Metoprolol Succinate Accord [Metotifi]

Tarptautinis pavadinimas	Metoprololio sukcinatas
Vaisto stiprumas	95mg
Vaisto forma	pailginto atpalaidavimo tabletės
Grupė	Vaistinis preparatas
Pogrupis	Cheminis vaistas
Vartojimas	vartoti per burną
Registracijos numeris	LT/1/09/1766
Registratorius	Accord Healthcare Limited, Jungtinė Karalystė
Receptinis	Receptinis
Vaistas registruotas	2009.11.04
Vaistas perregistruotas

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS 

Metoprolol Succinate Accord 95 mg pailginto atpalaidavimo tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Vienoje Metoprolol Succinate Accord 95 mg pailginto atpalaidavimo tabletėje yra 95 mg metoprololio sukcinato.

Pagalbinė (-s) medžiaga (-os), kurios (-ių) poveikis žinomas:

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA 

Pailginto atpalaidavimo tabletė

Metoprolol Succinate Accord 95 mg pailginto atpalaidavimo tabletės yra baltos, kapsulės formos pailginto atpalaidavimo tabletės su vagele vienoje pusėje ir „M3“ įspaudu kitoje pusėje.

Tabletę galima padalyti į dvi lygias dalis.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos 

Metoprolol Succinate Accord 95 mg pailginto atpalaidavimo tabletės pailginto atpalaidavimo tabletės yra skirtos suaugusiems ir vaikams bei paaugliams nuo 6 iki18 metų.

Metoprolol Succinate Accord 95 mg pailginto atpalaidavimo tabletė

• Arterinės hipertenzijos gydymas.
• Krūtinės anginos gydymas.
• Hiperkinetinio širdies sindromo gydymas.
• Tachiaritmijų gydymas.
• Ilgalaikis gydymas po miokardo infarkto.
• Migrenos profilaktika.

Vaikai ir paaugliai nuo 6 iki18 metų

• Arterinės hipertenzijos gydymas.

 

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Dozę reikia pritaikyti individualiai, visų pirma atsižvelgiant į širdies susitraukimų dažnį arba atsaką į gydymą.

Jei šis preparato stiprumas neatitinka reikiamos dozės, galima vartoti kitus vaistinius preparatus.

Jei nenurodyta kitaip, taikomos toliau nurodytos dozavimo rekomendacijos.

• Arterinė hipertenzija
  47,5 mg, 95 mg arba 190 mg metoprololio sukcinato kartą per parą
• Krūtinės angina
  47,5 mg, 95 mg arba 190 mg metoprololio sukcinato kartą per parą
• Naktine krūtinės angina sergantiems pacientams metoprololį taip pat reikia vartoti vakare
• Hiperkinetinis širdies sindromas
  47,5 mg, 95 mg arba 190 mg metoprololio sukcinato kartą per parą
• Gydymas po miokardo infarkto
  Taikant kontrolinį palaikomąjį gydymą po neatidėliotino miokardo infarkto gydymo, reikia vartoti 95–190 mg metoprololio sukcinato dozę
• Tachiaritmijos
  47,5 mg, 95 mg arba 190 mg metoprololio sukcinato kartą per parą
• Migrenos profilaktika
  Dažniausiai pakanka 95 mg metoprololio sukcinato dozės kartą per parą

Kepenų ir inkstų veiklos sutrikimas
Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, sumažėja metoprololio sukcinato pašalinimas, todėl kartais reikia mažinti dozę. Vartojimo pacientams, kuriems yra lėtinis širdies nepakankamumas ir (arba) inkstų nepakankamumas, tyrimų neatlikta. Todėl didinti dozę šiems pacientams reikia ypač atsargiai.

Senyvi pacientai
Vartojimo vyresniems kaip 80 metų pacientams tyrimų neatlikta. Todėl didinti dozę šiems pacientams reikia ypač atsargiai.

Vaikų populiacija

Rekomenduojama pradinė dozė hipertenzija sergantiems ≥6 metų pacientams yra 0,5 mg/kg metoprololio sukcinato (0,48 mg/kg metoprololio sukcinato) vieną kartą per parą. Galutinė miligramais skiriama dozė turi kuo tiksliau prilygti mg/kg apskaičiuotai dozei. Pacientams, kuriems gydymas 0,5 mg/kg yra neveiksmingas, dozę galima padidinti iki 1,0 mg/kg (0,95 mg/kg metoprololio sukcinato), neviršijant 50 mg (47,5 mg metoprololio sukcinato). Pacientams, kuriems gydymas 1,0 mg/kg yra neveiksmingas, dozę galima padidinti iki didžiausios galimos 2,0 mg/kg per parą dozės (1,9 mg/kg metoprololio sukcinato). Didesnės nei 200 mg (190 mg metoprololio sukcinato) paros dozės vaikams ir paaugliams tirtos nebuvo.

Vaisto veiksmingumas ir saugumas jaunesniems nei 6 metų vaikams tirtas nebuvo. Todėl metoprololio sukcinato nerekomenduojama vartoti šio amžiaus grupei.

Vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Metoprololio sukcinatas vartojamas kartą per parą; preparato negalima vartoti valgio metu. Tabletes reikia praryti užgeriant pakankamu skysčių kiekiu (pvz., viena stikline vandens).

Dozės koregavimas arba gydymo nutraukimas
Nutraukti gydymą arba koreguoti dozę galima tik gydytojui nurodžius. Gydymo trukmę nustato gydantis gydytojas.
Jei gydymą metoprololio sukcinatu reikia sustabdyti arba nutraukti (ypač pacientams, kuriems yra širdies nepakankamumas, išeminė širdies liga arba miokardo infarktas), tai visada reikia daryti iš lėto ir laipsniškai, per ne mažiau kaip 2 savaičių laikotarpį, dozę mažinant perpus palaipsniui, kol bus pasiekta mažiausios dozės pusę (23,75 mg) atitinkanti dozė. Paskutinę dozę reikia vartoti likus ne mažiau kaip keturioms paroms iki preparato vartojimo nutraukimo. Jei pasireiškia simptomų, procesą reikia sulėtinti. Staigus vartojimo nutraukimas gali pasunkinti paciento širdies nepakankamumą ir padidinti staigios kardialinės mirties arba širdies išemijos riziką su krūtinės anginos ar miokardo infarkto pasunkėjimu arba pakartotiniu kraujospūdžio padidėjimu.

4.3 Kontraindikacijos

Metoprololio sukcinato vartoti negalima:

• jeigu yra padidėjęs jautrumas metoprololio sukcinatui arba kitiems beta adrenoreceptorių blokatoriams, susijusiems dariniams arba bet kuriai pagalbinei medžiagai;
• jeigu yra AV blokada (2-o arba 3-io laipsnio);
• jeigu yra sinusinio mazgo silpnumo sindromas;
• jeigu yra žymi sinoatrialinė blokada;
• jeigu yra šokas;
• jeigu prieš pradedant gydymą yra bradikardija ir širdies susitraukimų dažnis ramybės būsenoje yra < 50 tvinksnių per minutę;
• jeigu yra kraujospūdžio sumažėjimas (sistolinis kraujospūdis < 90 mmHg);
• acidozė;
• jeigu yra periferinių arterijų ligos vėlyva stadija;
• jeigu yra bronchų padidėjęs bronchų reaktyvumas;
• jeigu kartu vartojami MAO inhibitoriai (išskyrus MAO-B inhibitorius).

Metoprololio sukcinato taip pat negalima vartoti pacientams, kuriems yra lėtinis širdies nepakankamumas ir:

• nestabilus stazinis širdies nepakankamumas (plaučių edema, hipoperfuzija ar kraujospūdžio sumažėjimas);
• nuolatinis ar nutrūkstamas gydymas teigiamais inotropiniais beta simpatomimetiniais preparatais;
• prieš gydymą širdies susitraukimų dažnis < 68 k/min. ramybės būsenoje.
• pakartotinai sumažėjęs 100 mmHg kraujospūdis (prieš pradedant gydymą reikia pakartoti tyrimą).

Pacientams, gydomiems metoprololio sukcinatu, negalima į veną švirkšti verapamilio ir diltiazemo tipo kalcio kanalų blokatorių arba kitų preparatų nuo aritmijos (pvz., dizopiramido).

Intensyvus medicininis gydymas yra išimtis.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės 

Ypač atidų klinikinį stebėjimą reikia taikyti:

• cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems nustatyti dideli gliukozės kiekio kraujyje svyravimai ir pacientams, kurie laikosi griežtos badavimo dietos;
• pacientams, kuriems yra hormonus gaminantis antinksčių navikas (feochromocitoma, reikalingas ankstesnis ir kartu taikomas gydymas alfa adrenoblokatoriais);
• pacientams, kuriems yra sunkus kepenų nepakankamumas (žr. 4.2 skyrių).

Ūminiu miokardo infarktu susirgusiems pacientams taikant gydymą metoprololiu, buvo pastebėta padidėjusi kardiogeninio šoko rizika. Ypač paveikti buvo hemodinamiškai nestabilūs pacientai, todėl gydymą metoprololiu reikia pradėti tik stabilizavus hemodinaminę būklę po miokardo infarkto.

Jei pacientas arba jų šeimos nariai sirgo psoriaze, beta adrenoblokatorius (pvz., metoprololio sukcinatą) reikia skirti tik atidžiai įvertinus riziką ir naudą.

Jei gydomi astma sergantys pacientai, paprastai tuo pat metu reikia taikyti gydymą beta-2 simpatomimetiniais preparatais (tabletėmis ir (arba) inhaliacija). Jei pradedamas gydymas metoprololio sukcinatu, kai kuriais atvejais beta-2 simpatomimetinių preparatų dozes reikia koreguoti (didinti).

Prieš operaciją anesteziologas turi būti informuotas, kad pacientas vartoja metaprololį. Pacientai, kuriems yra atliekama tokia operacija, kur nėra operuojama širdis, neturėtų gauti ūmaus pirmosios pagalbos gydymo, kur yra didelė metoprololio dozė, kadangi tai yra siejama su bradikardija, hipotenzija ir insultu (tarp jų ir tokiu, kuris yra susijęs su mirtina baigtimi) tarp pacientų su širdies ir kraujagyslių rizikos faktoriais. 

Beta adrenoblokatorius vartojantiems pacientams anafilaksijos šoko atveju ligos eiga būna sunkesnė. 

Kol kas nepakanka pacientų, kuriems yra širdies nepakankamumas ir toliau išvardytos kartu esančios būklės, gydymo metoprololio sukcinatu patirties:

• nestabilus širdies nepakankamumas, NYHA IV klasė (pacientai, kuriems yra hipoperfuzija, hipotenzija ir (arba) plaučių edema);
• nestabili krūtinės angina per pastarąsias 28 paras;
• inkstų nepakankamumas;
• kepenų nepakankamumas:
• daugiau 80 metų amžius;
• mažiau kaip 40 metų amžius;
• hemodinaminei būklei reikšmingos širdies vožtuvo ligos;
• obstrukcinė hipertrofinė kardiomiopatija;
• širdies operacija, atlikta arba numatyta per keturis mėnesius nuo gydymo metoprololio sukcinatu pradžios

Metoprololio sukcinato naudojimas gali sukelti teigiamus rezultatus dopingo testuose.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Reikia atsižvelgti į toliau aprašytą sąveiką tarp šio ir kitų vaistinių preparatų.

Kitų vaistinių preparatų ir (arba) preparatų grupių poveikis

Tuo pat metu vartojant metoprololio sukcinatą, gali pasireikšti insulino arba geriamų vaistų nuo cukrinio diabeto poveikis; maskuojami arba susilpninami sumažėjusio cukraus kiekio kraujyje (hipoglikemijos), ypač dažno širdies ritmo (tachikardijos), simptomai. Todėl reikia reguliariai stebėti gliukozės koncentraciją kraujyje.

Metoprololio sukcinatas gali sukelti kartu vartojamų vaistų kraujospūdžiui mažinti poveikį (ypač atsargiai reikia vartoti prazoziną).

Kartu vartojant nifedipino tipo kalcio kanalų blokatorius, gali labai nukristi kraujospūdis.

Metoprololio ir vaistų aritmijai gydyti širdies veiklą slopinantis poveikis gali būti adityvus.

Kartu vartojant preparatus nuo aritmijos arba verapamilio ar diltiazemo tipo kalcio kanalų blokatorius, pacientą reikia atidžiai stebėti, nes gali sumažėti kraujospūdis, pasireikšti neigiamas inotropinis poveikis, bradikardija ar kitos širdies aritmijos. Todėl gydymo metoprololio sukcinatu laikotarpiu negalima į veną švirkšti kalcio kanalų blokatorių arba preparatų nuo aritmijos.

Metoprololio sukcinatas gali sumažinti vaistų (pvz., lidokaino) pašalinimą.

Kartu vartojant metoprololį ir noradrenaliną, adrenaliną ar kitus simpatomimetinį poveikį turinčius preparatus (pvz., kosulį slopinančiuose vaistuose, nosies ir akių lašuose), gali labai padidėti kraujospūdis.

Poveikis metoprololio veikimui

Metoprololis veikia kaip CYP2D6, citochromo P450 izofermento, substratas. Vaistai, kurių sudėtyje yra fermentus indukuojančių ir fermentus slopinančių medžiagų, gali turėti įtakos metoprololio kiekiui plazmoje.

Metoprololio kiekis plazmoje gali padidėti, jei metoprololis vartojamas kartu su kitomis medžiagomis, kurios metabolizuojamos per CYP2D6. Tarp šių medžiagų yra preparatai aritmijai gydyti, antihistamininiai preparatai, histamino-2 receptorių blokatoriai, antidepresantai, antipsichoziniai preparatai ir COX-2 inhibitoriai.

Metoprololio koncentraciją plazmoje gali padidinti alkoholio ir hidralazino vartojimas.

Indometacinas ir rifampicinas gali silpninti metoprololio kraujospūdį mažinantį poveikį

Metoprololio sukcinato ir anestetiko (pvz., inhaliuojamųjų anestetikų) širdies veiklą slopinantis poveikis gali būti adityvus. Todėl apie gydymą metoprololiu reikia informuoti anesteziologą.

Kitokia sąveika

Kartu vartojant metoprololio sukcinatą ir rezerpiną, alfa-metildopą, klonidiną, guanfaciną ar širdį veikiančius glikozidus, gali labai sumažėti širdies susitraukimų dažnis arba pablogėti širdies laidumas.

Vartojant kartu su klonidinu, klonidino vartojimo negalima nutraukti kol nepraeina kelios paros po gydymo metoprololio sukcinatu pabaigos.

Pacientus, kurie tuo pat metu gydomi kitais beta adrenoreceptorių blokatoriais (pvz., esančiais akių lašų sudėtyje), reikia atidžiai stebėti.

Dėl galimos kraujospūdžio padidėjimo rizikos kartu su metoprololio sukcinatu negalima vartoti monoamino oksidazės (MAO) inhibitorių (išskyrus MAO-B inhibitorius) (žr. 4.3 skyrių).

4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas

Nėštumo metu (ypatingai per pirmuosius tris mėnesius) metoprololio sukcinatas gali būti naudojamas tik esant būtinybei ir tik įvertinus naudą ir galimą riziką, kadangi esama nepakankamos patirties skiriant preparatą, ypatingai ankstyvuoju nėštumo etapu. Beta adrenoblokatoriai gali sukelti nepageidaujamus poveikius vaisiui.

Dėl galimos nepageidaujamų poveikių (bradikardijos, hipotenzijos ir hipoglikemijos) pasireiškimo galimybės, gydymą metoprololio sukcinatu reikia nutraukti likus 48–72 valandoms iki numatytos gimdymo datos. Jei tai neįmanoma, po gimdymo 48–72 valandas naujagimius reikia atidžiai stebėti.

Žindymas

Metoprololio sukcinatas patenka į motinos pieną. Nors ir veiklioji šio vaisto medžiaga patenkanti į motinos pieną greičiausiai nekelia grėsmės kūdikui, žindomus kūdikius reikia stebėti ar jiems nepasireiškė beta blokados požymių.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus 

Gydant šiuo vaistiniu preparatu, būtinas reguliarus klinikinis stebėjimas. Gebėjimas vairuoti ar valdyti mechanizmus gali sutrikti dėl įvairių reakcijų, kurios gali pasireikšti kai kuriems pacientams.

Ypač tai būdinga gydymo pradžioje, keičiant vaistinį preparatą arba esant sąveikai su alkoholiu.

4.8 Nepageidaujamas poveikis 

Nepageidaujamos reakcijos vertinamos pagal tokį dažnį:

Labai dažni: gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių

Dažni: gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 žmonių

Nedažni: gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 100 žmonių

Reti: gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 1 000 žmonių

Labai reti: gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 000 žmonių

Dažnis nežinomas: negali būti įvertintas pagal turimus duomenis.

Nustatytos toliau nurodytos nepageidaujamos reakcijos.

Širdies ir kraujagyslių sutrikimai

Galimas žymus kraujospūdžio sumažėjimas, kuris taip pat gali atsirasti keičiant kūno padėtį iš gulimos į stovimą (ortostatinė hipotenzija) su labai retu sąmonės praradimu. Taip pat dažnai pasitaiko bradikardija, šalčio pojūtis galūnėse ir širdies plakimas (palpitacijos). Atrioventrikulinio laidumo sutrikimai (I laipsnio AV blokada), padidėjęs miokardo silpnumas su periferine edema ir kardiogeninis šokas nedažnai pasitaiko tarp pacientų su aštriu miokardo infarktu ir krūtinės skausmu. Širdies laidumo sutrikimai ir aritmijos buvo pastebėti retai. Esamos periferinės išemijos pasunkėjimas (įskaitant gangreną) pasitaiko labai retai. Buvo pastebėtas simptomų pasunkėjimas pacientams, kuriems yra protarpinis šlubumas arba Raynaud‘o fenomenas.

Nervų sistemos sutrikimai

Centrinės nervų sistemos sutrikimai, tokie kaip nuovargis, pasitaiko labai dažnai, taip pat dažnai būna svaigulys ir galvos skausmas, tai ypač būdinga gydymo pradžioje. Nedažnai pasitaiko prislėgtos nuotaikos būsenos, nesugebėjimas susikaupti, miego sutrikimai ir (arba) mieguistumas, padažnėję sapnai, parestezijos, raumenų mėšlungis. Buvo gauti reti pranešimai apie nervingumą arba nerimą. Retai pasitaiko raumenų silpnumas, sumišimas, asmenybės pakitimai (pvz., nuotaikos svyravimai), haliucinacijos arba atminties sutrikimai ir (arba) pasunkėjęs įsiminimas.

Dažniausiai šie negalavimai yra nesunkūs ir laikini.

Virškinimo trakto sutrikimai

Dažnai pasitaiko laikini virškinimo trakto sutrikimų simptomai, tokie kaip pykinimas, pilvo skausmas, vidurių užkietėjimas arba viduriavimas. Vėmimo tikėtis galima nedažnai, o burnos sausumo retai.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Labai retais atvejais buvo pastebėta artralgija.

Odos sutrikimai

Odos reakcijos, pvz., paraudimas, niežėjimas ir odos išbėrimai (pvz., į psoriazę panašūs odos pokyčiai) bei padidėjęs prakaitavimas gali pasireikšti nedažnai. Retai gali atsirasti plaukų slinkimas, o labai retai jautrumas šviesai su išbėrimu pabuvus šviesoje. Apie psoriazės pasunkėjimą buvo pranešta labai retai.

Kraujodaros sutrikimai

Trombocitopenija ir leukopenija pasireiškė labai retai.

Metabolizmo sutrikimai

Retais atvejais buvo pranešta apie kepenų funkcijos rodiklių pokyčius, o labai retais atvejais – apie hepatitą.

Jutimo organų sutrikimai

Retais atvejais gali pasitaikyti konjunktyvitas, sumažėjęs ašarojimas (ypač nešiojantiems kontaktinius lęšius), regos sutrikimai ir akių sudirgimas. Poveikis skonio jutimui ir klausai bei spengimas ausyse gali atsirasti labai retais atvejais.

Kvėpavimo takų sutrikimai

Dėl galimo padidėjusio pasipriešinimo kvėpavimo takuose, į tai linkusiems pacientams (pvz., sergantiems bronchine astma) gali dažnai pasireikšti dusulys, ypač po fizinio krūvio, tačiau kvėpavimo takų susiaurėjimas pasireiškia nedažnai. Retais atvejais buvo pastebėtas alerginis rinitas.

Urogenitalinės sistemos sutrikimai

Retais atvejais buvo pranešta apie lytinę disfunkciją, impotenciją ir varpos fibromatozę (Peyronie liga).

Kitos nepageidaujamos reakcijos

Svorio padidėjimas buvo pastebėtas nedažnai.

Ypatingi nurodymai

Beta adrenoreceptorių blokatoriai atskirais atvejais gali sukelti psoriazę, pasunkinti šios ligos simptomus ar sukelti odos išbėrimus, panašius į psoriazę (psoriaziniai odos bėrimai).

Retais atvejais latentinis cukrinis diabetas gali tapti akivaizdžiu arba akivaizdus cukrinis diabetas gali pasunkėti; hipoglikemijos simptomai (pvz., greitas pulsas) gali būti maskuojami.

Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas

Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/ esančią užpildę formą, ir atsiųsti ją paštu Valstybinei vaistų kontrolės tarnybai prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos, Žirmūnų g. 139A, LT 09120 Vilnius, faksu 8 800 20131 arba el. paštu NepageidaujamaR@vvkt.lt.

4.9 Perdozavimas

Simptomai

Priklausomai nuo intoksikacijos laipsnio, klinikinis vaizdas daugiausia yra apibūdinamas širdies ir kraujagyslių bei centrinės nervų sistemos sutrikimų simptomais. Perdozavimas gali sukelti sunkią hipotenziją, bradikardiją (net iki širdies sustojimo), širdies nepakankamumą ir kardiogeninį šoką. Taip pat gali pasireikšti kvėpavimo sutrikimai, bronchų spazmai, vėmimas, sąmonės sutrikimas ir nedažnai net generalizuoti traukuliai.

Gydymas

Perdozavus arba pasireiškus gyvybei pavojingam pulso ir (arba) kraujospūdžio sumažėjimui, gydymą metoprololio sukcinatu reikia nutraukti.

Intensyvios priežiūros skyriuje reikia stebėti paciento pagrindinius organizmo būklės rodiklius ir, jei reikia, imtis atitinkamų priemonių. Bendros priemonės, tokios kaip skrandžio plovimas, aktyvintos anglies ir vidurius laisvinančių vaistų skyrimas, turi būti taikomos tam, kad būtų sumažinta absorbcija iš virškinimo trakto.

Sunkią bradikardiją galima gydyti skiriant toliau nurodytus preparatus:

Atropinas:           0,5–2 mg i.v. kaip boliusą

Gliukagonas:        iš pradžių 1–10 mg i.v., po to 2–2,5 mg per valandą lėta infuzija

Jei efektas yra nepakankamas, gali būti skiriami simpatomimetikai (dopaminas, dobutaminas, orciprenalinas ir epinefrinas), priklausomai nuo kūno svoriu ir poveikio, pavyzdžiui, dobutaminas kaip intraveninė infuzija, dozuojant nuo 2,5 iki 10 mikrogramų kilogramui per minutę. Dėl savo teigiamo inotropinio poveikio dobutaminas gali būti vartojamas hipotenzijos ir širdies nepakankamumo atveju.

Taip pat galima apsvarstyti kalcio jonų skyrimą.

Gydymui nepasiduodančios bradikardijos atveju gydymui reikia naudoti širdies stimuliatorių.

Bronchų spazmų atveju galima skirti inhaliuojamus beta simpatomimetikus (vartojamus į veną, jei atsakas nepatenkinamas) arba į veną skirti aminofiliną.

Generalizuotų traukulių atveju rekomenduojama iš lėto švirkšti į veną diazepamą.

Kol kas metoprololio sukcinato perdozavimo pacientams, kuriems yra stabilus lėtinis širdies nepakankamumas, patirties nėra.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės 

Farmakoterapinė grupė – selektyvūs beta adrenoreceptorių blokatoriai, ATC kodas – C07AB02

Veikimo mechanizmas

Metoprololiui, beta adrenoreceptorių blokatoriui, būdingas santykinis beta-1 adrenoreceptorių, kurių dauguma yra širdies raumenyje, selektyvumas („kardioselektyvumas“). Tačiau vartojant didesnėmis dozėmis metoprololiui taip pat būdingas poveikis beta-2 adrenoreceptoriams, pvz., bronchiolėms ir kraujagyslėms. Metoprololiui nebūdingas vidinis simpatomimetinis aktyvumas (angl. intrinsic sympathomimetic activity, ISA). Metoprololis mažina kardiotoninį organizmo išskiriamų katecholaminų poveikį. Todėl sulėtėja impulsų laidumas AV mazge ir sumažėja širdies susitraukimų dažnis bei sistolinis tūris, dėl to susilpnėja širdies veikla. Ilgalaikio gydymo metu periferinis pasipriešinimas paprastai lieka nepakitęs arba sumažėja.

Vartojant metoprololį, pasiekiamas pastoviosios būsenos koncentracijos plazmoje ir laiko profilis; poveikis trunka ilgiau kaip 24 valandas (beta-1 receptorių blokada).

Klinikinis veiksmingumas ir saugumas

4 savaičių trukmės tyrimas, kuriame dalyvavo 144 pirmine hipertenzija sergantys 6-16 metų vaikai, parodė, kad, atmetus placebo poveikį, metoprololis sumažina sistolinį kraujospūdį 4-6 mmHg. Vaikai vartojo 0,95 mg ir 1,90 mg metoprololio sukcinato vienam kg kūno svorio. Diastolinis kraujospūdis, atmetus placebo poveikį, vartojant 1,90 mg metoprololio sukcinato vienam kg kūno svorio dozę, sumažėjo 5 mmHg. Vartojant 0,19 mg, 0,95 mg ir 1,90 mg metoprololio sukcinato vienam kg kūno svorio dozes, jis sumažėjo priklausomai nuo dozės. Kraujospūdžio sumažėjimo skirtumų, susijusių su svoriu, Tanerio skale (Tanner stage) ir rase, nenustatyta.

Širdies nepakankamumas

Placebu kontroliuojamame, atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame MERIT-HF tyrime dalyvavo 3 991 pacientai, sergantys lėtiniu širdies nepakankamumu, II-IV klasės pagal NYHA ir turintys išstūmimo frakciją £ 40%. 40,7% (n= 1625) buvo priskirti II klasei pagal NYHA, 55,6% (n = 2,218) - III klasei pagal NYHA, o 3,7% (n = 148) – IV klasei pagal NYHA. Visi pacientai sirgo stabiliu simptominiu širdies nepakankamumu ir be standartinio gydymo AKF inhibitoriais, diuretikais ir, jei būtina, širdį veikiančiais glikozidais, jie taip pat buvo gydomi pailginto atpalaidavimo metoprololio sukcinatu, kurio dozė buvo didinama 8 savaites, kol buvo pasiekta norima 190 mg metoprololio sukcinato vieną kartą per parą dozė. Šią norimą dozę pasiekė 64% pacientų. Tyrimo rezultatai parodė didelį bendrojo mirtingumo ir hospitalizavimo sumažėjimą. Ilgai šį vaistą vartojusiems pacientams nustatytas bendras širdies nepakankamumo simptomų palengvėjimas (pagal NYHA klasifikaciją ir Bendrojo gydymo veiksmingumo vertinimo rodiklį).

Papildomai vartojus pailginto atpalaidavimo metoprololio sukcinatą, bendras mirtingumas sumažėjo 34%, palyginus su placebą vartojusia grupe (bendras mirtingumas: 7,2% metoprololio grupėje ir 11,0% placebo grupėje). Hospitalizavimų, susijusių su širdies ir kraujagyslių ligomis, skaičius metoprololio grupėje sumažėjo 16% (649 priėmimai į ligoninę metoprololio grupėje ir 773 priėmimai į ligoninę placebo grupėje), o siuntimų į ligoninę dėl širdies nepakankamumo pablogėjimo sumažėjo 30% (317 siuntimų metoprololio grupėje ir 451 siuntimas placebo grupėje). Metoprololio grupėje 205 pacientai (10,3%) ir 245 placebo grupės pacientai (12,2%) dėl nepageidaujamų vaistų reakcijų turėjo prieš laiką nutraukti gydymą. Dėl bradikardijos, hipotenzijos, galvos svaigimo ir nuovargio, gydymą dažniau reikėjo nutraukti gydant metoprololio sukcinatu negu placebu. Per visą gydymo laikotarpį insultas ištiko 28 metoprololį vartojusius pacientus (9 mirtini ir 18 nemirtinų atvejų) ir 32 placebą vartojusius pacientus (2 mirtini ir 30 nemirtinų atvejų).

Kinų tyrime, kuriame dalyvavo 45 852 pacientai, sergantys ūmiu miokardo infarktu (COMMIT tyrimas), kardiogeninis šokas buvo daug dažnesnis metoprololio grupėje (5,0%) negu placebo grupėje (3,9%). Šis skirtumas buvo ypač akivaizdus sekančiose pacientų grupėse:

Atitinkamas kardiogeninio šoko dažnis COMMIT tyrime, atskirose pacientų grupėse:

Pacientų charakteristikos	Gydymo grupė
	Metoprololis	Placebas
Amžius ≥70 metų	8,4%	6,1%
Kraujo spaudimas <120 mmHg	7,8%	5,4%
Širdies dažnis ≥110/min	14,4%	11,0%
III klasė pagal Killip	15,6%	9,9%

 

Vaikų populiacija

4 savaičių trukmės tyrimas, kuriame dalyvavo 144 pirmine hipertenzija sergantys (6-16 metų) vaikai, parodė, kad metoprololio sukcinatas sumažina sistolinį kraujospūdį 5,2 mmHg vartojant 0,2 mg/kg (p=0,145), 7,7 mmHg vartojant 1,0 mg/kg (p=0,027) ir 6,3mmHg vartojant 2,0 mg/kg dozes (p=0,049), kai didžiausia paros dozė buvo 200 mg, palyginus su 1,9 mmHg vartojant placebą. Diastolinis kraujospūdis sumažėjo atitinkamai: 3,1 (p=0,655), 4,9 (p=0,280), 7,5 (p=0,017) ir 2,1 mmHg. Kraujospūdžio sumažėjimo skirtumų, susijusių su amžiumi, Tanerio skale (Tanner stage) ir rase, nenustatyta.

 

5.2 Farmakokinetinės savybės

Absorbcija

Išgertas metoprololis beveik visas (maždaug 95 %) absorbuojamas iš virškinimo trakto. Dėl plataus presisteminio metabolizmo organizmas pasisavina tik apie 35 %.

Pasiskirstymas

Jungimasis su baltymais sudaro 10 %, pasiskirstymo tūris yra 5,5 l/kg. Beveik visas metoprololis metabolizuojamas kepenyse CYP2D6 izofermento; vyrauja oksidacinis metabolizmas. Dviems iš trijų pagrindinių metabolitų būdingas silpnas beta receptorių blokavimo poveikis.

Biotransformacija

Pailginto atpalaidavimo tabletes sudaro keletas šimtų rutuliukų, kurie yra padengti metoprololio sukcinatu. Kiekvienas rutuliukas yra padengtas polimerine membrana, kontroliuojančia metoprololio sukcinato atpalaidavimo greitį. Patekusi į skystį pailginto atpalaidavimo tabletė greitai suyra, todėl rutuliukai pasiskirsto virškinimo trakte ir maždaug 20 val. be perstojo išskiria metoprololio sukcinatą. Metoprololio šalinimo pusinis periodas yra maždaug 3,5 val. Todėl metoprololio pastoviosios būsenos koncentracijos plazmoje pasiekiamos per 24 valandų dozavimo intervalą. Išskyrimo greitis priklauso nuo fiziologinių veiksnių, pvz., pH verčių, maisto pasisavinimo ir peristaltikos.Senyviems pacientams ir pacientams, kurių inkstų veikla susilpnėjusi, metoprololio farmakokinetika nepakinta. Panašiai vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas neturi įtakos metoprololio farmakokinetikai. Tačiau esant sunkiai kepenų cirozei ir portokavaliniam šuntui biologinis pasisavinimas padidėja, o klirensas sumažėja. Pacientams, kuriems yra portokavalinė anastomozė, AUC gali padidėti 6 kartus, o klirensas gali sumažėti iki 0,3 l/min.

Eliminacija

Daugiausiai pašalinama per inkstus (apie 95 %). Maždaug 10 % metoprololio pašalinama nepakitusios formos.

Metoprololio farmakokinetinės savybės hipertenzija sergantiems vaikams (6 -17 metų) yra panašaus pobūdžio kaip kad anksčiau aprašyta suaugusiems. Išgerto metoprololio tariamasis klirenso (CL/F) padidėjimas tiesiogiai priklauso nuo kūno svorio.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Ūmus toksiškumas

            Pelė: peroralinė mirtina dozė (LD₅₀) 870 mg/kg kūno svorio

            Žiurkė: peroralinė mirtina dozė (LD₅₀) 2 500-3 750 mg/kg kūno svorio

            Daugiau informacijos: žr. 4.9 skyrių 

Lėtinis toksiškumas

            Šuo: peroralinė 2 x 40 mg/kg kūno svorio per 3 mėnesius be toksiškumo žalos.

Lėtinio toksiškumo tyrimai atlikti su įvairiomis gyvūnų rūšimis neparodė esminio toksiškumo poveikio.

Kancerogeniškumas

Atlikus kancerogeniškumo tyrimus su žiurkėmis ir pelėmis, tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui neparodė.

Mutageniškumas

Metoprololio poveikis mutageniškumui išsamiai netirtas, iki šiol atlikti tyrimai neparodė jokio mutageninio poveikio. 

Toksinis poveikis reprodukcijai

Atlikus tyrimus su dviem gyvūnų rūšimis (žiurkėmis ir triušiais), teratogeninio metoprololio poveikio nepastebėta.

Duomenų apie vaisto naudojimo saugumą moters nėštumo pirmo ir antro trimestro metu nėra.

Kai metoprololis buvo naudojamas per paskutinius tris nėštumo mėnesius, iš 100 motinos - vaiko porų žalos nei vienam naujagimiui iki šiol nepastebėta. Metoprololis patenka į placentą. Gimdymo metu motinos ir vaiko koncentracijos plazmoje yra panašios. Motinos piene metoprololio kiekis maždaug tris kartus viršija motinos plazmoje aptinkamus kiekius. Kasdien vartojant po 200 mg metoprololio, maždaug 225 mikrogramai metoprololio išsiskiria su litru motinos pieno. Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad toks metoprololio kiekis nesukėlė jokių beta blokados požymių kūdikiams.

6. FARMACINĖ INFORMACIJA

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės užpildas:

metakrilo rūgšties ir metilmetakrilato 1:2 kopolimeras,

mikrokristalinė celiuliozė,

natrio-vandenilio karbonatas,

polietilenoksidas,

karbomeras 4000-11000 cP (A tipo poliakrilo rūgšties kopolimeras),

bazinis butilintas metakrilato kopolimeras,

kalcio-vandenilio fosfatas dihidratas,

magnio stearatas.

 

Tabletę dengianti plėvelė:

hipromeliozė,

makrogolis 6000,

titano dioksidas (E 171).

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai

6.4 Specialios laikymo sąlygos 

Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC/PVDC/aliuminio lizdinė plokštelė arba

PVC/PE/PVDC/aliuminio lizdinė plokštelė

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98,100 ir 400 (4x100, pakuotė gydymo įstaigai) pailginto atpalaidavimo tabletės

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

 6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.