Enap-H

Tarptautinis pavadinimas	Enalaprilis+Hidrochlorotiazidas
Vaisto stiprumas	10mg+25mg
Vaisto forma	tabletės
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	vartoti per burną
Registracijos numeris	LT/1/96/0600
Registratorius	KRKA, d.d., Novo mesto, Slovėnija
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	1996.02.15
Vaistas perregistruotas	2012.06.15

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Enap-H 10 mg / 25 mg tabletės

 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje Enap-H 10 mg/25 mg tabletėje yra 10 mg enalaprilio maleato ir 25 mg hidrochlorotiazido.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas:

	Enap-H 10 mg / 25 mg
laktozė monohidratas	120,02 mg

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

 

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Enap-H 10 mg/25 mg tabletė yra geltona, apvali, lygiu paviršiumi, su vagele vienoje pusėje.

Vagelė skirta tik tabletei perlaužti, kad būtų lengviau nuryti, bet ne jai padalyti į lygias dozes.

 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pirminės arterinės hipertenzijos gydymas tuo atveju, jeigu monoterapija enalapriliu yra nepakankamai veiksminga.

 

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Gydyti vaistinių preparatų deriniu hipertenziją niekada nepradedama. Iš pradžių reikia nustatyti tinkamą kiekvienos veikliosios medžiagos dozę atskirai. Visada dozė nustatoma kiekvienam pacientui atskirai.

Įprasta dozė – 1‑2 tabletės. Ji geriama kartą per parą. Daugumai pacientų pakanka 20 mg (išimtiniais atvejais – 40 mg) enalaprilio ir 50 mg hidrochlorotiazido per parą, todėl vartoti daugiau kaip dviejų Enap-HL 20 mg/12,5 mg tablečių nerekomenduojama. Jei pakankamo poveikio nepasireiškia, patariama skirti trečią antihipertenzinį vaistinį preparatą arba keisti gydymą.

Dozavimas, jei jau vartojama diuretiko. Kad nepasireikštų staigi hipotenzija, pacientams vartojantiems diuretikų, rekomenduojama jų vartojimą nutraukti arba sumažinti dozę, likus ne mažiau kaip 3 dienoms iki Enap-H 10 mg/25 mg, Enap-HL 10 mg/12,5 mg arba Enap-HL 20 mg/12,5 mg vartojimo pradžios. Prieš pradedant gydyti, būtina ištirti inkstų funkciją.

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi

Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, tiazidai gali netikti, kadangi tuo atveju, kai kreatinino klirensas yra ne didesnis kaip 30 ml/min. (inkstų nepakankamumas yra vidutinio sunkumo ar sunkus), tiazidai yra neveiksmingi.

Jei kreatinino klirensas didesnis nei 30 ml/min., bet mažesnis nei 80 ml/min., Enap-H 10 mg/25 mg, Enap-HL 10 mg/12,5 mg ir Enap-HL 20 mg/12,5 mg galima gydyti tik iš pradžių nustačius kiekvienos veikliosios medžiagos dozę atskirai.

Jeigu yra lengvas inkstų nepakankamumas, rekomenduojama enalaprilio maleato dozė yra 5 – 10 mg.

Senyviems pacientams

Klinikinių tyrimų metu kartu vartotų enalaprilio maleato bei hidrochlorotiazido veiksmingumas ir saugumas senyviems pacientams buvo toks pat kaip jaunesniems hipertenzija sergantiems ligoniams.

Vaikų populiacija

Ar preparato saugu ir veiksminga vartoti vaikams, nenustatyta.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Šio vaistinio preparato vartojimo trukmė neribojama.

 

4.3 Kontraindikacijos

• Padidėjęs organizmo jautrumas veikliajai medžiagai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei Enap-H 10 mg/25 mg, Enap-HL 10 mg/12,5 mg arba Enap-HL 20 mg/12,5 mg medžiagai.
• Angioedema, pasireiškusi kitokio angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriaus vartojimo metu.
• Paveldima ar idiopatinė angioedema.
• Padidėjęs organizmo jautrumas sulfonamidų dariniams.
• Antras ir trečias nėštumo trimestrai (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas.
• Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas 30 ml/min. ar mažesnis), anurija.
• Į gydymą nereaguojanti hipokalemija ar hiperkalcemija.
• Ligos, kurių metu sutrinka tulžies nutekėjimas.
• Simptominė hiperurikemija arba podagra.

Pacientams, kurie serga cukriniu diabetu arba kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 60 ml/min/1,73 m²), Enap-H 10 mg/25 mg, Enap-HL 10 mg/12,5 mg ir Enap-HL 20 mg/12,5 mg negalima vartoti kartu su preparatais, kurių sudėtyje yra aliskireno (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

 

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Enalaprilio maleatas ir hidrochlorotiazidas

Hipotenzija bei elektrolitų ir skysčių pusiausvyros sutrikimas

Pacientams, sergantiems nekomplikuota hipertenzija, simptominė hipotenzija pasireiškia retai. Ji labiau tikėtina tiems Enap-H 10 mg/25 mg, Enap-HL 10 mg/12,5 mg arba Enap-HL 20 mg/12,5 mg vartojantiems hipertonikams, kurių organizme trūksta skysčių, pvz., dėl diuretikų vartojimo, mažo druskos kiekio maiste, gydymo dialize, vėmimo ar viduriavimo (žr. 4.5 bei 4.8 skyrius). Simptominės hipotenzijos atvejų buvo širdies nepakankamumu, tiek susijusiu, tiek nesusijusiu su inkstu nepakankamumu, sergantiems žmonėms. Didžiausia tokio poveikio tikimybė yra pacientams, kuriems širdies nepakankamumas yra sunkesnis (tą rodo didelės Henlės kilpoje veikiančių diuretikų dozės vartojimas, hiponatremija ar funkcinis inkstų veiklos sutrikimas). Tokius ligonius pradėti gydyti reikia gydytojui prižiūrint. Pakeitus enalaprilio ir (arba) diuretiko dozę, juos būtina atidžiai sekti. Taip pat reikia elgtis su pacientais, kurie serga išemine širdies arba galvos smegenų kraujagyslių liga, kadangi labai sumažėjus kraujospūdžiui, juos gali ištikti miokardo infarktas ar insultas.

Jei pasireiškia hipotenzija, ligonį būtina paguldyti, prireikus į veną infuzuoti izotopinio natrio chlorido tirpalo. Laikina hipotenzija nėra kontraindikacija toliau preparato vartoti. Paprastai padidinus skysčio kiekį organizme ir kraujospūdį, toliau preparato vartoti galima.

Kai kuriems širdies nepakankamumu sergantiems ligoniams, kurių kraujospūdis normalus ar mažas, pavartojus enalaprilio, sisteminis kraujospūdis gali dar labiau sumažėti. Toks poveikis tikėtinas ir paprastai nėra priežastis gydymą nutraukti. Jei hipotenzija tampa simptominė, gali tekti mažinti dozę arba nutraukti enalaprilio ir (arba) diuretiko vartojimą.

Dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas

Turima įrodymų, kad kartu vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireną padidėja hipotenzijos, hiperkalemijos ir inkstų funkcijos susilpnėjimo (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) rizika. Todėl nerekomenduojama dvigubai nuslopinti RAAS, vartojant AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinį (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius).

Vis dėlto, jei dvigubas nuslopinimas laikomas absoliučiai būtinu, šis gydymas turi būti atliekamas tik prižiūrint specialistams ir dažnai bei atidžiai tiriant inkstų funkciją, elektrolitų koncentraciją bei kraujospūdį.

Pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Enap-H 10 mg/25 mg, Enap-HL 10 mg/12,5 mg arba Enap-HL 20 mg/12,5 mg negalima skirti vartoti pacientams, kuriems yra inkstų nepakankamumas (kreatinino klirensas <80 ml/min. ir >30 ml/min.), kol laipsniškai didinant enalaprilio dozę nebus nustatyta, kad vaistiniame preparate esanti enalaprilio dozė yra tinkama (žr. 4.2 skyrių). Tokiu atveju reikia įprastiniais būdais sekti kalio bei kreatinino kiekį kraujyje.

Gydant enalapriliu, buvo inkstų nepakankamumo atvejų, daugiausia pacientams, kurie sirgo sunkiu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, įskaitant inkstų arterijų stenozę. Laiku pastebėtas ir tinkamai gydomas su enalaprilio vartojimu susijęs inkstų nepakankamumas paprastai būna laikinas.

Kai kuriems hipertenzija sergantiems žmonėms, kuriems prieš pradedant gydyti aiškios inkstų ligos nebuvo, enalaprilio vartojant kartu su diuretiku, padidėjo šlapalo bei kreatinino koncentracija kraujyje (žr. 4.4 skyriaus poskyrius „Enalaprilio maleatas, Inkstų funkcijos sutrikimas“ ir „Hidrochlorotiazidas, Inkstų funkcijos sutrikimas“). Tokiu atveju gydymą Enap-H 10mg25 mg, Enap-HL 10mg12,5 mg arba Enap-HL 20 mg/12,5 mg reikia nutraukti. Minėti pokyčiai gali būti inkstų arterijos stenozės požymis (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Enalaprilio maleatas, Renovaskulinė hipertenzija“).

Hiperkalemija

Jei enalaprilio vartojama kartu su maža diuretiko doze, negalima paneigti hiperkalemijos atsiradimo galimybės (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Enalaprilio maleatas, Hiperkalemija“).

Litis

Ličio vartoti kartu su enalapriliu ir diuretiku paprastai nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Enalaprilio maleatas

Aortos ar dviburio vožtuvo stenozė, hipertrofinė kardiomiopatija

Pacientams, kuriems yra kairiojo širdies skilvelio vožtuvų ar kraujo ištakos iš jo obstrukcija, AKF inhibitorių, kaip ir kitokių kraujagysles plečiančių preparatų, reikia vartoti atsargiai. Jei yra kardiogeninis šokas ar hemodinamikai reikšminga obstrukcija, AKF inhibitorių vartoti nerekomenduojama.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Gydant enalapriliu, buvo inkstų nepakankamumo atvejų, daugiausia pacientams, kurie sirgo sunkiu širdies nepakankamumu ar inkstų liga, įskaitant inkstų arterijų stenozę. Laiku pastebėtas ir tinkamai gydomas su enalaprilio vartojimu susijęs inkstų nepakankamumas paprastai būna laikinas (žr. 4.2 skyrių ir 4.4 skyriaus poskyrius „Enalaprilio maleatas ir hidrochlorotiazidas, Inkstų funkcijos sutrikimas“ bei „Hidrochlorotiazidas, Inkstų funkcijos sutrikimas“).

Renovaskulinė hipertenzija

AKF inhibitorių vartojantiems žmonėms, kuriems yra abiejų inkstų arba vieno, jeigu funkcionuoja tik vienas inkstas, arterijų stenozė, yra didesnė hipotenzijos bei inkstų nepakankamumo rizika. Inkstų funkcija gali pablogėti net tuo atveju, jei kreatinino koncentracijos kraujo serume pokytis yra mažas. Tokius ligonius pradėti gydyti reikia atidžiai gydytojui prižiūrint, maža doze, kurią reikia didinti atsargiai, ir sekant inkstų funkciją.

Ligoniai, kuriems persodintas inkstas

Kadangi žmonių, kuriems neseniai persodintas inkstas, gydymo enalapriliu patirties nėra, todėl jiems enalaprilio vartoti nerekomenduojama.

Hemodialize gydomi pacientai

Enalaprilis nėra skirtas vartoti pacientams, kuriems dėl inkstų nepakankamumo reikalingas gydymas dializėmis. AKF inhibitorių vartojantiems pacientams, kuriems hemodializė buvo atliekama didelio laidumo membranomis, pvz., AN 69, buvo anafilaktoidinės reakcijos atvejų. Tokių ligonių dializei reikia naudoti kitokias membranas arba juos gydyti kitos grupės antihipertenziniais preparatais.

Kepenų funkcijos sutrikimas

Gydymas AKF inhibitoriais siejamas su retais atvejais pasireiškiančiu sindromu, kuris prasideda cholestazine gelta ir progresuoja į žaibišką kepenų nekrozę, kartais - mirtį. Šio sindromo atsiradimo būdas nežinomas. Jeigu vartojant AKF inhibitorių atsiranda gelta ar gerokai padidėja kepenų fermentų aktyvumas kraujyje, preparato vartojimą būtina nedelsiant nutraukti, o ligonį tinkamai ištirti (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Hidrochlorotiazidas, Kepenų ligos“).

Neutropenija, agranulocitozė

Kai kuriems AKF inhibitorių vartojantiems ligoniams atsirado sunki neutropenija, agranulocitozė, trombocitopenija arba anemija. Jei paciento inkstų funkcija normali ir nėra kitokių komplikacijų veiksnių, neutropenija atsiranda retai. Ypač atsargiai enalaprilio reikia vartoti ligoniams, kurie serga kolagenine kraujagyslių liga, vartoja imuninę sistemą slopinančių preparatų, alopurinolio, prokainamido arba kuriems yra keli iš šių rizikos veiksnių, ypač tuo atveju, jeigu prieš pradedant gydyti yra inkstų funkcijos sutrikimas. Kai kuriems tokiems ligoniams prasidėjo sunki infekcinė liga, kurios intensyvus gydymas antibiotikais keliems pacientams buvo neveiksmingas. Tokį pacientą gydant enalapriliu, patariama periodiškai matuoti leukocitų kiekį kraujyje ir perspėti jį, kad atsiradus bet kokiam infekcinės ligos požymiui, kreiptųsi į gydytoją.

Cukriniu diabetu sergantys ligoniai

Diabetikus, kurie gydomi geriamaisiais vaistiniais preparatais nuo diabeto ar insulinu ir kurie pradeda vartoti AKF inhibitorių, būtina atidžiai stebėti, ar neatsiranda hipoglikemijos, ypač pirmąjį gydymo mėnesį (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Hidrochlorotiazidas, Poveikis metabolizmui bei endokrininei funkcijai“ bei 4.5 skyrių).

Padidėjęs jautrumas, angioneurozinė edema

Pacientams, gydomiems AKF inhibitoriais, įskaitant enalaprilį, buvo angioneurozinės veido, galūnių, lūpų, liežuvio, tikrojo balso aparato ir (arba) gerklų edemos atvejų. Toks poveikis galimas bet kuriuo gydymo laikotarpiu. Jam pasireiškus, Enap-H 10 mg/25 mg, Enap-HL 10 mg/12,5 mg arba Enap-HL 20 mg/12,5 mg vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir pradėti tinkamai ligonį nuo šios komplikacijos gydyti ir sekti tol, kol simptomai visiškai išnyks. Netgi tuo atveju, jei patinsta tik liežuvis ir kvėpavimas nesutrinka, pacientą gali reikėti ilgai stebėti, nes gydymo antihistamininiais preparatais ir kortikosteroidais gali nepakakti.

Buvo labai retų su gerklas ar liežuvį apėmusia angioedema susijusios mirties atvejų. Jei patinimas apima liežuvį, tikrąjį balso aparatą ar gerklas, tikėtina kvėpavimo takų obstrukcija, ypač jei pacientui buvo atlikta kvėpavimo takų operacija. Jei sutinsta liežuvis, tikrasis balso aparatas ar gerklos, galima kvėpavimo takų obstrukcija. Tokiu atveju būtina nedelsiant pradėti tinkamai gydyti: po oda švirkšti 0,3 ‑ 0,5 ml epinefrino tirpalo (1:1 000) ir (arba) palaikyti laisvus kvėpavimo takus.

Pastebėta, kad AKF inhibitoriais gydomiems juodaodžiams angioedema pasireiškia dažniau nei baltaodžiams. Vis dėlto paprastai juodaodžiams angioedemos rizika būna didesnė.

Ligoniams, kuriems buvo atsiradusi angioedema, nesusijusi su AKF inhibitorių vartojimu, gydymo šiais preparatais metu jos pasireiškimo rizika yra didesnė (taip pat žr. 4.3 skyrių).

Anafilaktoidinė reakcija pacientams, kurie desensibilizuojami plėviasparnių vabzdžių nuodais

AKF inhibitorių vartojantiems ligoniams, kuriems buvo atliekama desensibilizacija plėviasparnių vabzdžių nuodais, retais atvejais pasireiškė gyvybei pavojinga anafilaktoidinė reakcija. Prieš kiekvieną desensibilizacijos procedūrą AKF inhibitorių vartojimą laikinai nutraukus, tokia reakcija nepasireiškė.

Anafilaktoidinė reakcija mažo tankio lipoproteinų (MTL) aferezės metu

AKF inhibitorių vartojantiems ligoniams MTL aferezės dekstrano sulfatu metu retais atvejais pasireiškė gyvybei pavojinga anafilaktoidinė reakcija. Prieš kiekvieną aferezę AKF inhibitorių vartojimą laikinai nutraukus, tokios reakcijos atvejų nebuvo.

Kosulys

Kai kurie AKF inhibitorių vartojantys pacientai pradėjo kosėti. Kosulys paprastai būna sausas, išsilaikantis ir išnyksta gydymą nutraukus. Jei kosulys prasideda, reikia nustatyti, ar jo priežastis nėra AKF inhibitorių poveikis.

Operacija, anestezija

Ligoniams, kuriems atliekama didelė chirurginė operacija arba anestezija sukeliama preparatais, mažinančiais kraujospūdį, enalaprilis gali blokuoti angiotenzino II atsiradimą, kurį sukelia kompensacinis renino išsiskyrimas. Dėl šios priežasties pasireiškusią hipotenziją galima pašalinti padidinus cirkuliuojančio skysčio tūrį (žr. 4.5 skyrių).

Hiperkalemija

Kai kurių pacientų, gydytų AKF inhibitoriais, įskaitant enalaprilį, kraujo serume padidėjo kalio koncentracija. Hiperkalemijos atsiradimo rizikos veiksniai yra inkstų nepakankamumas, inkstų funkcijos blogėjimas, amžius (>70 metų), cukrinis diabetas, kitokie sutrikimai (ypač dehidracija), ūminė širdies dekompensacija, metabolinė acidozė, kalį organizme sulaikančių diuretikų (pvz., spironolaktono, eplerenono, triamtereno ar amilorido), kalio papildų, druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, arba kitokių vaistinių preparatų, didinančių kalio kiekį kraujo serume, pvz., heparino, vartojimas. Kalio papildų, kalį organizme sulaikančių diuretikų bei druskų pakaitalų, kuriuose yra kalio, vartojimas gali reikšmingai didinti kalio koncentraciją serume, ypač jei paciento inkstų funkcija yra sutrikusi. Hiperkalemija gali sukelti sunkių (kartais net mirtinų) širdies ritmo sutrikimų. Jei minėtų preparatų kartu su enalapriliu vartoti būtina, tai būtina daryti atsargiai, be to, rekomenduojama dažnai matuoti kalio koncentraciją kraujo serume (žr. 4.4 skyriaus poskyrius „Enalaprilio maleatas ir hidrochlorotiazidas, Hiperkalemija“ ir „Hidrochlorotiazidas, Poveikis metabolizmui bei endokrininei funkcijai“ ir 4.5 skyrių).

Nėštumas ir žindymas.

Nėščių moterų pradėti gydyti AKF inhibitoriais negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo saugumas nėštumo metu ištirtas. Nustačius nėštumą, AKF inhibitorių vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius).

Žindymo laikotarpiu enalaprilio vartoti nerekomenduojama.

Etniniai skirtumai

Juodaodžiams enalaprilis, kaip ir kitokie angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai, kraujospūdį mažina silpniau, negu nejuodaodžiams, galimai todėl, kad juodaodžių hipertonikų kraujyje renino kiekis dažniau būna mažas negu nejuodaodžių.

Hidrochlorotiazidas

Inkstų funkcijos sutrikimas

Jeigu yra inkstų nepakankamumas, tiazidiniai diuretikai gali netikti, kadangi tuo atveju, kai kreatinino klirensas yra mažesnis negu 30 ml/min. (vidutinio sunkumo arba sunkus inkstų nepakankamumas), jie yra neveiksmingi (žr. 4.2 skyrių ir 4.4 skyriaus poskyrius „Enalaprilio maleatas ir hidrochlorotiazidas, Inkstų funkcijos sutrikimas“ bei „Enalaprilio maleatas, Inkstų funkcijos sutrikimas“). Sergant inkstų liga, tiazidai gali skatinti azotemiją. Jeigu inkstų funkcija sutrikusi, preparato gali kauptis. Pasireiškus progresuojančiam inkstų funkcijos nepakankamumui (tą rodo nebaltyminio azoto kiekio didėjimas), būtina gerai apsvarstyti, ar gydoma tinkamai ir ar nereikėtų nutraukti diuretikų vartojimo (žr. 4.3 skyrių).

Kepenų ligos

Tiazidų būtina atsargiai skirti pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi arba kurie serga progresuojančia jų liga, kadangi net nedaug sutrikus skysčių ir elektrolitų pusiausvyrai gali ištikti hepatinė koma (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Enalaprilio maleatas, Kepenų nepakankamumas“).

Poveikis metabolizmui bei endokrininei funkcijai

Tiazidai gali sutrikdyti gliukozės toleravimą. Cukriniu diabetu sergantiems ligoniams gali reikėti keisti insulino ar geriamųjų gliukozės koncentraciją kraujyje mažinančių preparatų dozę (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Enalaprilio maleatas, Cukriniu diabetu sergantys ligoniai“). Gydant tiazidais, gali tapti pastebimas slaptasis cukrinis diabetas.

Tiazidinių diuretikų vartojimas siejamas su cholesterolio bei trigliceridų koncentracijos padidėjimu kraujyje, tačiau klinikinių tyrimų metu šis 12,5 mg hidrochlorotiazido dozės poveikis buvo labai silpnas arba visai nepasireiškė. Kai kuriems tiazidais gydomiems žmonėms galima hiperurikemija ir (arba) podagra. Vis dėlto enalaprilis gali didinti šlapimo rūgšties kiekį šlapime ir taip silpninti hiperurikemiją sukeliantį hidrochlorotiazido poveikį.

Kaip ir kiekvienam diuretikais gydomam pacientui, tam tikrais intervalais reikia reguliariai nustatinėti elektrolitų koncentraciją serume.

Tiazidai (įskaitant hidrochlorotiazidą) gali sutrikdyti skysčių bei elektrolitų pusiausvyrą: atsiranda hipokalemija, hiponatremija bei hipochloreminė alkalozė. Perspėjamieji signalai, rodantys skysčių bei elektrolitų pusiausvyros sutrikimą, yra burnos džiūvimas, troškulys, letargija, apsnūdimas, neramumas, raumenų skausmas, mėšlungis ar nuovargis, hipotenzija, oligurija, tachikardija, virškinimo trakto sutrikimai, pvz., pykinimas ar vėmimas.

Nors gydantis tiazidų grupės diuretikais gali atsirasti hipokalemija, kartu vartojamas enalaprilis tokį poveikį gali mažinti. Hipokalemijos rizika yra didesnė pacientams, kuriems yra kepenų cirozė, kurių diurezė yra stipri, kurie vartoja per mažą kiekį elektrolitų bei kurie kartu vartoja kortikosteroidų ar AKTH (žr. 4.5 skyrių).

Jei ligonis, kuriam yra edema, būna karštame ore, gali pasireikšti hiponatremija. Chlorido trūkumas paprastai būna nesunkus ir tokio sutrikimo gydyti nereikia.

Tiazidai gali mažinti kalcio išsiskyrimą su šlapimu ir sukelti nedidelį laikiną kalcio koncentracijos serume padidėjimą, net jei kalcio apykaita nesutrikusi. Didelis kalcio koncentracijos padidėjimas gali būti slaptojo hiperparatiroidizmo požymis. Prieš prieskydinių liaukų funkcijos tyrimą tiazidų vartojimą būtina nutraukti.

Įrodyta, kad tiazidai didina magnio išsiskyrimą su šlapimu, dėl to gali atsirasti hipomagnezemija.

Dopingo testas

Dėl šiame vaistiniame preparate esančio hidrochlorotiazido dopingo tyrimo rezultatai gali būti teigiami.

Padidėjęs jautrumas

Vartojant tiazidų, tiek astma sirgusiems ligoniams, tiek alergiškiems, tiek kitokiems pacientams gali pasireikšti padidėjusio jautrumo reakcija. Buvo sisteminės raudonosios vilkligės pasunkėjimo ar suaktyvėjimo atvejų.

Laktozė

Enap-H 10 mg25 mg, Enap-HL 10 mg/12,5 mg ir Enap-HL 20 mg/12,5 mg tabletėse yra laktozės, todėl jų negalima vartoti pacientams, kuriems yra retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės trūkumas arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

 

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Enalaprilio maleatas

Kalio papildai, kalį organizme sulaikantys diuretikai, druskų pakaitalai, kuriuose yra kalio

AKF inhibitoriai mažina diuretikų sukeliamą kalio išsiskyrimo padidėjimą. Kartu su AKF inhibitoriais vartojant kalį organizme sulaikančių diuretikų (pvz., spironolaktono, triamtereno, amilorido), kalio papildų ar druskos pakaitalų, kuriuose yra kalio, gali labai padidėti kalio koncentracija serume. Jei minėtų preparatų kartu vartoti būtina dėl hipokalemijos, tą reikia daryti atsargiai ir dažnai matuojant kalio koncentraciją kraujo serume (žr. 4.4 skyrių).

Tiazidiniai ar Henlės kilpoje veikiantys diuretikai

Didele diuretiko doze gydomų pacientų organizme gali trūkti skysčių, todėl pradėjus vartoti enalaprilio, galima hipotenzijos rizika (žr.4.2 ir 4.4 skyrius). Kraujospūdį mažinantis poveikis gali susilpnėti, jeigu prieš pradedant gydyti nutraukiamas diuretiko vartojimas, padidinamas skysčių arba druskos vartojimas arba gydymas pradedamas maža enalaprilio doze.

Vaistiniai preparatai nuo cukrinio diabeto

Epidemiologinių tyrimų rezultatai rodo, kad kartu su AKF inhibitoriais vartojant medikamentų nuo cukrinio diabeto (insulino, geriamųjų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių preparatų) gali daugiau mažėti gliukozės kiekis kraujyje ir atsirasti hipoglikemijos rizika. Toks poveikis labiau tikėtinas pirmomis gydymo savaitėmis ir pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (žr. 4.8 skyrių).

Tricikliai antidepresantai, vaistiniai preparatai nuo psichozės, anestetikai

Kartu su AKF inhibitoriais vartojant tam tikrų anestetikų, triciklių antidepresantų ar preparatų nuo psichozės, gali daugiau mažėti kraujospūdis (žr. 4.4 skyrių).

Simpatinę nervų sistemą stimuliuojantys preparatai

Simpatikomimetikai gali silpninti antihipertenzinį AKF inhibitorių poveikį.

Alkoholis

Alkoholis stiprina kraujospūdį mažinantį AKF inhibitorių poveikį.

Acetilsalicilo rūgštis, tromboliziniai preparatai ir (arba) beta adrenoblokatoriai

Kartu su enalapriliu galima vartoti širdies ir kraujagyslių sistemos ligoms gydyti vartojamas acetilsalicilo rūgšties dozes, trombolizinių preparatų, beta adrenoblokatorių ir (arba) nitratų.

Aukso preparatai

Pacientams, kurie buvo gydomi injekciniais aukso preparatais (natrio aurotiomalatu) ir kartu vartojo AKF inhibitorių, įskaitant enalaprilį, retais atvejais pasireiškė nitritoidinių reakcijų (galimi simptomai yra veido paraudimas, pykinimas, vėmimas ir hipotenzija).

Hidrochlorotiazidas

Kalio išsiskyrimą skatinantys diuretikai (pvz., furozemidas),karbenoksolanas ir per didelėmis dozėmis ar per dažnai vartojami vidurius paleidžiantys preparatai

Hidrochlorotiazidas gali didinti kalio ir (arba) magnio išsiskyrimą iš organizmo.

Rusmenės glikozidai

Hipokalemija gali jautrinti arba stiprinti širdies reakciją į toksinį rusmenės preparatų poveikį (pvz., skilvelių dirglumo padidėjimą).

Kortikosteroidai, adrenokortikotropinis hormonas (AKTH)

Greičiau pasireiškia elektrolitų trūkumas, ypač hipokalemija.

Preparatai nuo cukrinio diabeto (geriamieji preparatai bei insulinas)

Vartojant tiazidinių diuretikų, gali kisti gliukozės toleravimas, todėl gali tekti keisti vaistinių preparatų nuo diabeto dozę (žr. 4.4 skyrių).

Kraujagysles sutraukiantys aminai, pvz., noradrenalinas

Kraujagysles sutraukiančių aminų poveikis gali susilpnėti.

Kolestiraminas bei kolestipolio dervos

Anijonais pasikeičiančios dervos gali trikdyti hidrochlorotiazido absorbciją. Viena kolestiramino ar kolestipolio dozė geba surišti hidrochlorotiazidą, todėl jo absorbciją iš virškinimo trakto sumažina atitinkamai 85% ir 43%.

QT intervalą ilginantys preparatai (pvz., chinidinas, prokainamidas, amjodaronas, sotalolis)

Didėja paroksizminės polimorfinės skilvelių tachikardijos rizika.

Citostatikai (pvz., ciklofosfamidas ar metotreksatas)

Tiazidiniai diuretikai gali mažinti citotoksinių preparatų išsiskyrimą pro inkstus, todėl gali stiprėti kaulų čiulpų funkciją slopinantis jų poveikis.

Nedepoliarizuojamieji raumenų relaksantai (curare tipo)

Tiazidai gali stiprinti reakciją į tubokurariną.

Alkoholis, barbitūratai, opioidiniai analgetikai

Gali sustiprėti ortostatinė hipotenzija.

Enalaprilio ir hidrochlorotiazido derinys

Litis

Kai kuriems ligoniams, vartojusiems AKF inhibitorių bei ličio, laikinai padidėjo pastarojo preparato koncentracija serume ir sustiprėjo toksinis jo poveikis. Jeigu kartu vartojama ir tiazidinių diuretikų, ličio koncentracija bei toksinio jo poveikio rizika gali dar labiau padidėti. Kartu vartoti ličio bei Enap-H 10 mg25 mg, Enap-HL 10 mg12,5 mg arba Enap-HL 20 mg/12,5 mg nerekomenduojama, bet jei taip gydyti būtina, reikia atidžiai sekti ličio koncentraciją serume (žr. 4.4 skyrių).

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU), įskaitant selektyvaus poveikio ciklooksigenazės 2 (COX-2) inhibitorius

Nuolat vartojant NVNU, gali susilpnėti kraujospūdį mažinantis AKF inhibitorių poveikis, be to, gali silpnėti šlapimo ir natrio išsiskyrimą skatinantis bei antihipertenzinis diuretikų poveikis.

NVNU (įskaitant COX-2 inhibitorius) ir AKF inhibitoriais sukelia adityvų kalio koncentraciją serume didinantį poveikį, todėl gali pablogėti inkstų funkcija. Paprastai toks poveikis yra laikinas. Retai gali atsirasti ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas, ypač jei ji sutrikusi (pvz., senyviems žmonėms ar pacientams, kurių organizme trūksta skysčio, įskaitant diuretikai gydomus ligonius).

Kiti antihipertenziniai preparatai

Šie preparatai gali stiprinti kraujospūdį mažinantį enalaprilio ir hidrochlorotiazido poveikį. Jei kartu vartojama nitroglicerino, kitokių nitratų ar kraujagysles plečiančių preparatų, kraujospūdis gali dar labiau sumažėti.

Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad, palyginti su vieno RAAS veikiančio preparato vartojimu, dvigubas renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) nuslopinimas, kai vartojamas AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių ar aliskireno derinys, siejamas su dažniau pasitaikančiais nepageidaujamais reiškiniais, tokiais kaip hipotenzija, hiperkalemija ir inkstų funkcijos susilpnėjimas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.1 skyrius).

 

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo laikotarpis

AKF inhibitoriai

Pirmuoju nėštumo trimestru AKF inhibitorių vartoti nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Antruoju ir trečiuoju nėštumo trimestrais jų vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Epidemiologinių tyrimų duomenys dėl pirmuoju nėštumo trimestru vartojamų AKF inhibitorių teratogeninio poveikio nėra galutiniai, tačiau nedidelio rizikos padidėjimo atmesti negalima. Išskyrus atvejus, kai tolesnis gydymas AKF inhibitoriais yra būtinas, pastoti planuojančioms moterims juos reikia keisti kitokiais antihipertenziniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimo nėštumo metu saugumas ištirtas. Nustačius nėštumą, AKF inhibitorių vartojimą būtina nedelsiant nutraukti ir, jei reikia, skirti kitokį tinkamą gydymą.

Žinoma, kad antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestrais vartojami AKF inhibitoriai sukelia toksinį poveikį žmogaus vaisiui (inkstų funkcijos susilpnėjimą, oligohidramnioną, kaukolės kaulėjimo sulėtėjimą) ir naujagimiui (inkstų nepakankamumą, hipotenziją, hiperkalemiją) (žr. 5.3 skyrių).

Buvo motinai pasireiškusio oligohidramniono, galimai atspindinčio vaisiaus inkstų funkcijos susilpnėjimą, atvejų, dėl to gali pasireikšti galūnių kontraktūros, kaukolės ir veido deformacija ir hipoplazinis plaučių vystymasis.

Jeigu moteris antruoju arba trečiuoju nėštumo trimestru vartojo AKF inhibitorių, reikia ultragarsu sekti jos vaisiaus inkstų funkciją ir kaukolę.

Reikia atidžiai sekti, ar naujagimiams, kurių motinos nėštumo metu vartojo AKF inhibitorių, nepasireiškia hipotenzija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Hidrochlorotiazidas

Apie hidrochlorotiazido vartojamą nėštumo laikotarpiu, ypač pirmąjį trimestrą, turima nedaug duomenų. Tyrimų su gyvūnais nepakanka. Hidrochlorotiazidas prasiskverbia pro placentą. Atsižvelgiant į farmakologinio veikimo mechanizmą, hidrochlorotiazido vartojimas antrą ir trečią nėštumo trimestrą gali būti pavojingas vaisiaus ir placentos kraujotakai bei sukelti tokius padarinius vaisiui ir naujagimiui, kaip gelta, sutrikusi elektrolitų pusiausvyra ir trombocitopenija.

Hidrochlorotiazido neturi būti vartojama gestacinei edemai, gestacinei hipertenzijai ar preeklampsijai gydyti, nes gali sumažėti plazmos tūris ir pablogėti placentos kraujotaka, o palankaus poveikio ligos eigai nebus.

Hidrochlorotiazido neturi būti vartojama pirminei hipertenzijai nėštumo metu gydyti, išskyrus retus atvejus, kai kitoks gydymas negalimas.

Žindymas

Enalaprilis

Sukaupta mažai farmakokinetinių duomenų, liudijančių, kad labai mažas kiekis enalaprilio patenka į motinos pieną (žr. 5.2 skyrių). Nors aptinkamos enalaprilio koncentracijos motinos piene atrodo kliniškai nereikšmingos, Enap-H 10/25 mg, Enap-HL10/12,5 mg ir Enap-HL 20/12,5 mg nerekomenduojama vartoti, žindant anksčiau laiko gimusius naujagimius bei kūdikius pirmąsias kelias savaites po gimimo, nes yra teorinė širdies ir kraujagyslių bei inkstų sutrikimų rizika, be to, klinikinė patirtis yra nepakankama. Kai žindomas vyresnis kūdikis, motina gali vartoti Enap-H 10/25 mg, Enap-HL10/12,5 mg ir Enap-HL 20/12,5 mg, jeigu toks gydymas būtinas motinai, o kūdikis stebimas dėl galimo nepageidaujamo poveikio.

Hidrochlorotiazidas

Hidrochlorotiazido nedideliais kiekiais patenka į motinos pieną. Didelėmis dozėmis vartojami tiazidai skatina intensyvią diurezę ir gali slopinti pieno gamybą. Žindymo laikotarpiu nerekomenduojama vartoti Enap-H 10/25 mg, Enap-HL10/12,5 mg ir Enap-HL 20/12,5 mg. Jeigu Enap-H 10/25 mg, Enap-HL10/12,5 mg ir Enap-HL 20/12,5 mg vartojama žindymo laikotarpiu, turi būti vartojamos kuo mažesnės vaisto dozės.

 

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Vairuojant ar valdant mechanizmus reikia turėti omenyje, kad kartais gali pasireikšti svaigulys ar mieguistumas (žr. 4.8 skyrių).

 

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Enalaprilio ir hidrochlorotiazido derinio sukeliamo nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip:

• labai dažnas (>1/10);
• dažnas(>1/100, <1/10);
• nedažnas (>1/1 000, <1/100);
• retas (>1/10 000, <1/1,000);
• labai retas (<1/10 000;
• nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Nedažni: anemija, įskaitant aplazinę bei hemolizinę.

Reti: neutropenija, hemoglobino koncentracijos kraujyje ar hematokrito rodmens sumažėjimas, trombocitopenija, agranulocitozė, kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, leukopenija, pancitopenija, limfadenopatija, autoimuninės ligos.

Endokrininiai sutrikimai

Dažnis nežinomas: sutrikusios antidiurezinio hormono sekrecijos sindromas (SAHSS).

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai

Dažni: hipokalemija, cholesterolio koncentracijos padidėjimas, trigliceridų koncentracijos padidėjimas, hiperurikemija.

Nedažni: hipoglikemija (žr. 4.4 skyrių), hipomagnezemija, podagra**.

Reti: gliukozės koncentracijos kraujyje padidėjimas.

Labai reti: hiperkalcemija (žr. 4.4 skyrių).

Nervų sistemos ir psichikos sutrikimai

Dažni: galvos skausmas, depresija, sinkopė, skonio pojūčio pokytis.

Nedažni: konfūzija, somnolencija, nemiga, nervingumas, parestezija, galvos sukimasis, lytinio potraukio susilpnėjimas**.

Reti: nenormalūs sapnai, miego sutrikimas, parezė (sukelta hipokalemijos).

Akių sutrikimai

Labai dažni: neryškus matomas vaizdas.

Ausų ir labirintų sutrikimai

Nedažni: spengimas ausyse.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai

Labai dažni: svaigulys.

Dažni: hipotenzija (ortostatinė hipotenzija), širdies ritmo sutrikimas, krūtinės angina, tachikardija.

Nedažni: veido paraudimas, palpitacija, miokardo infarktas bei smegenų kraujagyslių sutrikimas* (tokie sutrikimai galbūt yra antriniai dėl sunkios hipotenzijos didelės rizikos pacientams) (žr. 4.4 skyrių).

Reti: Reynaud sindromas.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Labai dažni: kosulys.

Dažni: dispnėja.

Nedažni: rinorėja, gerklės skausmas ir užkimimas, bronchų spazmas arba astma.

Reti: plaučių infiltratai, kvėpavimo sutrikimas (įskaitant pneumonitą ir plaučių edemą), rinitas, alerginis alveolitas arba eozinofilinė pneumonija.

Virškinimo trakto sutrikimai

Labai dažni: pykinimas.

Dažni: viduriavimas, pilvo skausmas.

Nedažni: žarnų nepraeinamumas, pankreatitas, vėmimas, dispepsija, vidurių užkietėjimas, anoreksija, skrandžio dirginimas, burnos džiūvimas, pepsinė opa, pilvo pūtimas*.

Reti: stomatitas arba aftinis išopėjimas, glositas.

Labai reti: angioneurozinė žarnų edema.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Reti: kepenų nepakankamumas, kepenų nekrozė (gali būti mirtina), hepatitas (hepatoceliulinis arba cholestazinis), gelta (ypač tulžies pūslės akmenlige jau sergantiems ligoniams).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Dažni: išbėrimas (egzantema), padidėjęs jautrumas arba angioneurozinė edema (buvo angioneurozinės veido, galūnių, lūpų, liežuvio, tikrojo balso aparato ir (arba) gerklų edemos atvejų, žr. 4.4 skyrių).

Nedažni: padidėjęs prakaitavimas, niežulys, dilgėlinė, nuplikimas.

Reti: daugiaformė eritema, Stivenso ir Džonsono sindromas, eksfoliacinis dermatitas, toksinė epidermio nekrolizė, purpura, odos raudonoji vilkligė, pūslelinė, eritrodermija.

Buvo kelių ar visų šių simptomų: karščiavimo, serozito, angito, mialgijos ar miozito, artralgijos ar artrito, teigiamo antinuklearinių antikūnų titro, pagreitėjusio eritrocitų nusėdimo, eozinofilijos bei leukocitozės, komplekso atvejų. Gali padidėti jautrumas šviesai, atsirasti išbėrimas ar kitokių odos sutrikimų.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Dažni: raumenų mėšlungis†.

Nedažni: artralgija**.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Nedažni: inkstų funkcijos sutrikimas, inkstų nepakankamumas, proteinurija.

Reti: oligurija, intersticinis nefritas.

Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai

Nedažni: impotencija.

Reti: ginekomastija.

Bendri sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni: astenija.

Dažni: krūtinės skausmas, nuovargis.

Nedažni: negalavimas, karščiavimas.

Tyrimai

Dažni: hiperkalemija, kreatinino koncentracijos serume padidėjimas.

Nedažni: karbamido koncentracijos kraujyje padidėjimas, hiponatremija.

Reti: kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas kraujyje, bilirubino koncentracijos kraujo serume padidėjimas.

* Klinikinių tyrimų metu sutrikimo dažnis buvo panašus į nustatytą placebo bei aktyvaus kontrolinio preparato vartojusių pacientų grupėje.

** Pastebėtas tik vartojant 12,5 mg ir 25 mg hidrochlorotiazido dozę.

† Raumenų mėšlungis pasireiškė dažnai, kai vartota 12,5 mg ir 25 mg hidrochlorotiazido dozė, bei nedažnai, kai vartota 6 mg dozė.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

 

4.9 Perdozavimas

Specifinės informacijos apie Enap-H 10 mg25 mg, Enap-HL 10 mg/12,5 mg ar Enap-HL 20 mg/12,5 mg perdozavimo gydymą nėra. Skiriamas simptominis ir palaikomasis gydymas. Būtina nutraukti Enap-H 10 mg/25 mg, Enap-HL 10 mg/12,5 mg ar Enap-HL 20 mg/12,5 mg vartojimą ir pacientą atidžiai stebėti. Siūlomos gydymo priemonės yra vėmimo sukėlimas, aktyvintosios anglies ir vidurius paleidžiančių preparatų vartojimas (jei tablečių išgerta neseniai) bei dehidratacijos, elektrolitų pusiausvyros sutrikimo ir hipotenzijos šalinimas, atsižvelgiant į numatytas procedūras.

Enalaprilio maleatas

Simptomai

Ryškiausias perdozavimo simptomas iki šiol buvo didelė hipotenzija, prasidedanti po tablečių išgėrimo praėjus maždaug šešioms valandoms, kartu pasireiškiant renino ir angiotenzino sistemos blokadai bei stuporui. Perdozavus AKF inhibitorių, gali atsirasti kraujotakos sutrikimas, elektrolitų pusiausvyros sutrikimas, inkstų nepakankamumas, hiperventiliacija, tachikardija, palpitacija, bradikardija, galvos svaigimas, nerimas bei kosulys. Išgėrus 300 mg arba 400 mg enalaprilio dozę, enalaprilato koncentracija kraujo serume buvo atitinkamai 100 kartų ir 200 kartų didesnė už koncentraciją, atsirandančią išgėrus gydomąją dozę.

Gydymas

Preparato perdozavus, rekomenduojama į veną infuzuoti izotoninio natrio chlorido tirpalo. Jei pasireiškia hipotenzija, pacientą būtina paguldyti taip, kaip guldoma ištikus šokui. Jei yra galimybė, gali būti naudinga infuzuoti angiotenzino II ir (arba) į veną leisti katecholaminų. Jei tablečių išgerta neseniai, būtina imtis priemonių enalaprilio maleatui šalinti iš virškinimo trakto, pvz., sukelti vėmimą, plauti skrandį, skirti absorbentų bei natrio sulfato. Iš sisteminės kraujotakos enalaprilatą galima pašalinti hemodialize (žr. 4.4 skyrių). Jei pasireiškia į gydymą nereaguojanti bradikardija, reikia naudoti širdies stimuliatorių. Būtina nuolat sekti gyvybinius požymius, matuoti elektrolitų bei kreatinino koncentraciją kraujyje.

Hidrochlorotiazidas

Simptomai

Dažniausiai atsiranda dėl didelės diurezės pasireiškiančio elektrolitų (hipokalemija, hipochloremija, hiponatremija) bei skysčių stygiaus sukeltų požymių bei simptomų. Jei kartu vartojama širdį veikiančių glikozidų, hipokalemija gali skatinti širdies ritmo sutrikimo atsiradimą.

 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – AKF inhibitoriai kartu su diuretikais, ATC kodas – C09BA02

Enalaprilis

Enalaprilis yra angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorius, organizme greitai metabolizuojamas į enalaprilatą, kuris stipriai slopina AKF.

Svarbiausas poveikis, pasireiškiantis dėl AKF slopinimo, yra angiotenzino II ir aldosterono koncentracijos kraujyje sumažėjimas, audinių angiotenzino II aktyvumo sumažėjimas, renino išskyrimo padidėjimas, kraujagyslių tonusą mažinančios kalikreino ir kininų sistemos stimuliacija, simpatinės nervų sistemos slopinimas, prostaglandinų koncentracijos ir atpalaiduojančio faktoriaus išsiskyrimo iš kraujagyslių endotelio padidėjimas.

Antihipertenzinis ir hemodinaminis enalaprilio poveikis pacientams, kurių kraujospūdis padidėjęs, pasireiškia dėl pasipriešinimo kraujagyslių išsiplėtimo ir bendro periferinio pasipriešinimo sumažėjimo. Dėl to palaipsniui mažėja kraujospūdis. Širdies susitraukimų dažnis ir išstumiamo kraujo tūris paprastai nekinta. Enalaprilis mažina širdies prieškrūvį ir pokrūvį, todėl lengvina skilvelių darbą, mažina jų hipertrofiją ir kolageno daugėjimą, saugo miokardo ląsteles nuo pažeidimo. Suretėjus širdies susitraukimams ir palengvėjus jos darbui (jeigu yra stazinis širdies nepakankamumas), gerėja vainikinių kraujagyslių kraujotaka, mažėja deguonies suvartojimas miokardo ląstelėse, todėl mažėja širdies jautrumas išemijai ir pavojingos skilvelinės aritmijos dažnis.

Stipriausias enalaprilio poveikis būna po 6 ‑ 8 valandų, poveikis paprastai trunka daugiausia 24 valandas, todėl šio vaistinio preparato galima vartoti 1 ‑ 2 kartus per parą.

Hidrochlorotiazidas

Hidrochlorotiazidas yra ištirtas tiazidų grupės diuretikas. Tiazidiniai diuretikai slopina elektrolitų reabsorbciją inkstų kanalėliuose, todėl daugiau išskiriama vandens, natrio ir chlorido. Dėl diurezinio hidrochlorotiazido poveikio mažėja plazmos tūris, didėja renino aktyvumas plazmoje, aldosterono sekrecija, dėl to su šlapimu išsiskiria daugiau kalio ir vandenilio karbonatų, o kalio koncentracija serume mažėja. Antihipertenzinį hidrochlorotiazido poveikį sukelia ir diurezinis, ir tiesioginis kraujagysles veikiantis (kraujagyslių pasipriešinimą mažinantis) poveikis.

Enalaprilio ir hidrochlorotiazido derinio poveikis

Veikimo mechanizmas

Pradėjus vartoti hidrochlorotiazido, daugiau išskiriama vandens ir druskos, sumažėja cirkuliuojančio skysčio tūris, todėl sumažėja širdies išstumiamo kraujo tūris ir kraujospūdis.

Sumažėjus natrio koncentracijai ir kraujo tūriui, suaktyvėja renino, angiotenzino ir aldosterono sistema. Dėl to padidėjusi angiotenzino II koncentracija iš dalies apriboja kraujospūdžio mažėjimą. Ilgiau vartojamo hidrochlorotiazido kraujospūdį mažinantį poveikį lemia periferinio kraujagyslių pasipriešinimo sumažėjimas (jis pasidaro mažesnis už buvusį prieš preparato vartojimą).

Farmakodinaminis poveikis

Suaktyvėjus renino, angiotenzino ir aldosterono sistemai, pakinta elektrolitų, šlapimo rūgšties, gliukozės ir lipidų koncentracija plazmoje bei dėl to iš dalies neutralizuojamas antihipertenzinis poveikis. Tiazidai veiksmingai mažina kraujospūdį, tačiau neveikia širdies ir kraujagyslių sistemos struktūros pokyčių. Nors šie preparatai mažina insulto riziką, tačiau neapsaugo nuo kairiojo širdies skilvelio hipertrofijos ir išeminės širdies ligos. Kai kurių tyrimų duomenimis, tiazidiniai diuretikai gali net pabloginti skilvelių diastolinę funkciją, pasunkinti miokardo išemiją bei padidinti staigios kardialinės mirties dažnį.

Antihipertenzinį enalaprilio poveikį lemia renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (t.y. angiotenzino II gamybos ir poveikio) slopinimas. Be to, preparatas mažina aldosterono sekreciją, stiprina bradikinino poveikį, didina prostaglandinų išsiskyrimą. Dėl to enalaprilis dažnai pats skatina diurezę, todėl gali stiprinti hidrochlorotiazido poveikį.

Enalaprilis mažina širdies prieškrūvį ir pokrūvį, todėl lengvėja skilvelių darbas, mažėja jų hipertrofija ir kolageno daugėjimas, saugoma nuo miokardo ląstelių pažeidimo. Suretėjus širdies susitraukimams ir palengvėjus jos darbui (jeigu yra stazinis širdies nepakankamumas), pagerėja vainikinė kraujotaka, miokardo ląstelės sunaudoja mažiau deguonies, sumažėja širdies jautrumas išeminiam pažeidimui, rečiau prasideda pavojinga skilvelinė aritmija. Be to, enalaprilis palankiai veikia hipertenzija ir lėtinėmis širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis sergančių pacientų smegenų kraujotaką. Šis preparatas saugo nuo glomerulų mezangiumo pažeidimo ir glomerulų sklerozės, gerina inkstų funkciją, lėtina lėtinių inkstų ligų progresavimą, net ir tiems pacientams, kurie dar neserga hipertenzija.

Antihipertenzinis AKF inhibitorių poveikis būna stipresnis, jei yra hiponatremija, hipovolemija ar padidėjusi renino koncentracija serume, o diuretikų poveikis nuo renino koncentracijos serume nepriklauso, todėl kartu vartojamų enalaprilio ir hidrochlorotiazido antihipertenzinis poveikis tampa suminis. Be to, enalaprilis nutraukia arba silpnina diuretikų poveikį metabolizmui bei palankiai veikia širdies ir kraujagyslių sistemos struktūros pokyčius.

AKF inhibitoriaus ir hidrochlorotiazido derinį tinka vartoti tuo atveju, kai atskirai vartojamos šios veikliosios medžiagos yra nepakankamai veiksmingos. Gydymas šiuo deriniu lemia mažesnės enalaprilio ir hidrochlorotiazido dozės geresnį gydomąjį ir silpnesnį nepageidaujamą poveikį.

Antihipertenzinis vienos enalaprilio ir hidrochlorotiazido derinio dozės poveikis paprastai trunka ilgiau 24 valandas.

Dviem dideliais atsitiktinės atrankos, kontroliuojamais tyrimais (ONTARGET (angl. „ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial“) ir VA NEPHRON-D (angl. „The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes“)) buvo ištirtas AKF inhibitoriaus ir angiotenzino II receptorių blokatoriaus derinio vartojimas.

ONTARGET tyrime dalyvavo pacientai, kurių anamnezėje buvo širdies ir kraujagyslių ar smegenų kraujagyslių liga arba 2 tipo cukrinis diabetas ir susijusi akivaizdi organų-taikinių pažaida. VA NEPHRON-D tyrimas buvo atliekamas su pacientais, sergančiais 2 tipo cukriniu diabetu ir diabetine nefropatija.

Šie tyrimai neparodė reikšmingo teigiamo poveikio inkstų ir (arba) širdies ir kraujagyslių ligų baigtims ir mirštamumui, bet, palyginti su monoterapija, buvo pastebėta didesnė hiperkalemijos, ūminio inkstų pažeidimo ir (arba) hipotenzijos rizika. Atsižvelgiant į panašias farmakodinamines savybes, šie rezultatai taip pat galioja kitiems AKF inhibitoriams ir angiotenzino II receptorių blokatoriams.

Todėl pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, negalima kartu vartoti AKF inhibitorių ir angiotenzino II receptorių blokatorių.

ALTITUDE (angl. „Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints“) tyrimu buvo siekiama ištirti, ar būtų naudingas aliskireno įtraukimas į standartinį pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu ir lėtine inkstų liga, širdies ir kraujagyslių liga arba abiem ligomis, gydymą AKF inhibitoriumi arba angiotenzino II receptorių blokatoriumi. Tyrimas buvo nutrauktas pirma laiko, nes padidėjo nepageidaujamų baigčių rizika. Mirčių nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir insulto atvejų skaičius aliskireno grupėje buvo didesnis nei placebo grupėje, o nepageidaujami reiškiniai ir sunkūs nepageidaujami reiškiniai (hiperkalemija, hipotenzija ir inkstų funkcijos sutrikimai) aliskireno grupėje taip pat pasireiškė dažniau nei placebo grupėje.

 

5.2 Farmakokinetinės savybės

Enalaprilis

Absorbcija

Išgertas enalaprilis greitai absorbuojamas, didžiausia jo koncentracija serume atsiranda per valandą. Remiantis išsiskyrimu su šlapimu nustatyta, kad išgėrus enalaprilio tablečių absorbuojama maždaug 60% enalaprilio. Virškinimo trakte esantis maistas įtakos enalaprilio absorbcijai neturi.

Absorbuotas išgertas enalaprilis greitai ir plačiai hidrolizuojamas iki enalaprilato, kuris yra stiprus angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius. Didžiausia enalaprilato koncentracija serume būna po enalaprilio tablečių išgėrimo praėjus maždaug 4 valandoms. Geriant kartotines enalaprilio dozes, efektyvusis pusinio enalaprilato kaupimosi laikas yra 11 valandų. Žmonių, kurių inkstų funkcija normali, organizme pusiausvyrinė enalaprilato koncentracija nusistovi po 4 gydymo dienų.

Pasiskirstymas

Kai koncentracija terapinė, prie žmogaus plazmos baltymų jungiasi mažiau kaip 60% enalaprilato.

Biotransformacija

Duomenų apie kitokį reikšmingą enalaprilio metabolizmą, išskyrus virtimą enalaprilatu, nėra.

Eliminacija

Daugiausia enalaprilato išsiskiria pro inkstus. Šlapime daugiausia būna enalaprilato (maždaug 40% dozės) bei nepakitusio enalaprilio (maždaug 20%).

Inkstų funkcijos sutrikimas

Pacientų, sergančių inkstų nepakankamumu, organizme enalaprilio bei enalaprilato ekspozicija padidėja. Jei inkstų nepakankamumas yra lengvas ar vidutinio sunkumo (kreatinino klirensas yra 40 ‑ 60 ml/min.), vartojant 5 mg enalaprilio vieną kartą per parą, nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai enalaprilato AUC buvo maždaug dvigubai didesnis nei pacientų, kurių inkstų funkcija buvo normali, organizme. Jei inkstų funkcijos sutrikimas sunkus (kreatinino klirensas ≤30 ml/min.), AUC padidėja maždaug 8 kartus. Jeigu yra sunkus inkstų nepakankamumas, vartojant kartotines enalaprilio maleato dozes, efektyviosios pusinės enalaprilato eliminacijos laikas, bei laikas, per kurį nusistovi pusiausvyrinė koncentracija, pailgėja (žr. 4.2 skyrių). Enalaprilatą iš sisteminės kraujotakos galima pašalinti dialize. Dializės metu klirensas yra 62 ml/min.

Žindymas

Vidutinė aukščiausia enalaprilio koncentracija penkių pagimdžiusių moterų piene buvo 1,7 mikrogramai/l (nuo 0,54 iki 5,9 mikrogramų/l) praėjus nuo 4 iki 6 valandų po vienkartinės geriamosios 20 mg vaisto dozės pavartojimo. Vidutinė aukščiausia enalaprilato koncentracija piene buvo 1,7 mikrogramai/l (nuo 1,2 iki 2,3 mikrogramų/l); didžiausi kiekiai buvo stebimi skirtingais laiko intervalais 24 valandų periode. Aukščiausių koncentracijų piene duomenimis, tik motinos pienu maitinamo kūdikio maksimali gaunama vaisto dozė būtų lygi apie 0,16 proc. motinos gaunamos pagal svorį parinktos dozės. Moters, 11 mėnesių kasdien gėrusių po 10 mg per parą enalaprilio, aukščiausia vaisto koncentracija piene buvo 2 mikrogramai /l praėjus 4 valandoms po vaisto pavartojimo, o enalaprilato koncentracija piene buvo 0,75 mikrogramai /l praėjus 9 valandoms po vaisto pavartojimo. Bendras enalaprilio ir enalaprilato kiekis, išmatuotas piene per 24 valandas buvo atitinkamai 1,44 mikrogramai/l ir 0,63 mikrogramai/l. Enalaprilato kiekis piene buvo nebeaptinkamas (<0,2 mikrogramai /l) praėjus 4 valandoms po vienkartinės 5 mg enalaprilio dozės vienai motinai ir po 10 mg dozės dviem motinoms.

Hidrochlorotiazidas

Absorbcija

Išgerto hidrochlorotiazido absorbcija iš virškinimo trakto yra palyginti greita, jo absorbuojama 70%, o jei kartu valgoma - absorbcija padidėja 10%. Jei preparato geriama nevalgius, vidutinis pusinės eliminacijos laikas yra 5 ‑ 15 valandų.

Pasiskirstymas

Pasiskirstymo tūris yra maždaug 3 l/kg kūno svorio. Maždaug 40% hidrochlorotiazido susijungia su plazmos baltymais. Jo kaupiasi eritrocituose, tačiau kokiu būdu, nežinoma.

Biotransformacija

Hidrochlorotiazidas organizme nemetabolizuojamas ir greitai išsiskiria pro inkstus. Per pirmas 24 valandas su šlapimu išsiskiria mažiausiai 61% išgertos dozės nepakitusio preparato pavidalu.

Eliminacija

Ekskrecija vyksta sekrecijos į inkstų kanalėlius būdu. Hidrochlorotiazido inkstų klirensas sveikų ir hipertenzija sergančių žmonių organizme yra maždaug 5,58 ml/sek (335 ml/min.), pusinės eliminacijos iš plazmos laikas yra maždaug 2,5 valandos, pusinės eliminacijos laikas - 5,6 ‑ 14,8 valandos.

Hidrochlorotiazidas prasiskverbia per placentą, neprasiskverbia per hematoencefalinį barjerą, išsiskiria į motinos pieną.

Enalaprilio ir hidrochlorotiazido derinys

Kartu vartojamas enalaprilis bei hidrochlorotiazidas vienas kito farmakokinetikos klinikai reikšmingai neveikia.

Senyvų žmonių organizme hidrochlorotiazidas neturi įtakos enalaprilio farmakokinetikai, tačiau didina enalaprilato koncentraciją serume. Manoma, kad taip atsitinka dėl glomerulų filtracijos sumažėjimo, kuris atsiranda dėl hidrochlorotiazido poveikio, arba enalaprilato ir hidrochlorotiazido konkurencijos dėl sekrecijos į inkstų kanalėlius.

 

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Su pelėmis ir žiurkėmis atlikti toksinio poveikio tyrimai parodė, kad enalaprilio ir hidrochlorotiazido derinio ūminis toksinis poveikis yra mažesnis už atskirai vartojamo enalaprilio. Išgerto šio derinio (santykis 1:2,5) LD₅₀ pelėms ir žiurkėms viršijo 5 g/kg kūno svorio. Ilgalaikis šio derinio vartojimas sukėlė inkstų funkcijos pokyčių ir morfologinių virškinimo trakto pažeidimų.

Įprastinių enalaprilio ir hidrochlorotiazido derinio poveikio žiurkių ir triušių dauginimuisi tyrimų neatlikta. Atskirai vartojamų enalaprilio ir hidrochlorotiazido poveikio dauginimuisi tyrimai parodė, kad abi medžiagos sukelia toksinį poveikį vaisiui, todėl manoma, kad jų deriniu gydyti nėščią moterį, sergančią hipertenzija, draudžiama.

Enalaprilio ir hidrochlorotiazido derinio mutageninio poveikio nenustatyta. Atskirai vartojami enalaprilis ir hidrochlorotiazidas kancerogeninio poveikio nesukelia, todėl panašių rezultatų reikėtų tikėtis ir jų vartojant kartu.

 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Enap-H 10 mg/25 mg tabletės

Laktozė monohidratas

Chinolino geltonasis (E104)

Kukurūzų krakmolas

Pregelifikuotas krakmolas

Talkas (E553b)

Natrio vandenilio karbonatas

Magnio stearatas (E572)

 

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini

 

6.3 Tinkamumo laikas

Enap-H 10 mg/25 mg: 5 metai.

 

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Laikyti gamintojo pakuotėje, kad preparatas būtų apsaugotas nuo drėgmės.

 

6.5 Pakuotė ir jos turinys

Al folija, Al/poliamido/PVC folijos lizdinė plokštelė.

Enap-H 10 mg/25 mg tabletės: pakuotė, kurioje yra 20 30, 60 arba 90 tablečių

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

 

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Specialių reikalavimų nėra.