Gemcitabine Actavis

Tarptautinis pavadinimas	Gemcitabinas
Vaisto stiprumas	1g
Vaisto forma	milteliai infuziniam tirpalui
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	leisti į veną
Registracijos numeris	LT/1/09/1450
Registratorius	Actavis Group PTC ehf., Islandija
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2009.02.03
Vaistas perregistruotas

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Gemcitabine Actavis 200 mg milteliai infuziniam tirpalui

Gemcitabine Actavis 1 g milteliai infuziniam tirpalui

 

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Gemcitabine Actavis 200 mg

Kiekviename buteliuke yra 200 mg gemcitabino (hidrochlorido pavidalu).

Kiekviename 200 mg buteliuke yra maždaug 0,15 mmol (3,56 mg) natrio.

Gemcitabine Actavis 1 g

Kiekviename buteliuke yra 1 g gemcitabino (hidrochlorido pavidalu).

Kiekviename 1 g buteliuke yra maždaug 0,77 mmol (17,81 mg) natrio.

Miltelius ištirpinus, 1 ml tirpalo būna 38 mg gemcitabino (hidrochlorido pavidalu) (žr. 6.6 skyrių).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

 

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuziniam tirpalui.

Baltas arba balkšvas kompaktiškas agregatas, kurį ištirpinus 0,9% natrio chlorido tirpale, paruoštas tirpalas būna skaidrus arba šviesiai opalinis, bespalvis arba šviesiai geltonas.

Įštirpinus 0,9% natrio chlorido tirpale, paruošto tirpalo pH būna 3 (±3).

Paruošto tirpalo, kurio 1 ml yra 38 mg gemcitabino (hidrochlorido pavidalu), osmoliariškumas yra 775 mosm/l).

 

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

• Progresavusio lokalaus arba metastazavusio šlapimo pūslės vėžio gydymas, derinant su cisplatina.
• Progresavusios lokalios arba metastazavusios kasos adenokarcinomos gydymas.
• Pirmaeilis progresavusio lokalaus arba metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio gydymas, derinant su cisplatina. Monoterapiją gemcitabinu galima taikyti senyviems pacientams arba ligoniams, kurių funkcinė būklė yra 2 balai.
• Progresavusios lokalios arba metastazavusios kiaušidžių epitelinės karcinomos gydymas, derinant su karboplatina, pacientėms, kurioms liga recidyvavo ne anksčiau kaip po 6 mėnesių po pirmaeilio gydymo, kurio pagrindas buvo platinos preparatai.
• Neoperuojamo recidyvavusio lokalaus arba metastazavusio krūties vėžio gydymas, derinant su paklitakseliu, pacientams, kuriems liga recidyvavo po adjuvantinės arba neoadjuvantinės chemoterapijos. Toks pacientas ankstesnės chemoterapijos metu turi būti gydytas antraciklinais, išskyrus atvejus, jeigu yra jų vartojimo kontraindikacijų.

 

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Gydymą Gemcitabine Actavis turi skirti gydytojas, turintis teisę gydyti priešvėžiniais chemoterapiniais preparatais.

Rekomenduojamas dozavimas

Šlapimo pūslės vėžys

Kompleksinis gydymas

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1 000 mg/m² kūno paviršiaus. Ji į veną lašinama 30 minučių. Tokią dozę reikia lašinti pirmą, aštuntą ir penkioliktą kiekvieno 28 parų gydymo ciklo parą, derinant su cisplatina. Rekomenduojamą cisplatinos dozę, t. y. 70 mg/m² kūno paviršiaus, reikia lašinti arba pirmą 28 parų gydymo ciklo parą po gemcitabino infuzijos, arba antrą kiekvieno tokio ciklo parą. Po to šį 4 savaičių gydymo ciklą galima kartoti. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti.

Kasos vėžys

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1 000 mg/m² kūno paviršiaus. Ji 30 minučių lašinama į veną kartą per savaitę ne ilgiau kaip 7 savaites, o po to daroma savaitės pertrauka. Tolesnių gydymo ciklų metu gemcitabino į veną lašinama kartą per savaitę 3 savaites iš eilės, po to daroma savaitės pertrauka. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys

Monoterapija

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1 000 mg/m² kūno paviršiaus. Ji 30 minučių lašinama į veną kartą per savaitę 3 savaites, o po to daroma savaitės pertrauka, po kurios 4 gydymo savaičių ciklas kartojamas. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti.

Kompleksinis gydymas

Rekomenduojama gemcitabino dozė yra 1 250 mg/m² kūno paviršiaus. Ji 30 min. lašinama į veną pirmą ir aštuntą kiekvieno 21 paros gydymo ciklo parą. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti.

75 – 100 mg/m² kūno paviršiaus cisplatinos dozė buvo lašinama kas 3 savaitės.

Krūties vėžys

Kompleksinis gydymas

Gydant gemcitabino ir paklitakselio deriniu, rekomenduojama pirmą 21 paros gydymo ciklo parą į veną per 3 val. sulašinti 175 mg/m² kūno paviršiaus paklitakselio dozę, po to per 30 min. sulašinti 1 250 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino dozę. Tokią pačią gemcitabino dozę reikia lašinti ir 8 ciklo parą. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti. Prieš pradedant gydyti gemcitabino ir paklitakselio deriniu, paciento granulocitų kiekis turi būti ne mažesnis kaip 1,5 x 10⁹/l.

Kiaušidžių vėžys

Kompleksinis gydymas

Gydant gemcitabino ir karboplatinos deriniu, rekomenduojama pirmą ir aštuntą 21 paros gydymo ciklo parą į veną per 30 min. sulašinti 1 000 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino dozę. Pirmą ciklo parą po gemcitabino infuzijos reikia lašinti karboplatiną taip, kad AUC būtų 4 mg/ml.min. Kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę, atsižvelgiant į pasireiškusį toksinį poveikį, gali tekti mažinti.

Toksinio poveikio sekimas ir dozės keitimas priklausomai nuo toksinio poveikio

Dozės keitimas pasireiškus toksiniam poveikiui ne kraujui

Kad būtų galima pastebėti toksinį poveikį ne kraujui, periodiškai pacientą turi apžiūrėti gydytojas ir atlikti kepenų ir inkstų funkcijos tyrimus. Atsižvelgiant į pasireiškusio toksinio poveikio laipsnį, kiekvieno ciklo ir tolesnių ciklų metu dozę galima mažinti. Paprastai atsiradus sunkiam (3-ojo arba 4-
-ojo laipsnio) toksiniam poveikiui ne kraujui, išskyrus pykinimą ir vėmimą, reikia gydymą gemcitabinu sustabdyti arba sumažinti jo dozę (priklauso nuo gydytojo sprendimo). Kitos dozės negalima leisti tol, kol, gydytojas nenusprendžia, kad toksinis poveikis praėjo.

Kaip kompleksinio gydymo metu keisti cisplatinos, karboplatinos ar paklitakselio dozę, reikia susipažinti su šių preparatų charakteristikų santraukomis.

Dozės keitimas pasireiškus toksiniam poveikiui kraujui

Pradedant gydymo ciklą

Kiekvienos indikacijos atveju prieš kiekvienos dozės infuziją reikia pamatuoti paciento trombocitų ir granulocitų kiekį. Prieš pradedant gydymo ciklą, paciento absoliutus granulocitų kiekis turi būti ne mažesnis kaip 1,5x 10⁹/l, trombocitų kiekis - 100x 10⁹/l).

Gydymo ciklo metu

Gydymo ciklo metu gemcitabino dozę reikia keisti taip, kaip nurodyta toliau esančiose lentelėse.

Gemcitabino dozės keitimas ciklo metu, šlapimo pūslės vėžį, nesmulkialąstelinį plaučių vėžį ar kasos vėžį gydant vien gemcitabinu arba jo ir cisplatinos deriniu

Absoliutus granulocitų kiekis (x109/l)	Trombocitų kiekis (x109/l)	Įprastinės Gemcitabine Actavis dozės procentas (%)
> 1                                                      ir	> 100	100
0,5 – 1                                             arba	50 – 100	75
< 0,5                                               arba	< 50	Dozę praleisti*

^* Ciklo metu praleistos dozės infuzuoti negalima tol, kol absoliutus granulocitų kiekis netaps mažiausiai 0,5x10⁹/l, trombocitų kiekis - 50x10⁹/l

Gemcitabino dozės keitimas ciklo metu, krūties vėžį gydant gemcitabino ir paklitakselio deriniu

Absoliutus granulocitų kiekis (x109/l)	Trombocitų kiekis (x109/l)	Įprastinės Gemcitabine Actavis dozės procentas (%)
> 1,2                                                   ir	> 75	100
1 – < 1,2                                                       arba	50  – 75	75
0,7 - < 1                                                            ir	> 50	50
< 0,700                                                         arba	< 50	Dozę praleisti*

^* Ciklo metu praleistos dozės infuzuoti negalima. Vėl gydyti galima kito ciklo pirmą parą tuo atveju, jeigu absoliutus granulocitų kiekis bus mažiausiai 1,5x10⁹/l, trombocitų kiekis - 100x10⁹/l

 Gemcitabino dozės keitimas ciklo metu, kiaušidžių vėžį gydant gemcitabino ir karboplatinos deriniu

Absoliutus granulocitų kiekis (x109/l)	Trombocitų kiekis (x109/l)	Įprastinės Gemcitabine Actavis dozės procentas (%)
> 1,5                                                   ir	≥ 100	100
1 – < 1,5                                          arba	75 – 100	50
< 1                                                  arba	< 75	Dozę praleisti*

^* Ciklo metu praleistos dozės infuzuoti negalima. Vėl gydyti galima kito ciklo pirmą parą tuo atveju, jeigu absoliutus granulocitų kiekis bus mažiausiai 1,5x10⁹/l, trombocitų kiekis - 100x10⁹/l

Dozės keitimas bet kurios indikacijos atveju tolesnių ciklų metu dėl pasireiškusio toksinio poveikio kraujui

Tolesnių ciklų metu pradinio gydymo ciklo dozę reikia mažinti iki 75%, jeigu atsiranda tokių kraujo pokyčių:

• absoliutus neutrofilų kiekis ilgiau negu 5 paras yra < 0,5 x 10⁹/l;
• absoliutus neutrofilų kiekis ilgiau negu 3 paras yra < 0,1 x 10⁹/l;
• febrilinė neutropenija;
• trombocitų kiekis yra < 25 x 10⁹/l;
• dėl toksinio poveikio gydymo ciklas buvo uždelstas ilgiau nei vieną savaitę.

Vartojimo metodas

Infuzijos metu gemcitabinas toleruojamas gerai, todėl juo galima gydyti ambulatorijoje. Jeigu medikamento patenka šalia venos, infuziją būtina nedelsiant sustabdyti ir likusį tirpalą sulašinti į kitą veną. Po infuzijos pacientą reikia atidžiai stebėti.

Kaip miltelius tirpinti, žr. 6.6 skyrių.

Specialių grupių pacientai

Pacientai, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi

Pacientus, sergančius inkstų ar kepenų nepakankamumu, gemcitabinu reikia gydyti atsargiai, kadangi nepakanka klinikinių duomenų, kuriais remiantis, būtų galima pateikti aiškias dozavimo rekomendacijas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyvi (> 65 metų) žmonės

Vyresni negu 65 metų pacientai gemcitabiną toleruodavo gerai. Įrodymų, kuriais remiantis, būtų galima patarti senyvus žmones gydyti kitokia doze, negu rekomenduojama gydyti visus kitus pacientus, nėra (žr. 5.2 skyrių).

Vaikai ir jaunesni negu 18 metų paaugliai

Gemcitabine Actavis nerekomenduojama vartoti jaunesniems negu 18 metų pacientams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka.

 

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas gemcitabinui arba bet kuriai pagalbinei Gemcitabine Actavis medžiagai.

Žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių).

 

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Pailginus infuzijos trukmę arba sutrumpinus pertrauką tarp dozių vartojimo, stiprėja toksinis poveikis.

Toksinis poveikis kraujui

Gemcitabinas gali sukelti kaulų čiulpų funkcijos slopinimą, pasireiškiantį leukopenija, trombocitopenija ir anemija.

Prieš kiekvienos gemcitabino dozės infuziją pacientui reikia pamatuoti trombocitų, leukocitų ir granulocitų kiekį. Pasireiškus kaulų čiulpų funkcijos slopinimui, gydymą reikia sulaikyti arba keisti (žr. 4.2 skyrių). Vis dėlto mielosupresija būna trumpalaikė ir paprastai nelemia dozės mažinimo ar gydymo nutraukimo (retais atvejais).

Gydymą gemcitabinu nutraukus, periferinio kraujo ląstelių kiekis gali toliau mažėti. Pacientus, kurių kaulų čiulpų funkcija sutrikusi, reikia pradėti gydyti atsargiai. Gydant gemcitabino, kaip ir kitų citotoksinių preparatų, deriniu su kitais chemoterapiniais preparatais, būtina turėti omenyje kumuliacinio kaulų čiulpų funkcijos slopinimo riziką.

Kepenų nepakankamumas

Pacientams, kuriems yra ir kepenų metastazių arba kurie yra sirgę hepatitu, alkoholizmu ar kepenų ciroze, gemcitabinas gali pasunkinti esamą kepenų nepakankamumą.

Reikia periodiškai atlikinėti laboratorinius inkstų ir kepenų funkcijos tyrimus (įskaitant virusinius tyrimus).

Pacientus, kuriems yra kepenų nepakankamumas arba kurių inkstų funkcija sutrikusi, gemcitabinu reikia gydyti atsargiai, kadangi nepakanka klinikinių duomenų, kuriais remiantis, būtų galima pateikti aiškias dozavimo rekomendacijas (žr. 4.2 skyrių).

Derinimas su radioterapija

Gemcitabinu gydant kartu su radioterapija arba darant tarp šių gydymo būdų ≤ 7 parų pertrauką, pasireiškė toksinis poveikis (žr. 4.5 skyrių).

Gyvosios vakcinos

Gemcitabinu gydomų pacientų skiepyti gyvąja geltonosios karštligės vakcina arba kitokia gyvąja susilpninta vakcina nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių).

Širdies ir kraujagyslių sistema

Dėl galimos širdies ir (arba) kraujagyslių sutrikimų rizikos pacientus, kuriems buvo kardiovaskulinių sutrikimų, gemcitabinu gydyti būtina itin atsargiai.

Plaučiai

Buvo su gydymu gemcitabinu susijusio poveikio plaučiams, kartais sunkaus (pvz., plaučių edemos, intersticinio pneumonito ar suaugusiųjų respiracinio sindromo) atvejų. Tokio poveikio etiologija nežinoma. Jeigu jis pasireiškia, gydymą gemcitabinu reikia nutraukti. Būklę gali palengvinti ankstyvos pagalbinės gydymo priemonės.

Inkstai

Gemcitabinu gydomiems ligoniams labai retais atvejais atsirado klinikinių pokyčių, atitinkančių hemolizinį ureminį sindromą (žr. 4.8 skyrių). Atsiradus pirmųjų mikroangiopatinės hemolizinės anemijos požymių, pvz., greitam hemoglobino kiekio mažėjimui, susijusiam su trombocitopenija, bilirubino, kreatinino, šlapalo ar MTL kiekio didėjimui kraujo serume, gydymą gemcitabinu reikia nutraukti. Vaistinio preparato vartojimą nutraukus, inkstų nepakankamumas gali nepraeiti, todėl gali prireikti dializės.

Vaisingumas

Poveikio vaisingumui tyrimų metu gemcitabinas pelių patinams sumažino spermatogenezę (žr. 5.3 skyrių). Vyrams patariama gydymo gemcitabinu metu ir mažiausiai 6 mėn. po jo moters neapvaisinti, o prieš pradedant gydyti, kreiptis patarimo dėl spermos konservavimo, kadangi gemcitabinas gali sukelti nevaisingumą (žr. 4.6 skyrių).

Natris

Gemcitabine Actavis 200 mg buteliuke yra 3,56 mg (< 1 mmol) natrio. Tai reikia turėti omenyje gydant pacientus, kuriems kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

Gemcitabine Actavis 1 g buteliuke yra 17,81 mg (< 1 mmol) natrio. Tai reikia turėti omenyje gydant pacientus, kuriems kontroliuojamas natrio kiekis maiste.

 

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Specifinių sąveikos tyrimų neatlikta (žr. 5.2 skyrių).

Radioterapija

Sutampanti (abu gydymo būdai taikomi kartu arba daroma ≤ 7 parų pertrauka tarp jų). Toksinis poveikis, susijęs su šia kelių būdų terapija, priklauso nuo įvairių veiksnių, įskaitant gemcitabino dozę, gemcitabino infuzijų dažnį, radioaktyviųjų spindulių dozę, radioterapijos planavimo metodą, taikinio audinį ir taikinio apimtį. Remiantis ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenimis, gemcitabinas gali padidinti jautrumą radioktyviesiems spinduliams. Vieno tyrimo metu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu sergantiems pacientams, kuriems ne ilgiau kaip 6 savaites iš eilės buvo lašinama 1 000 mg/m² kūno paviršiaus gemcitabino dozė ir krūtinės ląsta švitinama radioaktyviaisiais spinduliais, pasireiškė reikšmingas toksinis poveikis: sunkus ir pavojingas gyvybei mukozitas, ypač ezofagitas, ir pneumonitas, daugiausiai tiems ligoniams, kuriems buvo taikoma didelio tūrio (vidutinis tūris buvo 4 795 cm³) radioterapija. Vėliau atliktų tyrimų, pvz., II fazės tyrimo su nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu sergančiais ligoniais, rezultatai rodo, kad kartu su radioterapija vartojant mažesnę gemcitabino dozę, toksinį poveikį įmanoma numatyti. 6 savaites krūtinės ląsta buvo švitinama 66 Gy doze, gydant gemcitabinu (600 mg/m² kūno paviršiaus dozė lašinta 4 kartus) bei cisplatina (80 mg/m² kūno paviršiaus dozė lašinta 2 kartus). Optimalus saugaus gemcitabino, vartojamo kartu su terapine spindulių doze, dozavimo metodas nenustatytas.

Nesutampanti (tarp vieno ir kito gydymo būdo daroma > 7 parų pertrauka). Duomenų analizė nerodo, kad gemcitabino infuzavus likus daugiau negu 7 paroms iki radioterapijos arba praėjus daugiau negu 7 paroms po jos, stiprėtų toksinis gemcitabino poveikis, išskyrus radiacijos pažaidos atsinaujinimą. Turimi duomenys rodo, kad gemcitabinu galima pradėti gydyti, praėjus ūmiam radiacijos poveikiui arba ne mažiau kaip savaitei po švitinimo.

Radiacijos sukelta audinių „taikinių“ pažaida (pvz., ezofagitas, kolitas, pneumonitas) buvo susijusi tiek su sutampančia, tiek su nesutampančia terapija.

Kita

Dėl sisteminės ligos, kuri gali būti mirtina, rizikos, ypač pacientams, kurių imuninės sistemos funkcija slopinama, geltonosios karštligės vakcinos ir kitų gyvųjų susilpnintų vakcinų kartu vartoti nerekomenduojama.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Reikiamų duomenų apie gemcitabino vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Remiantis tyrimų su gyvūnais duomenimis ir gemcitabino veikimo būdu, nėštumo metu gemcitabino vartoti negalima, išskyrus neabejotinai būtinus atvejus. Moteris reikia įspėti, kad gydymo metu nepastotų, o pastojusios nedelsdamos informuotų gydantį gydytoją.

Žindymo laikotarpis

Nėra žinoma, ar gemcitabino patenka į moters pieną. Nepageidaujamo poveikio galimybės krūtimi maitinamam kūdikiui atmesti negalima. Gydymo gemcitabinu metu žindymą būtina nutraukti.

Vaisingumas

Poveikio vaisingumui tyrimų metu gemcitabinas pelių patinams sumažino spermatogenezę (žr. 5.3 skyrių). Vyrams patariama gydymo gemcitabinu metu ir mažiausiai 6 mėn. po jo moters neapvaisinti, o prieš pradedant gydyti, kreiptis patarimo dėl spermos konservavimo, kadangi gemcitabinas gali sukelti nevaisingumą.

 

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Pastebėta, kad gemcitabinas gali sukelti silpną arba vidutinio stiprumo somnolenciją, ypač kartu išgėrus alkoholio. Pacientą reikia įspėti, kad nevairuotų ir nevaldytų mechanizmų tol, kol nebus tikras, kad somnlencija nepasireiškė.

 

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamo reakcijos, susijusios su gydymu gemcitabinu, yra pykinimas su vėmimu arba be jo, kepenų transaminazių (AST/ALT) ir šarminės fosfatazės kiekio padidėjimas (pasireiškė vidutiniškai 60% pacientų), proteinurija ir hematurija (pasireiškė vidutiniškai 50% pacientų), dusulys (pasireiškė 10 - 40% pacientų, dažniausiai plaučių vėžiu sergantiems ligoniams), alerginis odos išbėrimas (atsirado vidutiniškai 25% pacientų, 10% pacientų išbėrimas buvo susijęs su niežuliu).

Nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas priklauso nuo vaistinio preparato dozės dydžio, infuzijos greičio ir intervalo tarp infuzijų trukmės(žr. 4.4 skyrių). Nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių tenka riboti dozę, yra trombocitų, leukocitų ir granulocitų kiekio sumažėjimas (žr. 4.2 skyrių).

Klinikinių tyrimų duomenys

Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai reti (< 1/10 000).

Lentelėje išvardytas nepageidaujamas poveikis ir jo dažnis yra paremti klinikinių tyrimų duomenimis. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka.

Organų sistemų klasė	Dažnis
Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai	Labai dažni Leukopenija (3-ojo laipsnio neutropenija 19,3%, 4-ojo laipsnio - 6%). Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas paprastai yra silpnas arba vidutinio stiprumo ir dažniausiai surikdo granulocitų gamybą (žr. 4.2 skyrių) Trombocitopenija Anemija Dažni Febrilinė neutropenija Labai reti Trombocitozė
Imuninės sistemos sutrikimai	Labai reti Anafilaktoidinė reakcija
Metabolizmo ir mitybos sutrikimai	Dažni Anoreksija
Nervų sistemos sutrikimai	Dažni Galvos skausmas Nemiga Somnolencija
Širdies sutrikimai	Reti Miokardo infarktas
Kraujagyslių sutrikimai	Reti Hipotenzija
Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai	Labai dažni Dusulys, paprastai silpnas ir greitai praeinantis savaime Dažni Kosulys Rinitas Nedažni Intersticinis pneumonitas (žr. 4.4 skyrių) Bronchų spazmas, paprastai silpnas ir trumpalaikis, tačiau gali prireikti gydymo parenteriniu būdu vartojamais medikamentais
Virškinimo trakto sutrikimai	Labai dažni Vėmimas Pykinimas Dažni Viduriavimas Stomatitas ir burnos išopėjimas Vidurių užkietėjimas
Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai	Labai dažni Kepenų transaminazių (AST ir ALT) ir šarminės fosfatazės kiekio padidėjimas Dažni Bilirubino kiekio padidėjimas Reti Gama gliutamiltransferazės (GGT) kiekio padidėjimas
Odos ir poodinio audinio sutrikimai	Labai dažni Alerginis odos išbėrimas, dažnai susijęs su niežuliu Alopecija Dažni Niežulys Prakaitavimas Reti Išopėjimas Pūslelių ir žaizdų atsiradimas Pleiskanojimas Labai reti Sunkios odos reakcijos, įskaitant lupimąsi ir pūslinį odos išbėrimą.
Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai	Dažni Nugaros skausmas Mialgija
Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai	Labai dažni Hematurija Silpna proteinurija
Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai	Labai dažni Į gripą panašūs simptomai, dažniausi - karščiavimas, galvos skausmas, šalčio krėtimas, raumenų skausmas, astenija ir anoreksija. Buvo ir kosulio, rinito, negalavimo, prakaitavimo ir miego sutrikimo atvejų Edema arba periferinė edema, įskaitant veido edemą. Gydymą sustabdžius, edema paprastai išnyksta. Dažni Karščiavimas Astenija Šalčio krėtimas Reti Injekcijos vietos reakcija, dažniausiai silpna
Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos	Toksinis radiacijos poveikis (žr. 4.5 skyrių)

Poveikis, pastebėtas vaistiniu preparatu gydant po to, kai jis pateko į rinką (savanoriški pranešimai). Jo dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Nervų sistemos sutrikimai

Cerebrovaskulinis priepuolis (insultas).

Širdies sutrikimai

Aritmija, dažniausiai supraventrikulinė.

Širdies nepakankamumas.

Kraujagyslių sutrikimai

Klinikiniai periferinio vaskulito ir gangrenos požymiai.

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Plaučių edema.

Suaugusiųjų respiracinis sindromas (žr. 4.4 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai

Išeminis kolitas.

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Stiprus toksinis poveikis kepenims, įskaitant kepenų nepakankamumą ir mirtį.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Sunki odos reakcija, įskaitant deskvamaciją, pūslinį išbėrimą, Lyell sindromą bei Stevens-Johnson‘o sindromą.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai

Inkstų nepakankamumas (žr. 4.4 skyrių).

Hemolizinis ureminis sindromas (žr. 4.4 skyrių).

Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos

Radiacijos sukeltos pažaidos atsinaujinimas.

Kompleksinio krūties vėžio gydymo metu pasireiškęs nepageidaujamas poveikis

Gydant gemcitabino ir paklitakselio deriniu, 3-ojo ir 4-ojo laipsnio toksinis poveikis kraujui, ypač neutropenija, pasireiškė dažniau. Vis dėlto šių nepageidaujamų reakcijų padažnėjimas nebuvo susijęs su infekcinės ligos ar hemoragijos reiškinių dažnio padidėjimu. Gydant gemcitabino ir paklitakselio deriniu, dažniau pasireiškė nuovargis ir febrilinė neutropenija. Nuovargis, nesusijęs su anemija, paprastai išnyksta po pirmo gydymo kurso.

 Paklitakselio, palyginti su jo derinio su gemcitabinu, sukelti 3-ojo ir 4-ojo laipsnio nepageidaujami reiškiniai

	Pacientų skaičius (%)
	Paklitakseliu gydoma grupė (n = 259)		Gemcitabino ir paklitakselio deriniu gydoma grupė (n = 262)
	3 laipsnis	4 laipsnis	3 laipsnis	4 laipsnis
Laboratorinių tyrimų duomenys
Anemija	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocitopenija	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenija	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Ne laboratorinių tyrimų duomenys
Febrilinė neutropenija	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Nuovargis	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Viduriavimas	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motorinė neuropatija	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Sensorinė neuropatija	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,45)

 ^* ilgiau negu 7 paras trunkanti 4-ojo laipsnio neutropenija pasireiškė 12,6% pacientų, gydytų gemcitabino ir paklitakselio deriniu, ir 5% pacientų, gydytų vien paklitakseliu

Kompleksinio šlapimo pūslės vėžio gydymo metu pasireiškęs nepageidaujamas poveikis

 MVAC, palyginti su gemcitabino ir cisplatinos derinio, sukelti 3-ojo ir 4-ojo laipsnio nepageidaujami reiškiniai

	Pacientų skaičius (%)
	MVAC (metotreksatu, vinblastinu, doksorubicinu ir cisplatina) gydoma grupė (n = 196)		Gemcitabino ir cisplatinos deriniu gydoma grupė (n = 200)
	3 laipsnis	4 laipsnis	3 laipsnis	4 laipsnis
Laboratorinių tyrimų duomenys
Anemija	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Trombocitopenija	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Ne laboratorinių tyrimų duomenys
Pykinimas ir vėmimas	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Viduriavimas	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infekcija	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatitas	34 (1)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Kompleksinio kiaušidžių vėžio gydymo metu

Karboplatinos, palyginti su gemcitabino ir karboplatinos derinio, sukelti 3-ojo ir 4-ojo laipsnio nepageidaujami reiškiniai

	Pacientų skaičius (%)
	Karboplatina gydoma grupė (n = 174)		Gemcitabino ir karboplatinos deriniu gydoma grupė (n = 175)
	3 laipsnis	4 laipsnis	3 laipsnis	4 laipsnis
Laboratorinių tyrimų duomenys
Anemija	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenija	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Trombocitopenija	18 (0,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leukopenija	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48)	9 (5,1)
Ne laboratorinių tyrimų duomenys
Hemoragija	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Febrilinė neutropenija	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Su neutropenija nesusijusi infekcija	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Sensorinė neuropatija gydymo deriniu metu pasireiškė dažniau, negu monoterapijos karboplatina metu.

 

4.9 Perdozavimas

Gemcitabino priešnuodis nežinomas. 5 700 mg/m² dozės, per 30 min. infuzuojamos kas dvi savaitės, toksinis poveikis buvo kliniškai priimtinas. Įtarus, kad medikamento perdozuota, būtina sekti kraujo ląstelių kiekį, prireikus taikyti palaikomąjį gydymą.

 

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – pirimidino analogai, ATC kodas – L01BC05.

Citotoksinis aktyvumas ląstelių kultūroje

Gemcitabinas sukelia reikšmingą citotoksinį poveikį daugelio kultivuojamų pelių ir žmogaus navikų ląstelėms. Jo poveikis yra specifinis ląstelių ciklo fazei. Preparatas pirmiausiai naikina tas ląsteles, kuriose vyksta DNR sintezė (S fazė), o tam tikromis sąlygomis blokuoja ląstelių G₁ fazės progresavimą į S fazę. In vitro citotoksinis gemcitabino poveikis priklauso nuo koncentracijos dydžio ir ekspozicijos trukmės.

Antinavikinis poveikis, pasireiškęs ikiklinikinių tyrimų metu

Tyrimų su gyvūnų navikų modeliais metu antinavikinis gemcitabino poveikis priklausė nuo vartojimo tvarkos. Kasdien vartojamas gemcitabinas sukėlė didelį gyvūnų kritimą, o priešnavikinis aktyvumas buvo minimalus. Kas 3 arba 4 paros vartojama nemirtina gemcitabino dozė daro stiprų antinavikinį poveikį plataus diapazono pelių navikams.

Veikimo būdas ir metabolizmas ląstelėje

Ląstelėje pirimidino antimetabolitas gemcitabinas (dFdC), veikiant nukleozido kinazei, metabolizuojamas į aktyvius difosfato (dFdCDF) ir trifosfato (dFdCTF) nukleozidus. Citotoksinis gemcitabino poveikis priklauso nuo dFdCDF ir dFdCTF nukleozidų sukeliamo DNR sintezės slopinimo. Visų pirma dFdCDF slopina ribonukleozido reduktazės, kuri vienintelė katalizuoja DNR sintezei būtino deoksinukleozido trifosfato (dCTF) gamybos reakcijas, aktyvumą. Kai dFdCDF šio fermento aktyvumą užslopina, sumažėja deoksinukleozidų, ypač dCTF, kiekis. Antra, dFdCTF konkuruoja su dCTF dėl įsijungimo į DNR (saviveika).

Panašiai į RNR gali įsijungti ir mažas gemcitabino kiekis. Taigi sumažėjus dCTF kiekiui ląstelėje skatinamas dFdCTF įjungimas į DNR. Gemcitabiną pašalinti ir atitaisyti DNR grandinės ilgėjimą DNR polimerazė e (epsilon) iš esmės nepajėgia. Gemcitabinui įsijungus į DNR, į ilgėjančią DNR grandinę įjungiamas vienas papildomas nukleotidas. Šis įjungimas iš esmės visiškai užslopina tolesnę DNR sintezę (slaptasis grandinės užbaigimas). Gemcitabinui įsijungus į DNR, prasideda programuota ląstelės žūtis, t. y. apoptozė.  

Klinikiniai duomenys

Šlapimo pūslės vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 405 pacientai, sergantys progresavusia arba metastazine šlapimo takų pereinamojo epitelio ląstelių karcinoma, metu skirtumo, atsižvelgiant į vidutinį išgyvenamumą (atitinkamai 12,8 mėn. ir 14,8 mėn., p = 0,547), laiką iki ligos progresavimo (atitinkamai 7,4 mėn. ir 7,6 mėn., p = 0,842) ir atsako dažnį (atitinkamai 49,4% ir 45,7%, p = 0,512), tarp gydymo gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydymu metotreksatu, vinblastinu, adriamicinu ir cisplatina (MVAC) nebuvo. Vis dėlto toksinis gemcitabino ir cisplatinos derinio poveikis buvo priimtinesnis už MVAC.

Kasos vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 126 pacientai, sergantys progresavusiu arba metastaziniu kasos vėžiu, metu gemcitabinu gydomiems pacientams palankaus klinikinio atsako dažnis buvo reikšmingai didesnis, negu gydomiems 5-fluorouracilu (atitinkamai 23,8% ir 4,8%; p = 0,0022), statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 0,9 mėn. iki 2,3 mėn. (log-rank p < 0,0002), laikas iki ligos progresavimo ir statistšikai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 4,4 mėn. iki 5,7 mėn. (log-rank p < 0,0002), vidutinė išgyvenamumo trukmė.

Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (NSLPV)

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 522 pacientai, sergantys neoperuojamu progresavusiu lokaliu arba metastaziniu NSLPV, metu atsako į gydymą gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydymu vien cisplatina, dažnis buvo statistiškai reikšmingai didesnis (atitinkamai 31% ir 12%, p < 0,0001). Ligoniams, gydomiems gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydomais vien cisplatina, statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 3,7 mėn. iki 5,6 mėn. (log-rank
p <0,0012) laikas iki ligos progresavimo ir statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 7,6 mėn. iki 9,1 mėn. (log-rank p <0,004), vidutinio išgyvenamumo trukmė.

Kito III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 135 pacientai, sergantys IIIB arba IV stadijos NSLPV, metu atsako į gydymą gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydymu cisplatinos ir etopozido deriniu, dažnis buvo statistiškai reikšmingai didesnis (atitinkamai 40,6% ir 21,2%; p = 0,025). Pacientams, gydytiems gemcitabino ir cisplatinos deriniu, palyginti su gydytais etopozido ir cisplatinos deriniu, statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 4,3 mėn. iki 6,9 mėn. (p = 0,014) laikas iki ligos progresavimo.

Abiejų tyrimų metu abu gydymo būdus pacientai toleravo panašiai.

Kiaušidžių karcinoma

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 356 pacientės, sergančios progresavusia epiteline kiaušidžių karcinoma, kuri recidyvavo mažiausiai po 6 mėn. po gydymo, kurio pagrindas buvo platinos preparatas. Tiriamosios atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstytos į grupes gydyti gemcitabino ir karboplatinos deriniu (GKD) arba vien karboplatina. Pacientėms, gydytoms GKD, palyginti su gydytomis vien karboplatina, statistiškai reikšmingai pailgėjo, t. y. nuo 5,8 mėn. iki 8,6 mėn. (log-rank p = 0,0038), laikas iki ligos progresavimo. Gydymas GKD buvo pranašesnis už gydymą vien karboplatina, atsižvelgiant į atsako dažnį (atitinkamai 47,2% ir 30,9%; p = 0,0016) ir vidutinę išgyvenamumo trukmę (atitinkamai 18 mėn. ir 17,3 mėn.; p = 0,73).

Krūties vėžys

III fazės atsitiktinių imčių tyrimo, kuriame dalyvavo 529 pacientai, sergantys neoperuojamu progresavusiu lokaliu arba metastaziniu krūties vėžiu, recidyvavusiu po adjuvantinės arba neoadjuvantinės chemoterapijos, metu gydymas gemcitabino ir paklitakselio deriniu, palyginti su gydymu vien paklitakseliu, statistiškai reikšmingai pailgino, t. y. nuo 3,98 mėn. iki 6,14 mėn. (log-rank p = 0,0002), laiką iki ligos progresavimo. Po 377 mirčių, bendra pacientų, gydytų gemcitabino ir paklitakselio deriniu, palyginti su gydytais vien paklitakseliu, išgyvenamumo trukmė buvo atitinkamai 18,6 mėn. ir 15,8 mėn. (log-rank p = 0,0489, RS: 0,82.), bendras atsako dažnis - atitinkamai 41,4% ir 26,2% (p = 0,0002).

 

5.2 Farmakokinetinės savybės

Gemcitabino farmakokinetika nustatinėta septyniais tyrimais, kuriuose dalyvavo 29 – 79 metų 353 pacientai: 121 moteris ir 232 vyrai. Maždaug 45% šių tiriamųjų sirgo nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, 35% buvo nustatytas kasos vėžys. Paklitakselio farmakokinetikos parametrai, apskaičiuoti po per 0,4 – 1,2 val. į veną sulašintų 500 – 2 592 mg/m² kūno paviršiaus dozių, nurodyti toliau.

Praėjus 5 min. po infuzijos, didžiausia koncentracija kraujo plazmoje buvo 3,2 – 45,5 mikrogramo/ml. Per 30 min. infuzavus 1 000 mg/m² kūno paviršiaus dozę, 30 minučių po infuzijos nepakitusio preparato koncentracija buvo didesnė negu 5 mikrogramai/ml, tolesnę valandą - didesnė negu 0,4 mikrogramo/ml.

Pasiskirstymas

Moterų organizme centrinis pasiskirstymo tūris buvo 12,4 l/m²,vyrų organizme - 17,5 l/m² (kintamumas atskirų žmonių organizme buvo 91,9%). Periferinis pasiskirstymo tūris buvo 47,4 l/m². Nuo lyties periferinis pasiskirstymo tūris nepriklausė.

Jungimasis prie kraujo plazmos baltymų yra nereikšmingas.

Priklausomai nuo amžiaus ir lyties pusinė eliminacija trunka 42 – 92 min. Gydant rekomenduojama doze, visas gemcitabinas iš organizmo turėtų išsiskirti per 5 – 11 val. nuo infuzijos pradžios. Kartą per savaitę vartojamas gemcitabinas organizme nesikaupia.

Metabolizmas

Gemcitabinas kepenyse, inkstuose, kraujyje ir kituose audiniuose greitai metabolizuojamas, veikiant citidindeaminazei.

Metabolizmo ląstelėse metu atsiranda gemcitabino monofosfato, difosfato ir trifosfato (atitinkamai dFdCMF, dFdCDF ir dFdCTF). dFdCDF ir dFdCDF laikomi aktyviais. Kraujo plazmoje ir šlapime šių ląstelėse atsirandančių metabolitų neaptikta. Svarbiausias metabolitas 2¢-deoksi-2¢, 2¢-difluorouridinas (dFdU) yra neaktyvus ir aptinkamas kraujo plazmoje ir šlapime.

Ekskrecija

Priklausomai nuo lyties ir amžiaus sisteminis klirensas yra 29,2 – 92,2 l/val./m² (kintamumas atskirų žmonių organizme buvo 52,2%). Moterų organizme klirensas buvo maždaug 25% mažesnis negu vyrų. Klirensas, nors ir greitas, vyrų ir moterų organizme su amžiumi mažėja. Gydant per 30 min. į veną lašinama rekomenduojama 1 000 mg/m² kūno paviršiaus doze, vyrams ir moterims dėl mažesnio klirenso gemcitabino dozę mažinti nereikalaujama.

Pro inkstus nepakitusio preparato pavidalu išsiskiria mažiau negu 10% dozės.

Klirensas inkstuose yra 2 – 7 l/val./m².

Per savaitę po infuzijos 92 - 98% gemcitabino dozės išsiskiria su šlapimu, daugiausiai dFdU pavidalu ir 1% dozės išsiskiria su išmatomis.

dFdCTF kinetika

Šio metabolito aptinkama periferinio kraujo vienabranduolėse ląstelėse (mononuklearuose). Toliau pateikti duomenys apibūdina kinetiką šiose ląstelėse. Per 30 min. į veną sulašinus 35 – 350 mg/m² kūno paviršiaus dozę, dFdCTF kiekis ląstelėje didėja proporcingai dozės dydžiui, pusiausvyrinė koncentracija būna 0,4 – 5 mikrogramai/ml. Jei kraujo plazmoje gemcitabino koncentracija yra didesnė negu 5 mikrogramai/ml, dFdCTF kiekis ląstelėse nebedidėja, vadinasi, jose šio metabolito formavimasis yra įsotinamasis.

Pusinės galutinės eliminacijos laikas yra 0,7 – 12 val.

dFdU kinetika

Didžiausia koncentracija kraujo plazmoje, praėjus 3- 15 min. po per 30 min. į veną sulašintos 1000 mg/m² kūno paviršiaus dozės, yra 28 – 52 mikrogramai/ml.

Preparato lašinant kartą per savaitę, mažiausia koncentracija kraujo plazmoje buvo 0,07 – 1,12 mikrogramo/ml, kaupimosi nepastebėta.

Koncentracijos mažėjimas kraujo plazmoje priklausomai nuo laiko yra trifazis, vidutinis pusinės eliminacijos laikas galutinės fazės metu - 65 val. (svyravimo ribos: 33 – 84 val.).

91 - 98% gemcitabino dozės virsta dFdU.

Vidutinis centrinis pasiskirstymo tūris yra 18 l/m² (svyravimo ribos 11 – 22 l/m²).

Vidutinis pasiskirstymo tūris tuo metu, kai koncentracija pusiausvyrinė (Vss) yra 150 l/m² (svyravimo ribos 96 - 228 l/m²).

Audiniuose pasiskirsto plačiai.

Vidutinis tariamasis klirensas yra 2,5 l/val./m² (svyravimo ribos 1 – 4 l/val./m²).

Visa dozė išskiriama su šlapimu.

Gemcitabino ir paklitakselio derinys

Gemcitabino vartojant kartu su paklitakseliu, nė vieno šių preparatų farmakokinetika nekito.

Gemcitabino ir karboplatinos derinys

Kartu su karboplatina vartojamo gemcitabino farmakokinetika nekito.

Inkstų funkcijos sutrikimas

Lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumas (glomerulų filtracijos greitis 30 – 80 ml/min.) pastovaus reikšmingo poveikio gemcitabino farmakokinetikai nedaro.

 

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

6 mėnesių trukmės toksinio kartotinių dozių poveikio tyrimų metu svarbiausias poveikis, pasireiškęs pelėms ir šunims, buvo laikinas kraujodaros slopinimas.

Mutacijos tyrimų in vivo bei kaulų čiulpų mikrobranduolių tyrimų in vivo metu gemcitabinas darė mutageninį poveikį. Kancerogeninės savybės ilgalaikiais tyrimais su gyvūnais nenustatinėtos.

Poveikio vaisingumai tyrimų metu pelių patinams gemcitabinas sukėlė laikiną spermatogenezės sumažėjimą. Poveikio patelių vaisingumui nepastebėta.

Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (pvz., sklaidos trūkumus bei kitokį poveikį embriono ir vaisiaus vystymuisi, vaikingumo laikotarpiui ir jauniklių vystimuisi perinataliniu ir postnataliniu laikotarpiu.

 

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Manitolis E 421

Natrio acetatas trihidratas

Natrio hidroksidas (pH reguliuoti)

 

6.2 Nesuderinamumas

Šio vaistinio preparato negalima maišyti su kitais, išskyrus išvardytus 6.6 skyriuje.

 

6.3 Tinkamumo laikas

Milteliai

2 metai.

Paruoštas tirpalas

Paruošto tirpalo, laikomo 25 °C temperatūroje, fizinės ir cheminės savybės nekinta 24 val.

Mikrobiologiniu požiūriu, paruoštą tirpalą reikia lašinti nedelsiant. Jeigu jis tuoj pat nevartojamas, už laikymo sąlygas ir trukmę prieš vartojimą yra atsakingas vartotojas.

Šaldyti paruošto gemcitabino tirpalo negalima, kadangi galima kristalizacija.

 

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Negalima šaldyti ar užšaldyti.

Apie paruošto tirpalo laikymo sąlygas žr. 6.3 skyrių.

 

6.5 Pakuotė ir jos turinys

200 mg milteliai supakuoti į 10 ml bespalvio stiklo (I tipo) buteliukus, kurie yra užkimšti polipropileniniu dangteliu uždengtu brombutilkaučiuko kamščiu ir užplombuoti aliuminine plomba.

Buteliukai gali būti įdėti arba neįdėti į plastmasinį apsauginį vokelį.

1 g milteliai supakuoti į 50 ml bespalvio stiklo (I tipo) buteliukus, kurie yra užkimšti pilku polipropileniniu dangteliu uždengtu brombutilkaučiuko kamščiu ir užplombuoti aliuminine plomba.

Buteliukai gali būti įdėti arba neįdėti į plastmasinį apsauginį vokelį.

Pakuotės dydis

1 buteliukas, kuriame yra 200 mg gemcitabino.

1 buteliukas, kuriame yra 1 g gemcitabino.

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.     

 

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Darbo su vaistiniu preparatu taisyklės

Ruošiant infuzinį tirpalą ir tvarkant jo atliekas, reikia laikytis įprastų saugaus darbo su citotoksiniais preparatais taisyklių. Tirpalą reikia ruošti apsauginiame bokse, būtina būti su tinkamu apsauginiu apdaru ir apsauginėmis pirštinėmis. Jei nėra apsauginio bokso, būtina užsidėti kaukę ir apsauginius akinius.

Patekęs į akis preparatas gali sukelti stiprų dirginimą. Jeigu vaistinio preparato į akis pateko, jas nedelsiant būtina gerai praplauti vandeniu. Jei akių dirginimas ilgai nepraeina, reikia kreiptis į gydytoją. Jei tirpalo pateko ant odos, ją reikia kruopščiai nuplauti vandeniu.

Tirpinimo (ir skiedimo, jei reikia) instrukcija

Įteisintas tirpiklis steriliems gemcitabino milteliams tirpinti yra tik injekcinis natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) tirpalas, kuriame konservantų nėra. Tirpumo sumetimais, paruoštame tirpale gemcitabino koncentracija turi būti ne didesnė kaip 40 mg/ml. Jeigu koncentracija didesnė, milteliai gali nevisiškai ištirpti, todėl tokio tirpalo nereikia ruošti.

• Gemcitabino tirpalą reikia ruošti ir skiesti aseptinėmis sąlygomis.
• Ruošiant tirpalą, į 200 mg buteliuką reikia suleisti 5 ml sterilaus injekcinio natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) tirpalo, kuriame konservantų nėra, į 1 000 mg buteliuką - 25 ml sterilaus injekcinio natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) tirpalo, kuriame konservantų nėra. 200 mg buteliuke paruošto tirpalo bus 5,26 ml, 1 000 mg buteliuke - 26,3 ml. Tai reiškia, kad gemcitabino koncentracija paruoštame tirpale bus 38 mg/ml., įskaitant liofilizuotų mltelių atpalaiduotą tūrį. Buteliuką reikia pakratyti, kad milteliai ištirptų. Paruoštą tirpalą galima skiesti natrio chlorido 9 mg/ml (0,9%) tirpalu, kuriame konservantų nėra. Paruoštas tirpalas yra skaidrus, bespalvis arba šviesios šiaudų spalvos.
• Parenteriniu būdu vartojamus vaistinius preparatus prieš vartojimą reikia apžiūrėti, ar nėra medžiagos dalelių ir ar nepakitusi spalva. Jeigu dalelių yra, vartoti negalima.

Nesuvartotą preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.