Femoston conti

Tarptautinis pavadinimas	Estradiolis+Didrogesteronas
Vaisto stiprumas	0,5mg+2,5mg
Vaisto forma	plėvele dengtos tabletės
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	vartoti per burną
Registracijos numeris	LT/1/10/2108
Registratorius	Abbott Arzneimittel GmbH, Vokietija
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2010.07.29
Vaistas perregistruotas	2015.04.22

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg plėvele dengtos tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

28 tabletės, kurių kiekvienoje yra 0,5 mg 17 ß-estradiolio (hemihidrato pavidalu) ir 2,5 mg didrogesterono.

Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas: 117,4 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

 

3. FARMACINĖ FORMA

Plėvele dengta tabletė.

Apvalios, abipus išgaubtos, vienoje jų pusėje įspausta „379” (7 mm).

Geltonos 0,5 mg/ 2,5 mg tabletės.

 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Pakeičiamoji hormonų terapija (PHT) moterims po menopauzės (jei menopauzė trunka mažiausiai 12 mėnesių), kai yra estrogenų nepakankamumo simptomų.

Vyresnių kaip 65 metų moterų gydymo patirtis yra nedidelė.

 

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg yra tęstinės PHT vaistinis preparatas, skirtas vartoti per burną.

Estrogenas ir progestogenas be pertraukos yra vartojami kiekvieną dieną.

Geriama viena tabletė per parą 28 ciklo dienas.

Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg reikia vartoti nuolat, baigus vieną pakuotę pradėti kitą.

Postmenopauzės simptomų gydymo pradžioje ir tęsiant gydymą reikia vartoti mažiausią veiksmingą dozę trumpiausią laiką (žr. 4.4 skyrių).

Nepertraukiamą gydymą vaistinių preparatų deriniu Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg galima pradėti atsižvelgiant į menopauzės trukmę ir simptomų sunkumą. Moterys, kurioms prasidėjo tikroji menopauzė, Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg turi pradėti vartoti ne anksčiau kaip praėjus bent jau 12 mėnesių po paskutinių tikrų mėnesinių. Jei menopauzė buvo sukelta chirurginiu būdu, gydymą reikia pradėti nedelsiant.

Priklausomai nuo klinikinio atsako, dozė vėliau gali būti koreguojama.

Pacientės, kurios keičia kitą nepertraukiamą nuoseklų gydymą, turi užbaigti 28 dienų ciklą ir tada pradėti vartoti Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg.

Pacientės, keičiančios nepertraukiamą gydymą vaistinių preparatų deriniu, gydymą Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg gali pradėti bet kuriuo metu.

Pamiršus išgerti dozę, ją reikia suvartoti kuo greičiau. Praėjus daugiau nei 12 valandų, rekomenduojama tęsti įprastą vaisto vartojimą ir negerti pamirštosios dozės. Pamiršus išgerti dozę, gali padidėti kraujavimo arba tepimo galimybė.

Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

Vaikų populiacija

Vaikams aktualių Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg vartojimo indikacijų nėra.

 

4.3 Kontraindikacijos

• Anksčiau nustatytas arba įtariamas krūties vėžys.
• Nustatytas arba įtariamas nuo estrogenų priklausomas piktybinis navikas (pvz., gimdos gleivinės vėžys).
• Neaiškios kilmės kraujavimas iš lyties organų.
• Negydyta gimdos gleivinės hiperplazija.
• Buvusi idiopatinė arba šiuo metu esanti venų tromboembolinė liga (giliųjų venų trombozė, plaučių arterijos embolija).
• Nustatyti trombofiliniai sutrikimai (pvz., baltymo C, baltymo S arba antitrombino nepakankamumas, žr. 4.4 skyrių).
• Šiuo metu esanti arba neseniai buvusi arterijų tromboembolinė liga (pvz., krūtinės angina, miokardo infarktas).
• Ūminė arba anksčiau buvusi kepenų liga (vaisto negalima vartoti tol, kol kepenų funkcijos rodmenys nesunormalėja).
• Porfirija
• Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai pagalbinei medžiagai.

 

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Po menopauzės atsiradusių simptomų gydymui PHT reikia pradėti tik tuo atveju, jei šie simptomai neigiamai veikia gyvenimo kokybę. Visais atvejais ne rečiau kaip kartą per metus, reikia kruopščiai apsvarstyti šio gydymo galimą riziką ir laukiamą naudą.

Įrodymų dėl rizikos, susijusios su ankstyvos menopauzės gydymu PHT, yra nepakankamai.

Nors absoliuti rizika jaunesnio amžiaus moterims maža, tačiau naudos ir rizikos įvertinimas šioms moterims gali būti svarbesnis nei vyresnio amžiaus moterims.

Medicininė apžiūra (stebėjimas)

Prieš pradedant PHT ar ją atnaujinant reikia turėti paciento ir jo šeimos anamnezę. Remiantis šiais duomenimis bei atsižvelgiant į kontraindikacijas ir įspėjimus, atliekama medicininė apžiūra (įskaitant dubens organų bei krūtų). Gydymo metu rekomenduojama periodinė apžiūra, jos dažnis ir pobūdis turi būti parenkamas kiekvienai pacientei individualiai. Moteris būtina įspėti, kad apie bet kokius krūtų pokyčius praneštų savo gydytojui ar slaugytojui (žr. poskyrį „Krūties vėžys“). Tyrimus, įskaitant mamografiją, reikėtų atlikti remiantis, šiuolaikine bendrai priimta atrankos praktika, atsižvelgiant į individualų klinikinį poreikį.

Būklės, kurias reikia stebėti

Jei šiuo metu yra, ankščiau pasireiškė ir (ar) nėštumo ar ankstesnio gydymo hormonais metu buvo paūmėjusi bent viena iš toliau paminėtų būklių, pacientę reikėtų prižiūrėti labai atidžiai. Reikėtų atsižvelgti, kad gydant Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg toliau išvardytos būklės gali pasikartoti ar paūmėti.

• Lejomioma (gimdos fibroidas) ar endometriozė
• Tromboembolinės ligos rizika (žr. toliau)
• Nuo estrogenų priklausančio naviko atsiradimo rizika, pvz., krūties vėžio paveldėjimas iš pirmos eilės giminaičių
• Hipertenzija
• Kepenų liga (pvz., kepenų adenoma)
• Cukrinis diabetas (su kraujagyslių pažeidimu ar be jo)
• Tulžies latakų akmenligė
• Migrena ar stiprus galvos skausmas
• Sisteminė raudonoji vilkligė
• Gimdos gleivinės hiperplazija anamnezėje (žr. toliau)
• Epilepsija
• Bronchinė astma
• Otosklerozė
• Meningioma

Priežastys, dėl kurių nedelsiant reikia nutraukti gydymą

Gydymą reikia nutraukti, jei nustatoma būklė, kurios metu vaistą draudžiama vartoti, ir jei yra:

• gelta arba silpnėjanti kepenų funkcija;
• reikšmingas kraujospūdžio padidėjimas;
• naujai atsiradęs migreninis galvos skausmas;
• nėštumas.

Gimdos gleivinės hiperplazija ir karcinoma

• Gimdos gleivinė hiperplazijos ir vėžio rizika moterims, kurioms nepašalinta gimda, padidėja, kai ilgą laiką vartojama vien estrogenų. Didesnė endometriumo vėžio rizika yra tarp vien estrogenus vartojusiųjų, ir yra nuo 2 iki 12 kartų didesnė, palyginus su nevartojusiomis, priklausomai nuo gydymo trukmės ir estrogenų dozės (žr. 4.8 skyrių). Baigus gydymą padidėjusi rizika išlieka mažiausiai 10 metų.
• Cikliškas papildymas progestogenu (mažiausiai 12 dienų per mėnesį/28 dienų ciklą) ar nuoseklus tęstinis gydymas estrogenais-progestogenais gali apsaugoti moteris, kurioms nepašalinta gimda, nuo padidėjusios rizikos, susijusios su vien estrogenų PHT.
• Per pirmuosius gydymo mėnesius gali atsirasti kraujavimas ar tepimas. Jei kraujavimas ar tepimas atsiranda po kurio laiko gydymo metu, ar tęsiasi nutraukus gydymą, reikia nustatyti priežastis darant gimdos gleivinės biopsiją, kad būtų atmesta endometriumo vėžio galimybė.

Krūties vėžys

Bendri duomenys rodo padidėjusią krūties vėžio riziką moterims, kurioms taikoma sudėtinė estrogenų-progestogenų ir galbūt vien estrogenų PHT.

Kombinuota estrogenų-progestogenų terapija:

• Remiantis placebu kontroliuojamo tyrimo WHI (angl. TheWomen‘s Health Iniative Study) ir epidemiologinių tyrimų duomenimis, nustatyta, kad moterims, vartojusioms estrogeno kartu su progestogenu PHT, po trejų metų akivaizdžiai padidėja krūties vėžio rizika (žr. skyrių 4.8).

Vien estrogenų terapija:

• WHI tyrimas nustatė, kad krūties vėžio rizika nedidėja moterims, kurioms pašalinta gimda, vartojančioms vien estrogenų PHT. Stebėjimo tyrimų duomenimis nustatyta nežymiai padidėjusi krūties vėžio rizika, kuri yra gerokai mažesnė negu vartojusioms estrogenų-progestogenų derinius (žr. skyrių 4.8).

Stebimas akivaizdus rizikos padidėjimas per keletą vartojimo metų, kuris nutraukus gydymą grįžta į pradinį lygį per keletą metų (daugiausiai per penkerius).

PHT, ypatingai sudėtinė estrogenų-progestogenų terapija, didina mamografinio vaizdo tankį, kuris gali neigiamai veikti radiologinį krūties vėžio nustatymą.

Kiaušidžių vėžys

Kiaušidžių vėžys yra žymiai retesnis nei krūties vėžys. Ilgalaikė (ne trumpesnė kaip 5–10 metų) PHT tik estrogenų turinčiais preparatais moterims po gimdos pašalinimo didino kiaušidžių vėžio riziką (žr. 4.8 skyrių). Kai kurie tyrimai, įskaitant WHI teigia, kad ilgalaikio kombinuotos PHT vartojimo rizika yra panaši ar kiek mažesnė (žr. 4.8 skyrių).

Venų tromboembolizacija

• PHT yra susijusi su 1,3-3 kartus didesne venų tromboembolijos (VTE) rizika, t.y., giliųjų venų trombozė ar plaučių embolija. Pasireiškimo tikimybė didesnė per pirmus PHT metus negu vėliau (žr. 4.8 skyrių).
• Pacientės su nustatytomis tromboembolinėmis būklėmis turi didesnę VTE riziką ir PHT gali prisidėti prie šios rizikos. PHT šioms pacientėms taikyti negalima (žr. 4.3 skyrių).
• Pagrindiniai žinomi VTE rizikos faktoriai yra: estrogenų vartojimas, vyresnis amžius, stambi operacija, ilgalaikė imobilizacija, nutukimas (KMI >30 kg/m²), nėštumo/gimdymo periodas, sisteminė raudonoji vilkligė (SRV) ir vėžys. Nėra bendros nuomonės apie venų varikozės vaidmenį VTE.
• Kaip ir visiems pooperaciniams pacientams, turi būti apsvarstytos visos profilaktinės priemonės po operacijos apsisaugoti nuo VTE. Rekomenduojama laikinai nutraukti PHT likus 4-6 savaitėms prieš ilgai trunkančią imobilizaciją po planinės operacijos. Negalima vėl pradėti gydymo tol, kol moteris galės normaliai judėti.
• Po išsamios konsultacijos, atsižvelgiant į jos apribojimus, moterims, kurių ligos istorijoje nebuvo VTE, tačiau jos turi artimą giminaitį su VTE jauname amžiuje, siūloma atlikti tyrimą (tyrimu nustatoma tik trombofilinių sutrikimų proporcija).
  Jei šeimos nariams yra trombofilinis sutrikimas ir trombozė, arba jei šis sutrikimas yra sunkus (pvz., antitrombino, proteino S ar proteino C trūkumas ar sutrikimų kombinacija), PHT taikyti negalima.
• Moterims, kurioms taikomas nuolatinis gydymas antikoaguliantais, reikalingas kruopštus naudos-rizikos įvertinimas skiriant PHT.
• Jeigu VTE išsivysto gydymo pradžioje, vaisto vartojimą reikia nutraukti. Pacientės turėtų būti įspėtos nedelsiant kreiptis į savo gydytoją, kai pajaučia galimus tromboembolijos simptomus (pvz., skausmingas kojos patinimas, staigus skausmas krūtinėje, dusulys).

Koronarinė širdies liga (KŠL)

Atsitiktinių klinikinių tyrimų duomenimis nėra įrodymų, kad moterys, kurioms paskirta sudėtinė estrogenų-progestogenų ar vien estrogenų PHT, yra apsaugotos nuo miokardo infarkto (nesvarbu, ar joms yra KŠL, ar ne).

Sudėtinė estrogenų-progestogenų terapija

Yra šiek tiek padidėjusi rizika, susijusi su KŠL, sudėtinio estrogenų-progestogenų PHT metu. KŠL absoliuti rizika labai priklauso nuo amžiaus. Skaičius tam tikrų KŠL atvejų, vartojant estrogenus-progestogenus yra labai mažas tarp sveikų moterų, kurių amžius artimas menopauziniam, bet su amžiumi didėja.

Vien estrogenų terapija

Kontroliuojamo atsitiktinių imčių tyrimo duomenys neparodė padidėjusios KŠL rizikos moterims, kurioms yra pašalinta gimda, ir kurioms taikoma vien tik estrogenų terapija.

Išeminis insultas

Sudėtinė estrogenų-progestogenų ir vien estrogenų terapijos yra siejamos su iki 1,5 kartų didesne išeminio insulto rizika. Reliatyvi rizika nekinta priklausomai nuo amžiaus ir laiko nuo menopauzės pradžios. Vis dėlto bendra insulto rizika labai priklauso nuo amžiaus. Bendra insulto rizika moterims, vartojančioms PHT, didėja priklausomai nuo amžiaus (žr., 4.8 skyrių).

Kitos būklės

• Vartojant estrogenų gali susilaikyti skysčiai, todėl pacientes, turinčioms širdies ar inkstų funkcijos nepakankamumą, būtina atidžiai stebėti.
• Pakeičiamosios estrogenų ar hormonų terapijos metu moteris, kurioms jau yra hipertrigliceridemija, reikia stebėti atidžiau, nes šio būklės metu gydant estrogenais, pasitaikė retų atvejų, kai labai padidėja plazmos trigliceridų, sukėlusių pankreatitą.
• Estrogenai didina skydliaukės hormonus jungiančio globulino (ang. TBG) kiekį, dėl to padidėja cirkuliuojančio bendrojo skydliaukės hormono, nustatyto baltymus jungiančiu jodu (ang. PBI), tiroksino (T₄), nustatyto stulpelio arba radioimuniniu metodu, ar trijodtironino (T₃), nustatyto radioimuniniu metodu. T₃ dervų jungimasis mažėja, tą rodo padidėjęs TBG kiekis. Laisvųjų T₄ ir T₃ koncentracija nekinta. Gali padaugėti kitų sujungiančiųjų baltymų serume, t.y. kortikosteroidus sujungiančio globulino (ang. CBG), lytinius hormonus sujungiančio globulino (ang. SHBG), dėl to atitinkamai daugėja cirkuliuojančių kortikosteroidų ir lytinių steroidų. Laisvųjų ar biologiškai aktyvių hormonų koncentracija nekinta. Gali padaugėti kitų plazmos baltymų (angiotenzinogeno ir (arba) renino substrato, alfa-1-antitripsino, ceruloplazmino).
• PHT nepagerina pažintinės funkcijos. Yra šiek tiek duomenų apie padidėjusią galimos demencijos riziką moterims, kurios pradeda vartoti tęstinę sudėtinę ar vien estrogenų PHT nuo 65 metų.
• Pacientėms, turinčioms retų įgimtų sutrikimų (galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius ar gliukozės ir galaktozės malabsorbcija), negalima vartoti šio vaisto.
• Šis gydymas estrogenu kartu su progestogenu nėra kontraceptinė priemonė.

 

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Sąveikos tyrimų neatlikta.

Estrogenų ir progestogenų veiksmingumas gali būti susilpnėjęs:

• Estrogenų ir progestogenų metabolizmas pagreitėja kartu vartojant preparatus, kurie žinomi kaip vaistų metabolizmą didinantys fermentai, tiksliau P450 fermentai, t.y. vaistų nuo traukulių (pvz., fenobarbitalio, karbamazepino, fenitoino) ir vaistų nuo infekcinių ligų (pvz., rifampicino, rifabutino, nevirapino, efavirenzo).
• Nors ritonaviras ir nelfinaviras yra stiprūs inhibitoriai, vartojami kartu su steroidiniais hormonais, jie pradeda veikti priešingai – pasireiškia jų indukuojantis poveikis.
• Vaistažolių preparatai, kuriuose yra jonažolių (Hypericum perforatum) gali indukuoti estrogenų ir progestogenų metabolizmą. Kliniškai pagreitėjęs estrogenų ir progestogenų metabolizmas gali silpninti jų poveikį ir keisti kraujavimo iš gimdos pobūdį.

 

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumo metu Femoston conti 0,5 mg/ 2,5 mg vartoti negalima. Jeigu gydymosi Femoston conti 0,5 mg/ 2,5 mg metu moteris pastoja, vaisto vartojimą būtina nutraukti nedelsiant.

Daugelio epidemiologinių tyrimų metu, buvo tiriamas netyčinis estrogeno kartu su progestogenu vartojimo poveikis vaisiui. Tyrimų rezultatai neparodė jokio teratogeninio ar toksinio poveikio vaisiui.

Duomenų apie estradiolio/didrogesterono poveikį nėščioms moterims nėra.

Žindymo laikotarpis

Žindymo laikotarpiu Femoston conti 0,5 mg/ 2,5 mg vartoti negalima.

 

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg gebėjimo vairuoti ir/ar valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai.

 

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Pacientams, kuriems klinikinių tyrimų metu buvo taikytas gydymas estradioliu / didrogesteronu, dažniausiai pasitaikęs nepageidaujamas poveikis buvo galvos skausmas, pilvo skausmas, krūtų skausmas / jautrumas ir nugaros skausmas.

Toliau pateiktas nepageidaujamas poveikis ir jo dažnis stebėtas klinikinių tyrimų metu (n=4929):

MedDRA sistema organų klasė	Labai dažni (≥1/10 )	Dažni (nuo ≥1/100 iki <1/10)	Nedažni (nuo ≥1/1 000 iki <1/100)	Reti (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000)
Infekcijos ir infestacijos		Makšties kandidozė	Į cistitą panašūs simptomai
Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai			Lejomiomos padidėjimas
Imuninės sistemos sutrikimai			Padidėjusio jautrumo reakcijos
Psichikos sutrikimai		Depresija, nervingumas	Libido pasikeitimas
Nervų sistemos sutrikimai	Galvos skausmas	Migrena, svaigulys
Širdies sutrikimai				Miokardo infarktas
Kraujagyslių sutrikimai			Venų tromboembolija*, hipertenzija, periferinių kraujagyslių liga, venų varikozė
Virškinimo trakto sutrikimai	Pilvo skausmas	Pykinimas, vėmimas, meteorizmas	Dispepsija
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai			Kepenų funkcijos pokyčiai, kartais kartu su gelta, astenija ar negalia, ir pilvo skausmu
Odos ir poodinio audinio sutrikimai		Alerginė odos reakcija (bėrimas, dilgėlinė, niežėjimas)		Angioneurozinė edema, kraujagyslių purpura
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai	Nugaros skausmas
Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai	Krūtų skausmas (jautrumas),	Mėnesinių sutrikimai (įskaitant teplias išskyras po menopauzės, metroragiją, menoragiją, oligorėją ir amenorėją, neregularų kraujavimą, dismenorėją), dubens skausmai, išskyros iš gimdos kaklelio	Krūtų padidėjimas, į priešmenstruacinį panašus sindromas
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai		Asteninės būklės (silpnumas, nuovargis, negalavimas), periferinė edema
Tyrimai		Kūno svorio padidėjimas	Kūno svorio sumažėjimas

* daugiau informacijos pateikta toliau.

Krūties vėžio rizika

• Iki 2 kartų didesnė krūties vėžio rizika diagnozuojama moterims, vartojančioms sudėtinę estrogenų-progestogenų terapiją ilgiau nei 5 metus.
• Bet kokia padidėjusi rizika vartojančioms vien estrogenų terapiją yra nežymiai mažesnė negu vartojančioms estrogenų-progestogenų derinius.
• Rizikos lygis priklauso nuo vartojimo trukmės (žr. 4.4 skyrių)
• Žemiau pateikiami didžiausio atsitiktinio placebu kontroliuojamo tyrimo (WHI tyrimo) ir didžiausio epidemiologinio tyrimo rezultatai.

Milijono moterų tyrimas – papildomos krūties vėžio rizikos įvertinimas po 5 metų vartojimo.

Amžiaus ribos (metais)	Papildomi atvejai iš 1000 PHT nevartojusiųjų per 5 metų periodą.[1]	Rizikos santykis #	Papildomi atvejai iš 1000 vartojusiųjų PHT per 5 metų periodą
		Vien estrogenų PHT
50 - 65	9 - 12	1,2	1-2 (0 - 3)
		Estrogenų-progestogenų derinys
50 - 65	9 - 12	1,7	6 (5 - 7)

  # Absoliutus rizikos santykis. Rizikos santykis nėra pastovus, bet didėja ilgėjant vartojimo trukmei. Pastaba; kadangi krūties vėžio atvejų biografiniai faktai skiriasi EU šalyse, krūties vėžio papildomų atvejų skaičius taip pat keičiasi proporcingai.

^[1]Pateikti duomenys parodo pasireiškimo dažnį išsivysčiusiose šalyse.

JAV WHI tyrimai – papildoma krūties vėžio rizika po 5 metų vartojimo

Amžiaus ribos (metais)	Atvejai iš 1000 moterų placebo grupėje per 5 metus	Rizikos santykis ir 95 %CI	Papildomi atvejai iš 1000 HPT vartojusiųjų per 5 metus (95 %CI)
		CEE vien estrogenai
50 - 79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)[2]
		CEE+MPA estrogenas ir progesteronas ‡
50 - 79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)

‡Kai buvo vertinami tik moterų, prieš tyrimą nevartojusių PHT, duomenys, akivaizdaus rizikos padidėjimo per pirmus 5 gydymo metus nebuvo: po 5 metų rizika buvo didesnė už nevartojusiųjų.

^[2]WHI tyrimas, kuriame dalyvavo moterys, kurioms išimta gimda, krūties vėžio rizikos padidėjimo neparodė.

Gimdos gleivinės vėžys

Moterys, kurioms nepašalinta gimda, postmenopauziniu laikotarpiu:

Gimdos gleivinės vėžio rizika yra maždaug 5 iš 1000 moterų nevartojančių PHT, kurioms nepašalinta gimda.

Moterims, kurioms nepašalinta gimda, nerekomenduojama vartoti vien estrogenų PHT, nes tai didina gimdos gleivinės vėžio riziką (žr. 4.4skyrių). Priklausomai nuo estrogenų monoterapijos trukmės ir estrogenų dozės, gimdos gleivinės vėžio rizikos padidėjimas epidemiologinių tyrimų duomenimis kito nuo 5 iki 55 papildomų atvejų, nustatytų vienai iš 1000 moterų nuo 50 iki 65 metų amžiaus.

Estrogenų monoterapijos papildymas progestogenu mažiausiai 12 dienų per vieną ciklą gali apsaugoti nuo šios padidėjusios rizikos. Milijono moterų tyrime sudėtinės (nuolatinės ar tęstinės) PHT naudojimas nepadidino gimdos gleivinės vėžio rizikos (RS 1.0 (0.8-1.2))

Kiaušidžių vėžys

Ilgalaikis vien estrogenų ir sudėtinių estrogenų-progestogenų PHT vartojimas yra susijęs su nedaug padidėjusia kiaušidžių vėžio rizika. Milijono moterų tyrime 5 metų trukmės PHT lėmė vieną papildomą atvejį iš 2500 vartojusiųjų.

Venų tromboembolija

PHT yra susijusi su 1,3-3 kartus didesne venų tromboembolijos (VTE), t.y. giliųjų venų trombozės ar plaučių embolijos išsivystymo reliatyvia rizika. Tai labiau tikėtina pirmaisiais PHT vartojimo metais (žr. 4.4 skyrių). Toliau pateikiami WHI tyrimo rezultatai.

WHI tyrimai – Papildoma VTE rizika per 5 vartojimo metus

Amžiaus ribos (metais)	Įvykiai 1000 moterų placebo grupėje per 5 metus	Rizikos santykis ir 95 %PI	Papildomi atvejai iš 1000 vartojusiųjų
Vien estrogenai, vartojami per burną[3]
50 – 59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3–10)
Sudėtiniai estrogenai progestogenai, vartojami per burną
50 – 59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)

^[3]Tyrime dalyvavo moterys, kurioms išimta gimda.

Koronarinės širdies ligos rizika

Koronarinės širdies ligos rizika nežymiai padidėja sudėtinę estrogenų-progestogenų PHT vartojusioms moterims, vyresnėms nei 60 metų (žr. 4.4 skyrių)

Išeminio insulto rizika

Gydymas vien estrogenais ir estrogenais-progestogenais susijęs su iki 1,5 karto didesne santykine išeminio insulto rizika. Vartojant PHT hemoraginio insulto rizika nepadidėja.

Ši santykinė rizika nepriklauso nuo amžiaus ar vartojimo trukmės, bet absoliuti rizika labai priklauso nuo amžiaus, absoliuti insulto rizika moterims, vartojančioms PHT, didėja priklausomai nuo amžiaus (žr. 4.4 skyrių).

Bendri WHI tyrimai – Papildoma išeminio insulto rizika per 5 vartojimo metus^[4]

Amžiaus ribos (metais)	Įvykiai 1000 moterų placebo grupėje per 5 metus	Rizikos santykis ir 95 %PI	Papildomi atvejai 1000 vartojusiųjų PHT per 5 metus
50 – 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)

^[4]Skirtumo tarp išeminio ir hemoraginio insulto neaptikta.

Kitoks nepageidaujamas poveikis, atsiradęs dėl estrogeno kartu su progestogenu (įskaitant estradiolį ir didrogestroną) vartojimo

Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai

Gerybiniai ir piktybiniai nuo estrogeno priklausomi navikai, pvz., endometriumo navikas, kiaušidžių navikas. Meningiomos dydžio padidėjimas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Hemolizinė anemija.

Imuninės sistemos sutrikimai

Sisteminė raudonoji vilkligė.

Metabolizmas ir mitybos sutrikimai

Hipertrigliceridemija.

Nervų sistemos sutrikimai

Galima demencija, chorėja, epilepsijos pasunkėjimas.

Akies sutrikimai

Ragenos išlinkimo padidėjimas, kontaktinių lęšių netoleravimas.

Kraujagyslių sutrikimai

Arterijų tromboembolija.

Virškinimo trakto sutrikimai

Pankreatitas (moterims, kurioms jau yra hipertrigliceridemija).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Daugiaformė eritema, mazginė eritema, chloazma ar melasma, kurios gali išlikti nutraukus vaistinio preparato vartojimą.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Kojų mėšlungis.

Reprodukcinės sistemos ir krūtų sutrikimai:

Fibrocistiniai krūtų pakitimai, gimdos kaklelio erozijos.

Įgimtos, šeiminės ir genetinės ligos

Porfirijos paūmėjimas.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimas

Šlapimo nelaikymas.

Tyrimai

Bendras skydliaukės hormonų koncentracijos padidėjimas.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato pateikimo į rinką, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį.Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

 

4.9 Perdozavimas

Ir estradiolis, ir didrogesteronas yra mažai toksiškos medžiagos. Perdozavimo simptomai gali būti: pykinimas, vėmimas, krūtų jautrumas, svaigulys, pilvo skausmas, mieguistumas/nuovargis, kraujavimas, atsirandantis nutraukus vartojimą. Mažai tikėtina, kad reikės kokio nors specifinio ar simptominio gydymo. Ši informacija taip pat tinka ir tada, kai šių vaistų perdozuoja vaikas.

 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – urogenitalinę sistemą veikiantys vaistai ir lytiniai hormonai, atskiri progestogenų ir estrogenų deriniai, ATC kodas – G03FA14.

Estradiolis

Veiklioji medžiaga – sintetinis 17β-estradiolis – chemiškai ir biologiškai atitinka žmogaus endogeninį estradiolį. Moterims postmenopauzės laikotarpiu jis pakeičia nepagamintus estrogenus ir susilpnina menopauzės simptomus.

Didrogesteronas

Geriamasis didrogesteronas yra aktyvus progestogenas, turintis poveikį lyginant su parenteraliai skiriamu progesteronu.

Kadangi estrogenai skatina endometriumo vešėjimą, vartojant vien estrogenus padidėja endometriumo hiperplazijos ir navikų rizika. Papildomai vartojant progestogenus, gerokai sumažėja estrogenų sukeliama endometriumo hiperplazijos rizika moterims, kurioms nepašalinta gimda.

Klinikinių tyrimų informacija

• Estrogenų trūkumo simptomų ir kraujavimo dažnio mažinimas
• Menopauzės simptomų sumažėjimas buvo pasiektas per pirmas kelias gydymo savaites

Vartojant Femoston conti 0,5 mg/2,5 mg vidutinio stiprumo ir stiprių karščio bangų sumažėjimas 4-ą savaitę buvo statistiškai žymus palyginus su placebu. Vidutinių-stiprių karščio bangų skaičius mažėjo ir toliau iki pat gydymo pabaigos – 13-os savaitės.

Dviejų klinikinių tyrimų metu amenorėja (kraujavimo arba tepimo nebuvimas) buvo nustatyta atitinkamai 91 % ir 88 % moterų 10–12 gydymo mėnesį. Pirmuosius 3 gydymo mėnesius nereguliarus kraujavimas ir (arba) tepimaspasireiškė 10 % ir 21 % moterų, o 10–12 gydymo mėnesį – 9 % ir 12 % moterų.

 

5.2 Farmakokinetinės savybės

Estradiolis

• Absorbcija

Estradiolio absorbcija priklauso nuo dalelių dydžio, mikronizuotasestradiolis iš karto yra absorbuojamas virškinamajame trakte.

Toliau lentelėje pateikiama vidutinės pastovios koncentracijos (E2), estrono (E1) ir estrono sulfato (E1S) farmakokinetiniai parametrai kiekvienai mikronizuotaiestradiolio dozei. Duomenys pateikiami kaip vidutinė pastovi koncentracija.

Estradiolis 0,5 mg
Parametrai	E2	E1	Parametrai	E1S (estrono sulfatas)
Cmax (pg/ml)	34,8 (30,4)	182 (110)	Cmax (ng/ml)	6,98 (3,32)
Cmin (pg/ml)	-	-	-	-
Cav (pg/ml)	21,5 (16,0)	-	-	-
AUC0-t (pg*h/ml)	516 (383)	2959 (2135)	AUC0-t (pg*h/ml)	82,0 (42,6)

• Pasiskirstymas

Estrogenai randami neprisijungę arba silpnai prisijungę. Apie 98-99 % estradiolio prisijungia prie plazmos baltymų, iš kurių 30-52 % prie albumino, ir apie 46-69 % prie lytinius hormonus surišančio globulino (ang. SHBG).

• Biotransformacija

Išgėrus vaisto, estradiolis labai greitai metabolizuojamas. Jo svarbiausi nekonjuguoti ir konjuguoti metabolitai yra estronas bei estrono sulfatas. Šie metabolitai gali stiprinti estrogenų daromą poveikį arba tiesiogiai, arba virtę estradioliu. Estrono sulfatas gali patekti į enterohepatinę cirkuliaciją.

• Eliminacija

Šlapime susidarę pagrindiniai junginiai yra estrono ir estradioliogliukuronidai. Pusinės eliminacijos periodas yra 10–16 valandų.

Estrogeno patenka į žindyvės pieną.

• Priklausomybė nuo dozės ir laiko

Kasdien skiriant Femoston conti, estradiolio pastovi koncentracija yra pasiekiama per apytiksliai penkias dienas.

Bendrai stabili koncentracija yra pasiekiama dozes skiriant 8–11 dienų.

Didrogesteronas

• Absorbcija

Išgėrus didrogesterono, jis yra greitai absorbuojamas T_maxesant nuo 0,5 iki 2,5 valandų. Absoliutus didrogesterono biologinis prieinamumas yra 28 % (geriamoji 20 mg dozė palyginus su 7,8 mg intraveninės infuzijos doze).

Toliau esančioje lentelėje pateikiami vidutinės pastovios koncentracijos didrogesterono (D) ir dihidrodidrogesterono (DHD) farmakokinetiniai parametrai. Duomenys pateikiami kaip vidutinė pastovi koncentracija.

Didrogesteronas 2,5 mg
	D	DHD
Cmax(ng/ml)	0,759 (0,313)	18,9 (7,22)
Cmin(ng/ml)	0,0309 (0,0209)	-
Cav(ng/ml)	0,117 (0,0455)	-
AUCinf (ng*h/ml)	2,81 (1,09)	90,4 (44,1)

• Pasiskirstymas

Pavartojus į veną didrogesteroną, pasiskirstymo tūris nusistovėjus pusiausvyrai sudaro 1400 l.

Didrogesteronas ir DHD prie plazmos baltymų prisijungia daugiau nei 90 %.

• Biotransformacija

Didrogesterono bei DHD pusinės eliminacijos laiko vidurkis yra atitinkamai 5–7 val. bei 14–17 val.

Dažniausiai visi metabolitai išlaiko pirminio junginio erdvinę struktūrą (4,6 diene-3-one), tačiau 17α - padėtyje yra nehidroksilinti, taigi tampa aišku, kodėl didrogesteronas nesukelia androgeninio ir estrogeninio poveikio.

• Eliminacija

Išgėrus žymėto didrogesterono, beveik 63 % dozės yra pašalinama su šlapimu. Bendras plazmos klirensas yra 6,4 L/min. Iš organizmo preparatas visiškai pašalinamas per 72 valandas. DHD šlapime pagrindą sudaro gliukorono rūgšties junginių pavidalas.

• Priklausomybė nuo dozės ir laiko

Vienkartinės ir daugkartinių dozių farmakokinetika yra linijinė, kai geriamos dozės yra nuo 2,5 iki 10 mg. Vienkartinių ir daugkartinių dozių kinetikos palyginimas rodo, kad didrogesterono ir DHD farmakokinetika nesikeičia po pakartotinų dozių. Stabili koncentracija pasiekiama po 3 dienų gydymo.

 

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Papildomų ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenų, kurie galėtų būti tiesiogiai susiję su tiriamu vaistiniu preparatu minėtoje populiacijoje, be jau minėtų praeituose Produkto charakteristikų santraukos skyriuose (PCS), nėra.

 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės branduolys:

Laktozė monohidratas

Hipromeliozė

Kukurūzų krakmolas

Bevandenis koloidinis silicio dioksidas

Magnio stearatas

Tabletės plėvelė:

Makrogolis 3350

Polivinilo alkoholis

Talkas

Titano dioksidas (E171)

Geltonasis geležies oksidas (E172)

 

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

 

6.3 Tinkamumo laikas

4 metai

 

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

 

6.5 Talpyklės pobūdisir josturinys

PVC ir aliuminio folijos lizdinės plokštelės kartono dėžutėje.

Lizdinės plokštelės:            28 plėvele dengtos tabletės

                                        84 plėvele dengtos tabletės

                                        280 (10x28) plėvele dengtų tablečių

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

 

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti

Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.