+0
-1
-1
Priešlaikinis kiaušidžių nepakankamumas – diagnozė, psichologiškai traumuojanti jaunas pacientes

Priešlaikinis kiaušidžių nepakankamumas (PKN, sinonimai – priešlaikinis kiaušidžiųišsekimas, priešlaikinė menopauzė, hipergonadotropinė amenorėja, hipergonadotropinis hipogonadizmas, pokastracinis sindromas) – tai klinikinis sindromas, pasireiškiantis kiaušidžių funkcijos nepakankamumu dėl priešlaikinio kiaušidžių folikulų išeikvojimo ar jų disfunkcijos. PKN būdingas mėnesinių ciklo sutrikimas (oligomenorėja, retos mėnesinės) ar mėnesinių nebuvimas (amenorėja), nevaisingumas, estrogenų trūkumo negalavimai jaunesniems nei 40 metų moterims. Atlikus kraujo tyrimus, nustatoma padidėjusi folikulus stimuliuojančio hormono (FSH) ir sumažėjusi estradiolio koncentracija.

Nuo natūralios menopauzės priešlaikinis kiaušidžių išsekimas skiriasi tuo, kad, esant natūraliai menopauzei, mėnesinės išnyksta visam laikui dėl visiško folikulų aktyvumo išnykimo. Menopauzės diagnozė nustatoma retrospektyviai po 1 metų amenorėjos [1]. Mėnesinių atsiradimo tikimybė po metų amenorėjos yra itin maža, o moteris jau niekada negali pastoti. Esant PKN, galima spontaninė ovuliacija, maždaug 5–10 proc. atvejų išlieka savaiminio pastojimo tikimybė,  išskyrus pacientes, kurioms yra pašalintos abi kiaušidės [2].

Epidemiologija

Priešlaikinio kiaušidžių išsekimo dažnis Rytų Europos populiacijoje yra apie 1 proc., JAV populiacijoje – 1,1 proc.,  gana dažnas tarp afroamerikiečių ir ispanių – 1,4 proc. Azijos šalyse paplitimas mažesnis – 0,5 proc., labai retas japonėms – iki 0,1 proc. Paplitimas tarp 20 metų moterų yra 1:10 000, 20–30 metų – 1:1 000, 30–40 metų – 1:100. Vyrauja sporadiniai atvejai, o šeiminiai atvejai nustatomi 4–20 proc. atvejų [3, 4].

Patogenezė

Folikulų išeikvojimas – svarbiausia ir dažniausia PKN priežastis

Jatrogeninė folikulų išeikvojimo priežastis – kiaušidžių pašalinimo operacijos, spindulinis ar / ir chemoterapinis gydymas. Kita sindromo priežastis yra nedidelis pirminių folikulų skaičius dėl gemalo lytinių ląstelių formavimosi pažeidimo. Kartais pradinis pirminių folikulų skaičius būna pakankamas lytiniam brendimui užtikrinti, menstruacijoms atsirasti, vaisingumui pasireikšti, bet vėliau mėnesinės jauno amžiaus moteriai išnyksta dėl folikulų išeikvojimo [5].

Folikulinė disfunkcija

Kai kurios moterys, sergančios pirminiu kiaušidžių nepakankamumu, turi daug pirminių folikulų. Jie yra normalūs, tačiau jų augimas ir ovuliacija yra sutrikę nepaisant padidėjusio gonadotropinių hormonų kiekio. Taip atsitinka dėl to, kad kiaušidės nereaguoja į gonadotropinius hormonus, pavyzdžiui, esant FSH receptoriaus geno ir liuteinizuojamojo hormono (LH) receptoriaus geno mutacijų [5].

Kiaušidžių nepakankamumo klasifikacija ir etiologija

Kiaušidžių nepakankamumas gali būti pirminis ir antrinis. Etiologija dažniausia lieka neaiški (idiopatinė – 57 proc. atvejų). Galimi genetiniai (2 proc. atvejų), gerybiniai (14 proc.), piktybiniai (vėžys – 27 proc. atvejų), autoimuniniai, infekciniai, jatrogeniniai veiksniai. Sporadiniai atvejai sudaro 81–87 proc., šeiminiai – 13–19 proc. [6].

Genetiniai veiksniai

Moterų, sergančių PKN, kariotipas dažniausiai yra normalus (46, XX). Kariotipo anomalijų nustatoma 2–13 proc. jaunesnių nei 30 metų moterų. Dažniausiai nustatoma 45, X0 monosomija.

Paveldimieji atvejais skirstomi į 3 grupes:

  • chromosomų patologija, sukelta chromosomų skaičiaus ar struktūros pakitimų, o tai sutrikdo daugelių genų funkcijas (X chromosomos monosomija / aneuploidija arba mozaikizmas, Turnerio sindromas);
  • monogeninės ligos, sukeltos vieno geno mutacijos, būdingas autosominis dominantinis (AD) ar autosominis recesyvinis (AR) ar su X chromosoma susijęs paveldėjimas:
    1) X chromosomos anomalijos, trapios X chromosomos sindromas, susijęs su FMR1 geno premutacija;
    2) galaktozemija (AR);
    3) blefarofimozė (AD, FOXL2 geno mutacija);
    4) pseudohipoparatirozė;
    5) leikodistrofija (AR);
    6) FSH receptoriaus geno mutacija (AR);
    7) LH receptoriaus geno mutacija (AR);
    8) inhibino A geno mutacija;
  • poligeninės ligos – steroidogeninių fermentų defektas, kai sutrinka estrogenų sintezė (cholesterolio desmolazės trūkumas, 17-alfa-hidrolazės deficitas, 17-20-desmolazės deficitas) [7, 8].

Kitos ligos ir sindromai, susijęs su PKN: trisomijos 13 ir 18, gonadų disgenezė ir neurosensorinis kurtumas (Perraulto sindromas); gonadų disgenezė ir smegenėlių ataksija; gonadų disgenezė, arachnodaktilija, mikrocefalija; gonadų disgenezė, žemas ūgis, metabolinė acidozė; Cockayneʼio sindromas; Neimegeno sindromas; Wernerio sindromas; Bloomo sindromas [8].

Autoimuninis mechanizmas įtariamas, kai pacientė serga Addisono liga (autoimuninis antinksčių nepakankamumas) ar autoimuniniu ooforitu. Apie 4 proc. moterų, sergančių sporadiniu PKN, turi antikūnų prieš antinksčių žievės ląsteles, o tai lemia antinksčių nepakankamumą – mirtiną ligą. PKN siejamas su autoimuniniu poliglanduliniu sindromu (angl. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy – APECED). Maždaug 20 proc. moterų, sergančių priešlaikiniu kiaušidžių išsekimu, išsivysto autoimuninis tiroiditas, todėl diagnozavus PKN būtina ištirti TTH ir ATPO [9, 10].

Virusinės infekcijos gali turėti įtakos PKN išsivystyti, pavyzdžiui, kiaulytė (komplikuota ooforitu), raudonukė, juostinė pūslelinė, citomegalovirusinė infekcija, maliarija, vėjaraupiai, šigeliozė [11, 12].

Jatrogeninės priežastys:chemoterapija, spindulinis gydymas, po chirurginio kiaušidžių pašalinimo.

Klinikiniai simptomai

Pagrindinis nespecifinis PKN požymis – oligomenorėja (retos mėnesinės) arba amenorėja (mėnesinių nebuvimas). Amenorėja gali būti pirminė arba antrinė, suaugusios moterys dažniausiai skundžiasi nevaisingumu.

Esant ankstyvajai ligos stadijai, pacientės jokių fizinių negalavimų nejaučia. Ligai pažengus, moteris vargina estrogenų trūkumo požymiai: karščio pylimas, naktinis prakaitavimas, širdies permušimai, depresija, irzlumas, suprastėjusi koncentracija, atminties pablogėjimas, kasdienis nuovargis, miego sutrikimai sumažėjęs lytinis potraukis, skausmingi lytiniai santykiai, makšties sausumas, urogenitalinės sistemos sutrikimai.

Estrogenai padeda palaikyti normalų kaulų mineralinį tankį. Esant estrogenų trūkumui, didėja osteoporozės ir kaulų lūžių rizika. Hipoestremija didina širdies ligų (išeiminės širdies ligos, miokardo infarkto) ir demencijos išsivystymo riziką [13, 14].

PKN reikėtų įtarti:

  • jauna pacientė skundžiasi menopauzei būdingais negalavimais;
  • nustatoma Turnerio sindromui būdingų požymių;
  • diagnozuota ar įtariama antinksčių hiperplazija;
  • yra diagnozuota skydliaukė liga;
  • klinikiniai simptomai, susiję su autoimuninėmis ligomis: vitiligo, nagų distrofija, odos bei gleivinių kandidozė (autoimuninės poliglandulinis sindromas), židininė alopecija;
  • kai kada PKN pasireiškia kaip šeiminio sindromo dalis, pavyzdžiui, kurtumas sergant Peraullto sindromu ar blefarofimoze, akies voko displazija ar achondroplazija;
  • sausų akių sindromas vargina apie 20 proc. pacienčių. Išsivystymo mechanizmas nėra aiškus [15];
  • sergant sunkiąja miastenija, reumatoidiniu artritu, sistemine raudonąja vilklige.

Diagnostika

Klinikinėje praktikoje dažniausiai vadovaujamasi šiais PKN diagnostikos kriterijais [16]:

  • <40 metų;
  • amenorėja – >4 mėnesiai;
  • FSH kiekio kraujyje padidėjimas per mėnesį nustatytas 2 kartus iš eilės;
  • estradiolio kraujyje kiekio sumažėjimas.

Papildomi tyrimai:

  • antimiulerinio hormono tyrimas rodo kiaušidžių rezervą. Hormono kiekis stipriai koreliuoja su antralinių folikulų skaičiumi ir nesikeičia menstruacinio ciklo metu [17];
  • ultragarsinė diagnostika. Nustatomas antralinių folikulų buvimas ir kiekis kiaušidėse. Sergant PKN, jų kiekis sumažėja arba jų iš viso nerandama [18];
  • kaulų mineralinio tankio nustatymas DEXA metodu osteoporozei patvirtinti [18].

Tyrimai, skirti priešlaikinio kiaušidžių išsekimo etiologijai nustatyti [19]

  • Kariotipas nustatomas patvirtinus PKN diagnozę. Tyrimas atliekamas ir tada, kai yra buvę ankstesnių nėštumų, moteris yra vyresnė nei 35 metų. X chromosomos pakitimai yra nustatyti moterims, kurių lytinis brendimas buvo normalus, pagimdžiusioms sveikus vaikus. Nenormalaus kariotipo nustatymas gali paaiškinti ligos išsivystymo priežastis.
  • Laisvojo tiroksino nustatymas kraujo serume, tirostimuliuojančio hormono tyrimas, antikūnų prieš skydliaukės peroksidazę (ATPO) nustatymas.
  • Antikūnai prieš steroidinius hormonus gaminančias ląsteles. Antikūnai yra susijęs su Addisono liga.
  • Antikūnai prieš antinksčių žievės ląsteles, antikūnai prieš kiaušides.
  • Adrenokortikotropinio hormono ir kortizolio kiekio nustatymas, jei antikūnų prieš antinksčių žievės ląsteles testas buvo teigimas.

Specialistų konsultacijos

  • Genetiko konsultacija.
  • Endokrinologo konsultacija, kai yra skydliaukės ar antinksčių hormonų patologija.
  • Psichologo konsultacija – padeda susitaikyti su diagnoze, ieškoti tinkamiausių problemos sprendimo būdų.

Psichologinė pagalba

Sveikata – tai fizinės, psichinės, socialinės, protinės ir dvasinės gerovės būsena [20]. Diagnozavus PKN, dauguma pacienčių susiduria su psichologinėmis problemomis. Tik mažas procentas jų kreipiasi pagalbos. Paprasta frazė, kad daugumai pacienčių sunku susitaikyti ir priimti diagnozę, gali palengvinti bendravimą ir efektyvų atvirą pokalbį. Įtampos laipsnis prilyginamas stresui, patiriamam sužinojus apie artimo giminaičio mirtį. Emocinę tuštumą lydi fizinis diskomfortas (karščio bangos, miego sutrikimai, kiti hipoestremijos požymiai). Dažnai dominuoja pyktis, nusiminimas, kaltė ir pažeminimo jausmas, nes pacientė diagnozę tapatina su vaisingumo ir moteriškumo praradimu. Pastebėta, kad pacientės, kurios kreipiasi pagalbos į savitarpio pagalbos grupes, jaučia emocinį pakėlimą, lengviau priima diagnozę [21].

PKN diagnozę išgirsti sunku, ypač jaunoms pacientėms. Labai svarbus yra korektiškas diagnozės pasakymas ir išsamus pacientės informavimas. Reikėtų vengti vartoti priešlaikinės menopauzės terminą, informuoti pacientę apie galimą spontaninę remisiją (ovuliacijos atsiradimą ir galimą pastojimą). Rekomenduojama nusiųsti pacientę pasikonsultuoti su psichoterapeutu ar psichologu.

Gydymas ir stebėjimas

Hormoninis gydymas

Standartinių PKN gydymo metodikų nėra. Kiekvienai pacientei gydymas parenkamas individualiai.

Visos moterys turėtų būti gydomos pakaitine (estrogenų ir progestinų) hormonų terapija (PHT), kad išnyktų estrogenų trūkumo sukelti simptomai, būtų išlaikytas normalus kaulų mineralinis tankis ir apsaugota kardiovaskulinė sistema. PHT teigiamai veikia kaulų mineralinį tankį, sumažėja osteoporozės, kardiovaskulinių ligų ir demencijos rizika. Paskyrus PHT paauglėms, išsivysto antriniai lytiniai požymiai.

Optimali geriamųjų estrogenų dozė yra 2 mg/p. (100 mcg/p. naudojant pleistrą, 1,25 mg/p. – konjuguotus estrogenus). Ši dozė efektyvi ir atitinka fiziologinį estrogeno poreikį jaunoms moterims [4, 18, 22].

Pastaruoju metu prioritetas skiriamas natūraliam estrogenui – 17 beta estradioliui, ypač vartojamam transderminiu būdu. Taip gydant kraujo plazmoje cirkuliuoja daugiau aktyvaus estrogeno – periferine kraujotaka aplenkdamas kepenis, estradiolis (E2) nėra iš karto metabolizuojamas į mažiau biologiškai aktyvų estroną (E1). Kartu užtikrinama stabilesnė estrogeno paros koncentracija organizme, nei estradiolį vartojant peroraliai [29]. Svarbu, kad aplenkiant kepenis pagerėja PHT saugumas, nes susidaro mažiau trombogeninių metabolitų [27, 28]. Naujausios alternatyvos transderminei terapijai estrogenais – estradiolio gelis ir individualiai dozuojamas estradiolio purškalas. Jie kur kas mažiau dirgina odą, palyginti su estrogeno pleistrais. Tiesa, gelį sudėtingiau dozuoti, ypač jei skiriama daugiau nei 1 mg/p. Estradiolio purškalo pradedama naudoti nuo 1,53 mg/p. (1 papurškimas). Jei reikia, paros dozė gali būti palaipsniui didinama iki 4,59 mg (3 papurškimai vienu metu per dieną). Estrogenų vartojimas turi būti derinamas su ciklišku progestinų vartojimu (10 mg/p. didrogesterono, 200 mg/p. geriamojo mikronizuoto progesterono) moterims, turinčioms gimdą. Progestinai turi būti vartojami 10–12 d./mėn., sukeliant kasmėnesinius į menstruacijas panašius kraujavimus. Neskiriant progestinų ar vartojant per mažą jų dozę, gali išsivystyti gimdos gleivinės hiperplazija [23]. Patogiausia vartoti sudėtinius PHT preparatus, kurių sudėtyje yra abu hormonai. Tokiu būdu pasiekiama geriausia gydymo kontrolė.

Sudėtinės kontraceptinės tabletės (SKT) gydymui nerekomenduojamos, nes SKT sudėtyje esantys sintetiniai estrogenai pasižymi didesniu biologiniu aktyvumu [4, 22].

Esant priešlaikiniam kiaušidžių išsekimui, stebimas sumažėjęs androgenų lygis. Pakaitinė androgenų terapija galėtų būti skiriama moterims, jaučiančioms nuolatinį nuovargį, sumažėjus lytiniam potraukiui [4, 18, 22].

Kalcis ir vitaminas D yra svarbūs osteoporozės prevencijai. Pacientės, sergančios PKN, turėtų suvartoti 1 200–1 500 mg/d. elementinio kalcio kartu su vitaminu D. Pasaulinėse gairėse rekomenduojama gauti 2 000–4 000 TV/d. vitamino D.

Moterys turėtų būti skatinamos sportuoti po 30 min. kasdien ir ne mažiau nei 3 k./sav. (daryti svorio ir jėgos pratimus raumenims stiprinti ir normaliau kaulinei mase palaikyti).  

Vaisingumo išsaugojimas ir atkūrimas

Pacienčių, sergančių PKN, natūralaus pastojimo tikimybė yra 5–10 proc. Grįžtamasis kiaušidžių funkcijos sutrikimas yra nenuspėjamas. Norinčios pastoti pacientės turi planuoti reguliarius lytinius santykius kas 2–3 dienas, kad pastojimo tikimybė būdu kuo didesnė [22].

Jeigu kiaušidžių rezervas nėra visiškai išsekęs, galima bandyti stimuliuoti ovuliaciją ir bandyti pastoti natūraliu būdu arba atliekant intrauterininę inseminaciją. Jeigu savų folikulų nėra, naudojamas pagalbinis apvaisinimas donorine kiaušialąste.

Pacientės, kurioms numatomas onkologinės ligos gydymas, turi būti informuotos apie vaisingumo išsaugojimo būdus, pavyzdžiui, taikant kiaušidžių transpoziciją prieš planuojamą spindulinį gydymą. Po pasveikimo, nustačius sumažėjusį kiaušidžių rezervą, galima prognozuoti, kad vaisingas laikotarpis bus sutrumpėjęs. Tai svarbu planuojant nėštumą ir numatant PHT pradžią. Šioms pacientėms atidėlioti nėštumo nerekomenduojama [24, 25].

EURAPAG 2017 kongrese, vykusiame Lietuvoje, dalyvavo Karališkojo Akušerių ir ginekologų kolegijos (angl. Royal College of Obstetritians and Gynaecologists – RCOG) direktorius, išrinktasis Menopauzės draugijos valdybos narys ir generalinis sekretorius, Daisy Networks globėjas gydytojas ginekologas Nickas Panayʼis.

Pranešime jis akcentavo, kad priešlaikinio kiaušidžių išsekimo problema apima didesnį mastą, nei manyta. Spėjama, kad yra daug nediagnozuotų ligos atvejų dėl aiškių diagnostinių kriterijų stokos.

Jo teigimu, laiku diagnozuoti PKN yra labai svarbu. Deja, diagnostika dažniausiai užtrunka. Daugiau negu pusė pacienčių aplanko 3 ir daugiau gydytojų, kol joms diagnozuojama liga. Ketvirtadaliui pacienčių diagnostikos nustatymas užtrunka ilgiau nei 5 metų. Šių pacienčių gydymui ginekologas rekomendavo naudoti didesnes estrogenų dozes, pavyzdžiui, 2–4 mg/p. estradiolio. Pirmaisiais 5 metais galima naudoti ir SKT, kurių sudėtyje yra natūralaus estradiolio.

Įvairios organizacijos (NICE, ESHRE, BMS) rengia naujus PKN diagnostinius kriterijus. Tarptautinis bendradarbiavimas gali padėti greičiau įgyvendinti šiuos tikslus. Tam sukurtas PKN atvejų registras. Jame registruoti PKN atvejus gali kiekviena šalis. Kongreso dalyvis pasidžiaugė bendradarbiavimu su Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Akušerijos ir ginekologijos klinika.

Kongrese dalyvavo Mančesterio Šventosios Marijos ligoninės (Anglija) gydytojas konsultantas Mouradas W. Seifas. Jis yra garbingas Mančesterio universiteto lektorius, Multidisciplinary   Menopause   Service konsultantas.

Dr. M. W. Seifas pabrėžė, kad pagerėjus vaikų vėžio gydymo išeitims padidėjo ankstyvojo kiaušidžių nepakankamumo paplitimas. Neseniai pradėtos pagalbinės apvaisinimo procedūros (kiaušidžių ir kiaušialąsčių šaldymas) galėtų padėti išspręsti dalį problemų, tačiau jos daugiausiai priklauso nuo valstybėse turimų išteklių.

Gydytojas kalbėjo apie klinikinių tyrimų trūkumą, susijusį su kiaušidžių funkcijos sutrikimų nustatymu ir gydymu paauglystėje. Manoma, kad kiaušidžių disfunkcija paauglystėje gali turėti įtakos įvairiems sutrikimams sulaukus vyresnio amžiaus.

Kita svarbi visuomenės sveikatos problema yra jaunų žmonių nutukimas. Jis yra susijęs su daugybe ligų. Nutukusios pacientės patirti reprodukcinės funkcijos sutrikimų (policistinis kiaušidžių sindromas, mėnesinių ciklo sutrikimas, nevaisingumas). 

Jelena Klimašenko
Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos instituto Akušerijos ir ginekologijos klinika

Saulė Vilšinskaitė
Vilniaus universiteto Medicinos fakultetas

Žana Bumbulienė
Vilniaus universiteto Medicinos fakulteto Klinikinės medicinos institutas Akušerijos ir ginekologijos klinika

Literatūra:

  1. WHO Scientific Group on Research on Menopause, 1996.
  2. Van Kasteren YM, Schoemaker J. Premature ovarian failure: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy. Hum Reprod Update. 1999; 5:483-492.
  3. Luborsky JM, Meyer P, Sowers MF, et al. Premature menopauze in a multi-ethnic population study of the menopauze transition. Hum Reprod. 2003; 18:199-206.
  4. Nelson LM, Covington SN, Rebar RW. An update: spontaneous premature ovarian failure is not an early menopause. Fertil Steril. 2005; 83(5):1327-32.
  5. Rafique S, Sterling EW, Nelson LM. A new approach to primary ovarian insufficiency. Obstet Gynecol Clin North Am. 2012; 39(4):567-86.
  6. Van Kasteren YM. Familial idiopathic premature ovarian failure: an overrated and underestimated genetic disease? Hum Reprod. 1999; 14:2455-2459.
  7. Zinn AR. The X chromosome and the ovary. J Soc Gynecol Investig. 2001; 8(1):S34-6.
  8. Ebrahimi M, Akbari Asbagh F. Pathogenesis and causes of premature ovarian failure: an update. Int J Fertil Steril. 2011; 5(2):54-65.
  9. LaBarbera AR, Miller MM, Ober C, et al. Autoimmune etiology in premature ovarian failure. Am J Reprod Immunol Microbiol. 1988; 16(3):115-22.
  10. Bakalov VK, Vanderhoof VH, Bondy CA, et al. Adrenal antibodies detect asymptomatic auto-immune adrenal insufficiency in young women with spontaneous premature ovarian failure. Hum Reprod. 2002; 17(8):2096-100.
  11. Morrison JC, Givens JR, Wiser WL, et al. Mumps oophoritis: a cause of premature menopause. Fertil Steril. 1975; 26(7):655-9.
  12. Testa G, Chiaffarino F, Vegetti W, et al. Case-control study on risk factors for premature ovarian failure. Gynecol Obstet Invest. 2001; 51(1):40-3.
  13.  Ohta H, Sugimoto I, Masuda A, et al. Decreased bone mineral density associated with early menopause progresses for at least ten years: cross-sectional comparisons between early and normal menopausal women. Bone. 1996; 18(3):227-31.
  14. de Kleijn MJ, van der Schouw YT, Verbeek AL, et al. Endogenous estrogen exposure and cardiovascular mortality risk in postmenopausal women. Am J Epidemiol. 2002; 15;155(4):339-45.
  15. Smith JA, Vitale S, Reed GF, et al. Dry eye signs and symptoms in women with premature ovarian failure. Arch Ophthalmol. 2004; 122(2):151-6.
  16. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med. 2009; 5;360(6):606-14.
  17. Kruszyńska A, Słowińska-Srzednicka J.   Anti-Müllerian hormone (AMH) as a good predictor of time of menopause. Prz Menopauzalny. 2017; 16(2):47-50.
  18. Maclaran K, Panay N. Premature ovarian failure. J Fam Plann Reprod Health Care. 2011; 37(1):35-42.
  19. Rebar RW. Premature ovarian failure. Obstet Gynecol. 2009; 113(6):1355-63.
  20. http://www.who.int/about/mission/en/.
  21. Liao KL, Wood N, Conway GS. Premature menopause and psychological well-being. J Psychosom Obstet Gynaecol. 2000; 21(3):167-74.
  22. Чеботникова T. Преждевременная недостаточность яичников: мнение экспертов. Вестник репродуктивного здоровья 2007; 22-32.
  23. Bjarnason K, Cerin A, Lindgren R, et al. Adverse endometrial effects during long cycle hormone replacement therapy. Scandinavian Long Cycle Study Group. Maturitas. 1999; 16;32(3):161-70.
  24. Irtan S, Orbach D, Helfre S, et al. Ovarian transposition in prepubescent and adolescent girls with cancer. Lancet Oncol. 2013; 14(13):601-8.
  25. Romao LRP, Lorenzo AJ. Fertility preservation options for children and adolescents with cancer. Can Urol Assoc J. 2017; 11(1):97–102.
  26. Kahled Mohammed et al. Oral vs Transdermal Estrogen Therapy and Vascular Events: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab 100: 4012-4020, 2015.
  27. D. F. Archer et al. Sturdee and Updated IMS recommendations on postmenopausal hormonal therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2011;14:302-320.
  28. Castelo Branco C, Soverai I. Clinical Efficacy of estradiol transdermal system in the treatment of hot flashes in postmenopausal women. Dove Medical Press Limited. 1 Jul 2014 Volume 2014:3 Pages 1-8.