Vyresnių pacientų ūminiai cerebrovaskuliniai sutrikimai: rizikos veiksniai, klinikiniai požymiai ir pirminė prevencija

Pasaulyje vis didesnę populiacijos dalį sudaro senyvo amžiaus žmonės (>65 metų). Su amžiumi dažniau susiduriama su cerebrovaskulinių ligų rizikos veiksniais, todėl sergamumas insultu šioje amžiaus grupėje yra didesnis, o išeitys – ne tokios palankios. Ūminių cerebrovaskulinių ligų diagnostiką šioje populiacijoje, ypač ilgaamžių (>80 metų), apsunkina dažnesnė atipinė klinikinė ligos išraiška.

Siekiant užtikrinti efektyvią pirminę prevenciją ir užkirsti kelią cerebrovaskulinėms ligoms ir nepalankioms baigtims, svarbu suprasti šios amžiaus grupės žmonių sveikatos ypatumus. Straipsnyje aptariami insulto klinikos, rizikos veiksnių ir pirminės prevencijos ypatumai vyresnio amžiaus žmonių populiacijoje.

Epidemiologija

Ligotumas ir sergamumas insultu didėja su amžiumi. Amžius yra svarbiausias nemodifikuojamas rizikos veiksnys visiems insulto tipams išsivystyti [1]. Su kiekvienu dešimtmečiu nuo 55 metų insulto išsivystymo dažnis padidėja dukart tiek moterims, tiek vyrams. Iki 80 proc. visų insultų ištinka vyresnius nei 65 metų pacientus [2, 3].

Vyresnis amžius yra susijęs ne tik su dažnesniu insultu, bet ir su prastesnėmis insulto išeitimis, t. y. dažnesne negalia, didesniu mirtingumu. 15–30 proc. senyvo amžiaus asmenų po insulto praranda darbingumą, 26 proc. reikalinga institucionalizacija paliatyviosios pagalbos įstaigose.

Šie procentai yra kur kas mažesni tarp jaunesnių nei 65 metų pacientų, patyrusių insultą [4, 5]. Jungtinėse Amerikos Valstijose atliktų tyrimų duomenimis, senyvo amžiaus pacientų 1 mėnesio mirštamumas nuo insulto yra 12,6 proc. (8,1 proc. išeminių, 44,6 proc. hemoraginių insultų), o vidutinis mirusiųjų dėl insulto asmenų amžius yra 79,6 metų [6, 7].

Klasifikacija

Insultai skirstomi į 2 pagrindines grupes – hemoraginius ir išeminius. Kiekviena šių grupių toliau skirstoma į pogrupius, kurie turi skirtingas priežastis, klinikines išraiškas, ligos eigą, išeitis ir gydymo strategijas. Pagal patofiziologinio proceso lokalizaciją skiriami insultai dėl šių priežasčių [8]:

• vidinių procesų kraujagyslėse: aterosklerozės, lipohialinozės, uždegimo, amiloido sankaupų, arterijų disekacijos, malformacijos, aneurizmos išsiplėtimo, venų trombozės;
• procesų, kylančių ne galvos smegenų kraujagyslėse: dėl embolijos mechanizmo, kurio metu širdyje ar ekstrakranijinėse kraujagyslėse susiformavę embolai užkemša intrakranijines kraujagysles;
• sumažėjusios intrakranijinės kraujotakos: esant sumažėjusiai perfuzijai ar pasikeitusioms kraujo reologinėms savybėms;
• kraujagyslių plyšimo: subarachnoidinės ar intracerebrinės hemoragijos.

Pirmosios 3 priežastys gali lemti išeminį insultą (smegenų infarktą) arba praeinantįjį smegenų išemijos priepuolį (PSIP), o 4-oji – subarachnoidinę arba intracerebrinę hemoragiją. Apie 80 proc. visų insulto atvejų – išeminai, 20 proc. – hemoraginiai [9].

Išeminis insultas

Išeminis insultas pagal patofiziologinius mechanizmus yra skirstomas į 3 grupes [8, 9]:

• trombozinis –dėl trombo susiformavimo sumažinama arba visiškai nutraukiama kraujotaka distalinėse kraujagyslės srityse;
• embolinis –embolai, iš kitų organizmo sričių patekę į smegenų kraujotaką, užkemša kraujagyslę. Kadangi tai nėra vietinės kilmės procesas, siekiant išvengti pakartotinio insulto, svarbu diagnozuoti ir gydyti embolijos priežastį.
• Dažniausi embolinės kilmės galvos smegenų infarktai yra kardiogeniniai (kardioemboliniai). Jie sudaro 14–30 proc. visų smegenų išeminių insultų. Prieširdžių virpėjimas (PV) – dažniausia kardiogeninio embolo susiformavimo priežastis;
• insultas dėl sisteminės hipoperfuzijos – perfuzija mažėja dėl širdies nepakankamumo (ŠN), sustojimo, aritmijos, miokardo infarkto, plaučių embolijos, kraujavimo ir kitų priežasčių.

PSIP

PSIP – praeinantys židininiai neurologiniai simptomai, sukelti lokalios galvos ar nugaros smegenų išemijos, visiškai praeinantys per 24 val. nuo išsivystymo pradžios. PSIP dar vadinamas mikroinsultu ar ikiinsultine būkle, nes šis priepuolis rodo ryškų išeminio insulto rizikos padidėjimą [3, 8].

Intracerebrinė hemoragija

Intracerebrinė hemoragija dažniausiai kyla plyšus arteriolėms ar smulkiosioms arterijoms. Dažniausios intracerebrinės hemoragijos priežastys yra arterinė hipertenzija, galvos traumos, hemoraginės diatezės, amiloidinė angiopatija, psichoaktyvių medžiagų vartojimas (ypač amfetamino ir kokaino) bei kraujagyslių malformacijos. Rečiau pasitaiko kraujavimas dėl vėžinio proceso, aneurizmos plyšimo, vaskulitų [3, 8].

Subarachnoidinė hemoragija

Aneurizmų plyšimas yra dažniausia subarachnoidinės hemoragijos priežastis. Plyšus aneurizmai, kraujas dėl arterinio spaudimo patenka tiesiai į likvorą, todėl sparčiai didėja intrakranijinis kraujospūdis. Nesustabdžius kraujavimo, pacientą ištinka koma arba jis miršta.

Retesnės subarachnoidinės hemoragijos priežastys gali būti kraujagyslių malformacijos, hemoraginės diatezės, galvos traumos, amiloidinė angiopatija, psichoaktyvių medžiagų vartojimas – šiais atvejais kraujavimas nėra toks staigus ir gali tęstis ilgesnį laiką. Simptomai prasideda staiga, 30 proc. atvejų – naktį.

Pirminis simptomas yra staigus ir labai stiprus galvos skausmas (97 proc. atvejų), kurį pacientai neretai apibūdina kaip didžiausią galvos skausmą, kokį yra tekę patirti.Galvos skausmo pradžia gali būti susijusi su sąmonės netekimu, pykinimu, vėmimu, kaklo rigidiškumu, židininiais neurologiniais simptomais [3, 8].

Nuo amžiaus priklausantys insulto rizikos veiksniai

Sergamumas ir mirtingumas nuo insulto didėja su amžiumi. Tiek sergamumas, tiek ir su insultu susijęs senyvo amžiaus žmonių mirtingumas gali būti sumažinamas identifikuojant ir modifikuojant rizikos veiksnius. <80 metų grupėje dažnesnis vyrų insultas, o >80 metų grupėje – moterų. Moterų dominavimą tarp ilgaamžių pacientų, sergančių insultu, gali paaiškinti ilgesnė gyvenimo trukmė [10].

PV ir ŠN dažnis su amžiumi sparčiai didėja ir yra aiškiai susiję su padidėjusia kardioembolinio išeminio insulto rizika – dažniausio išeminio insulto potipiu tarp ilgaamžių pacientų. Tarp <65 metų pacientų šio tipo insultas sudaro apie 15 proc. visų smegenų infarktų, o tarp >85 metų – 35 proc. [11]. Pacientams, sergantiems ŠN, insulto rizika padidėja daugiau nei 4, o sergantiems PV – beveik 5 kartus.

Karotidinė stenozė yra didžiausias išeminio insulto rizikos veiksnys. Nors yra patikimų įrodymų apie vyresnio amžiaus žmonių sergamumą miego arterijų stenoze, duomenys rodo, kad ši būklė ilgaamžiams, sergantiems insultu ar PSIP, nėra išsamiai ištiriama. Be to, ilgaamžiams pacientams galima saugiai ir sėkmingai atlikti karotidinių arterijų angioplastiką ar stentavimą. 1 lentelėje pateikti apibendrinti vyresnių pacientų insulto rizikos veikti.

1 lentelė. Senyvo amžiaus pacientų insulto rizikos veiksniai [10]

Senyvo amžiaus pacientų insulto klinikinė išraiška

Laiku suteikta pagalba įvykus insultui priklauso nuo tikslaus simptomų priežasties nustatymo. Puikiai žinoma, kad laikas yra smegenys, todėl nuo greitos diagnostikos ir gydymo priklauso galvos smegenų pažeidimo laipsnis.

Kalbant apie vyresnio amžiaus pacientus, ypač ilgaamžius, reikia tyrėti omenyje, kad dėl komorbidiškumo fiziologinių sistemų senėjimo sutrikimai dažniau pasireiškia sindromais, o ne klasikiniais ūminių ligų požymiais. Lygiai taip pat ir ūminiai galvos smegenų kraujotakos sutrikimai vyresnio amžiaus, o ypač ilgaamžiams, asmenims gali dažniau pasireikšti atipiniais požymiais ir pasunkinti greitą insulto diagnostiką [3].

Tyrimų duomenimis, >80 metų pacientų insultai dažniau pasireiškia atipiniais simptomais, pavyzdžiui, griuvimu ar mobilumo pokyčiais. Kiti insulto požymiai, kurie yra dažnesni šioje amžiaus grupėje, palyginti su jaunesniais pacientais, yra sumišimas, afazija, hemiplegija, rijimo problemos bei šlapimo ar išmatų nelaikymas. Kiek dažniau ilgaamžiams vyrams nei ilgaamžėms moterims insultas pasireiškia koma [12, 13].

Taip pat yra duomenų, rodančių, kad hospitalizacija ir smegenų vaizdinimo tyrimų atlikimas užtrunka ilgiau nei jaunesnių pacientų atvejais. Tai blogina pacientų prognozę. Hospitalizacijos užtrukimas, vėlesnis vaizdinimo tyrimų atlikimo laikas gali būti paaiškinamas dažnesniu netipiniu insulto pasireiškimu.

Hospitalizacija neretai užtrunka, nes daugiau ilgaamžių pacientų gyvena vieni – viename tyrime nustatyta, kad apie 47,6 proc. ilgaamžių, sergančių insultu, ir 35,1 proc. jaunesnių pacientų gyveno vieni [12, 13].

Įrodymais grįsta insulto prevencija senyvo amžiaus pacientams

Įrodymais grįsta praktika senyvo amžiaus pacientų insulto prevencijoje susiduria su keliomis problemomis [14]:

• senyvo amžiaus žmonės, ypač ilgaamžiai, nėra įtraukiami į atsitiktinės imties klinikinius tyrimus. Į daugelį atsitiktinės imties klinikinių tyrimų didelė dalis senyvo amžiaus žmonių, ypač ilgaamžių, nėra įtraukiami. Tai yra gana gerai žinomas fenomenas, turintis daug priežasčių. Viena tokių yra tyrimų atrankos kriterijai, pavyzdžiui, tyrimai, kuriuose tarp atrankos kriterijų yra dažnos vyresnio amžiaus ligos, didelis komorbidiškumas, polifarmacija atmeta daugelį šios amžiaus grupės pacientų.
• Realybė yra tokia, kad dauguma pacientų, sergančių cerebrovaskulinėmis ligomis, yra ne tik vyresni nei 80 metų, bet ir serga gretutinėmis ligomis ir vartoja > 10 vaistų. Dėl šių priežasčių įrodymai apie senyvo amžiaus, tuo labiau ilgaamžių, žmonių insultą nėra pakankami. Tyrimų atrankos kriterijų persvarstymas gali padėti užtikrinti gauti patikimus tiesioginius duomenis apie šios amžiaus grupės pacientų prevenciją;
• nėra aišku, kaip ilgaamžiams pacientams pritaikyti rekomendacijas, skirtas jaunesniems pacientams. Kadangi trūksta tiesioginių įrodymų apie vyresnių nei 80 metų pacientų insulto prevenciją, kyla klausimas, kaip jiems pritaikyti turimus įrodymus.
• Naudingiausia šiuo atveju yra peržvelgti esamus epidemiologinius ir klinikinius duomenis, siekiant išsiaiškinti, ar yra ryšys tarp šio gydymo ir vyresnio amžiaus. Jeigu su amžiumi tiriamo gydymo efektyvumas ir kiti duomenys nekinta, tai rodo, kad gydymas turėtų būti efektyvus ir ilgaamžių pacientų populiacijoje, nepaisant tiesioginių duomenų stokos apie šią amžiaus grupę;
• geriatrinės medicinos principų ir įprastinės prevencinės insulto praktikos neatitiktis. Skirtingas ligų pasireiškimas, komorbidiškumas, polifarmacija ir kitos su senyvo amžiaus pacientais susijusios problemos padeda paaiškinti, kodėl dažnai įrodymais grįstos gairės, įskaitant insulto prevenciją, nėra pritaikomos senyvo amžiaus pacientams.
• Pavyzdžiui, senyvo amžiaus pacientų, kurie serga gretutinėmis ligomis, gyvena sudėtingomis socialinėmis sąlygomis, turi būdingų sindromų (pvz., išsekimą), gydymas pagal aukščiausio lygio įrodymus (paremtus jaunesnių žmonių tyrimais), neatsižvelgiant į šio amžiaus pacientų sveikatos ypatumus, gali būti pavojingas gyvybei.

Pirminė insulto profilaktika ilgaamžiams pacientams

Remiantis tyrimų duomenimis, pagrindinės profilaktikos galimybės pirminėje insulto prevencijoje ilgaamžiams pacientams yra hipertenzijos gydymas, antikoaguliacija esant PV ir rūkymo metimas. Šios amžiaus grupės insulto profilaktikai svarbūs ir nemedikamentiniai prevencijos būdai – sveika dieta, fizinis aktyvumas ir svorio mažinimas esant nutukimui. Terapijos statinais ir vakcinacijos nuo gripo nauda taip pat patvirtinta šioje populiacijoje, o gydymas aspirinu – nerekomenduojamas. Toliau aptariamos įprastinės pirminės insulto profilaktikos rekomendacijos geriatrinės medicinos kontekste [14].

Hipertenzijos gydymas

Daugumos atsitiktinės imties klinikinių tyrimų duomenys nuosekliai įrodo insulto rizikos sumažėjimą gydant ilgaamžių pacientų hipertenziją. Pavyzdžiui, HYVET (angl. Hypertension in the Very Elderly) bei SPRINT (angl. Systolic Blood Pressure Intervention Trial) tyrimuose įrodyta antihipertenzinio gydymo nauda ilgaamžiams pacientams – antihipertenzinis gydymas sumažina insulto, mirčių, ŠN, kitų kardiovaskulinių įvykių dažnius [15, 16].

Šių tyrimų trūkumas – duomenys yra gauti iš ambulatorinių, bendruomenėje gyvenančių pacientų, todėl gali būti nepatikimi tiems, kurie neatitinka tyrimo atrankos kriterijų, pavyzdžiui, pacientams, kurie nėra savarankiški, serga gretutinėmis ligomis, vartoja daug vaistų.

Tad šie duomenys rodo arterinio kraujo spaudimo mažinimo naudą ilgaamžiams ambulatoriniams, savarankiškiems asmenims, kurių sistolinis arterinis kraujo spaudimas yra >160 mm Hg. Tačiau ką daryti, jei senyvo amžiaus žmogus neatitinka tyrimuose taikytų atrankos kriterijų? Tuomet svarbu atsakyti į klausimus, apibendrintus 2 lentelėje.

2 lentelė. Klausimai, į kuriuos svarbu atsižvelgti svarstant apie ilgaamžių pacientų antihipertenzinį gydymą [14]

Antikoaguliacija esant PV

Su amžiumi kardiogeninis insultas dėl PV nustatomas dažniau, tačiau apie trečdalis mirtinų ar negalią sukeliančių insultų ištinka žmones jau esant nustatytam PV, kurie nebuvo gydyti antikoaguliantais. Vyresnių nei 75 metų pacientų BAFTA (angl. Birmingham Artrial Fibrillation Treatent of the Aged) tyrime nustatyta, kad antikoaguliacija varfarinu buvo pranašesnė nei 75 mg/p. aspirino [18].

Tyrimas AVERROES (angl. Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid [ASA] to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patient Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment) parodė, kad pacientams, kurie nėra tinkami terapijai varfarinu, apiksabanas yra pranašesnis už aspiriną [19]. Naujųjų antikoaguliantų metaanalizės duomenimis, gydymo efektyvumas ir kraujavimo rizika nepriklauso nuo amžiaus, o naujieji antikoaguliantai pranašesni arba ne mažiau efektyvūs nei varfarinas [20].

Kadangi 29 proc. tyrimuose dalyvavusių pacientų anksčiau sirgo cerebrovaskuline liga, 46 proc. – ŠN, 31 proc. – cukriniu diabetu, 88 proc. – hipertenzija, 15 proc. – miokardo infarktu, 19 proc. – inkstų sutrikimu, 34 proc. – vartojo aspiriną, galima daryti išvadą, kad antikoaguliacija esant PV gali būti skiriama daugumai senyvo amžiaus pacientų, sergančių gretutinėmis ligomis.

Kadangi kraujavimo rizika yra gerokai didesnė kartu skiriant antitrombocitinę terapiją, jos turėtų būti vengiama gydant ilgaamžius. Kaip minėta antihipertenzinio gydymo rekomendacijose, senyvo amžiaus, ypač ilgaamžiams, pacientams antikoaguliacijos rekomendacijos turi būti individualizuojamas pagal kiekvieno paciento specifinę būklę [14].

Kitos pirminės profilaktikos galimybės

Kalbant apie gyvenimo būdo pokyčius, svarbiausia rekomendacija yra rūkymo metimas. Nėra įrodymų, kad su amžiumi šios rekomendacijos reikėtų atsisakyti. Taip pat senyvo amžiaus ir ilgaamžiams pacientams yra pagrįstos įprastinės rekomendacijos – mesti svorį, laikytis sveikos dietos ir užtikrinti fizinį aktyvumą [14].

Vakcinacija nuo gripo yra papildoma prevencinė strategija vyresnio amžiaus pacientams. Sisteminės apžvalgos ir metaanalizės duomenys rodo, kad vakcinacija nuo gripo gali sumažinti vaskulinių įvykių, įskaitant insulto, riziką [21]. Gripas yra dažna ir pavojinga vyresnio amžiaus asmenų liga, be to, jo protrūkiai paliatyviosios slaugos namuose ne tik padidina sergamumą ir mirtingumą, bet yra ir šaltinis, kuris pailgina viruso cirkuliavimo laiką. Vakcinacija nuo gripo gali būti rekomenduojama visiems ilgaamžiams pacientams.

Ilgaamžių terapija statinais pirminėje prevencijoje yra prieštaringa. 2014 metais Jungtinės Karalystės Nacionalinis institutas sveikatos ir priežiūros kokybės gairėse ilgaamžiams rekomenduoja terapiją statinais, nors ir pripažįstamas santykinai mažas tiesioginių įrodymų skaičius šiai populiacijai [22]. Vadinasi, kaip ir prieš bet kokią terapiją senyvo amžiaus pacientams, svarbu atsižvelgti į daugelį veiksnių – statinų naudos ir žalos santykį (nepageidaujami reiškiniai dažniausiai yra susijęs su diabeto išsivystymo rizika), vaistų sąveiką, polifarmaciją, priežiūros tikslus, kt.

Apibendrinimas

Ūminiai galvos smegenų kraujotakos sutrikimai yra viena pagrindinių vyresnio amžiaus pacientų mirties ir negalios priežasčių. Visi rizikos veiksniai cerebrovaskulinėms ligoms išsivystyti yra dažnesni senyvo amžiaus žmonėms, o insulto išeitys ir prognozės yra mažiau palankios, palyginti su jaunesnio amžiaus populiacija. Svarbu nepamiršti, kad senyvo amžiaus pacientams būdingi sindrominiai ar atipiniai simptomai, kurių neatpažinus galima prastesnė insulto prognozė.

Svarbiausi insulto pirminės profilaktikos metodai yra antihipertenzinė terapija, antikoaguliacija esant PV bei rūkymo metimas. Prieš skiriant bet kokią naują terapiją senyvo amžiaus asmenims, visada svarbu atsižvelgti į daugelį su paciento amžiumi susijusių veiksnių.

Gyd. Mindaugas Petrašiūnas
Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikos

Literatūra

1. Rothwell PM. Population-based study of event-rate, incidence, case fatality, and mortality for all acute vascular events in all arterial territories (Oxford Vascular Study). Lancet. 2005;366:1773-1783.
2. Thrift AG, Thayabaranathan T, Howard G, et al. Global stroke statistics. Int J Stroke. 2017;12(1):13-32.
3. Lal BK, Cires-Drouet RS. Cerebrovascular Disease in the Elderly. Vascular Disease in Older Adults. A Comprehensive Clinical Guide. 2017;6:113-120.
4. Kelly-Hayes M. The influence of gender and age on disability following ischemic stroke: the Framingham Study. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2003;12:119-26.
5. Kammersgaard LP. Short- and long-term prognosis for very old stroke patients. The Copenhagen Stroke Study. Age Ageing. 2004;33:149-54.
6. El-Saed A. Geographic variations in stroke incidence and mortality among older populations in four US communities. Stroke. 2006;37:1975-9.
7. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Disparities in deaths from stroke among persons aged <75 years – United States, 2002. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005; 54:477-81.
8. Caplan RL. Overview of the evaluation of stroke. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. 2019.
9. Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW, et al. American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics – 2018 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2018 Mar 20;137(12):e67-492.
10. Chen RL, Balami JS, Esiri MM, et al. Ischemic stroke in the elderly: an overview of evidence. Nat Rev Neurol. 2010;6(5):256-65.
11. Arboix A, Alió J. Cardioembolic stroke: clinical features, specific cardiac disorders and prognosis. Curr Cardiol Rev. 2010;6(3):150-61.
12. Di Carlo A, Lamassa M, Pracucci G, et al. Stroke in the Very Old. Stroke. 1999;30:2313-2319.
13. Béjot Y, Rouaud O, Jacquin A, et al. Stroke in the very old: incidence, risk factors, clinical features, outcomes and access to resources-a 22-year population-based study. Cerebrovasc Dis. 2010;29(2):111-21.
14. Lindley RI. Stroke Prevention in Very Elderly. Stroke. 2018;49:796-802.
15. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al. HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358:1887–1898.
16. Pajewski NM, Williamson JD, Applegate WB, et al. SPRINT Study Research Group. Characterizing frailty status in the systolic blood pressure intervention trial. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71:649-655.
17. Bieniek J, Wilczyński K, Szewieczek J. Fried frailty phenotype assessment components as applied to geriatric inpatients. Clin Interv Aging. 2016;11:453-9.
18. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomized controlled trial. Lancet. 2007;370:493-503.
19. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364:806-817.
20. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta- analysis of randomized trials. Lancet. 2014;383:955-962.
21. Lee KR, Bae JH, Hwang IC, et al. Effect of Influenza Vaccination on Risk of Stroke: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neuroepidemiology. 2017;48(3-4):103-110.
22. United Kingdom National Institute for Health and Care Excellence. Cardiovascular Disease: Risk Assessment and Reduction, Including Lipid Modification. Clinical Guideline. 2014 (updated 2016). Nice.org. uk/guidance/cg181.