopriliosavybesirjosugebėjimą patekti į endotelį, kur pasireiškia apsauginis antioksidacinis veikimas. Todėl SH turintys AKFI, be AKS mažinančio poveikio, taip pat pasižymi ir aterosklerozinės plokštelės vystymąsi slopinančiu veikimu.
Buvo palygintas ir trijų AKFI poveikis NO susidarymui endotelyje bei oksidaciniam stresui endotelio ląstelėse. Naudojant jaučio aortos endotelio ląsteles buvo tiriamas kaptoprilio, zofenoprilato ir enalaprilato poveikis nitritų ir nitratų susikaupimui terpėje. Tiktai zofenoprilatas (esant įvairiai koncentracijai 10–60 μM) reikšmingai padidino nitritų ir nitratų susidarymą. Šis azoto oksidų padidėjimas buvo susijęs su padidėjusiu NO bioaktyvumu. Tyrimai rodo, kad zofenoprilato naudingas poveikis
bent iš dalies yra susijęs su sumažėjusiu oksidaciniu stresu endotelio ląstelėse.
Antioksidacinio zofenoprilio poveikio tyrimai in vivo
Antioksidacinės zofenoprilio savybės (MTL oksidacijos ir adhezijos molekulių ekspresijos sumažinimas, endotelio ląstelių funkcijos pagerinimas), nustatytos in vitro, buvo tiriamos ir naudojant aterosklerozės modelius in vivo. Buvo naudojami du klasikiniai eksperimenti-niai aterosklerozės modeliai – Watanabe triu-šiai, kuriems pasireiškia genetiškai perduo-dama hiperlipidemija, ir apolipoproteino E ne-turinčios pelės. Triušiams, kuriems pasireiškė hiperlipidemija, skiriamas zofenoprilis (po 0,5 mg/kg kasdien 6 savaites) sumažino ate-rosklerozinių plokštelių vystymąsi ir MTL oksidaciją, taip pat sumažino MTL, oksiduotų MTL ir putotųjų ląstelių kiekį. Taip pat zofenopriliu gydytoje grupėje sumažėjo trombocitų aktyvacija aterosklerozinio pažeidimo vietoje.
Kito tyrimo metu zofenoprilio, kaptoprilio ir enalaprilio buvo skiriama 6 mėnesius genetiškai modifikuotoms pelėms, neturinčioms apolipo-proteino E. Šio tyrimo rezultatai patvirtino antioksidacines zofenoprilio savybes, kurios buvo stipresnės nei kaptoprilio. Zofenoprilis labiau nei kaptoprilis sumažino aterosklerozinių pažeidimų skaičių bei oksidacinio streso pasireiškimą aortos endotelio ląstelėse.
Taigi zofenoprilis dėl SH grupės pasižymi antioksidaciniu poveikiu širdies ir endotelio ląstelėms. Nustatyta, kad šis poveikis pasireiškia ir žmogaus ląstelėse gydant zofenopriliu, kai vaisto koncentracija ląstelėse yra panaši kaip ir tyrimų metu.
Gyd. Dovilė KARČIAUSKAITĖ, Kauno medicinos universiteto Kardiologijos institutas