Epitelinio kiaušidžių vėžio žymenys, nustatomi kraujo serume

Vėžio žymenys – tai didelė grupė medžiagų, kurias galima išmatuoti organizmo skysčiuose ir / ar audiniuose. Jas gamina piktybinės arba, kaip atsaką į neoplazijos procesą, nepiktybinės ląstelės. Šių medžiagų identifikavimas ir koncentracijos nustatymas yra naudojami klinikinėje diagnostikoje. Kai kurie žymenys yra specifiški tik tam tikros rūšies vėžiui, kiti nustatomi sergant kelių rūšių onkologinėmis ligomis, taip pat kai kuriomis su vėžiu nesusijusiomis patologijomis [1]. Klinikinėje praktikoje vėžio žymenų tyrimai dažniausiai skiriami siekiant anksti diagnozuoti onkologinę ligą, dar nesant klinikinių požymių, stebėti onkologinės ligos eigą gydymo metu, operacijos radikalumui įvertinti (žymenų turi sumažėti), laiku pastebėti ligos atkrytį ar progresavimą ilgalaikio stebėjimo po gydymo metu.

Kiaušidžių vėžys (KV) yra aštuntas pagal dažnį moterims diagnozuojamas vėžys ir penkta dažniausia moterų mirties priežastis nuo vėžio pasaulyje. KV – klastinga liga, pelnytai vadinama tyliuoju žudiku. Ši vėžio rūšis neturi specifinių simptomų, todėl dažniausiai KV diagnozuojamas per vėlai, o išgydyti galima tik nustačius I–II stadiją, kol jis dar nėra išplitęs [2]. Keturioms iš penkių pacienčių liga nustatoma III–IV stadijos. 5 metų išgyvenamumas sumažėja nuo 90 proc., jei liga nustatoma I stadijos, iki 20 proc., jei ji nustatoma IV stadijos. Kasmet Lietuvoje nustatoma apie 400 naujų KV atvejų [3]. KV priežastys nėra visiškai aiškios. Dažniausiai KV moterys suserga sulaukusios menopauzės, t. y. po 50 metų. Yra žinoma keletas veiksnių, didinančių šios ligos riziką: amžius (rizika didėja su amžiumi), šeiminė anamnezė (pirmos eilės artimieji (mama ar sesuo) sirgo KV ar krūties vėžiu), su lytiniais hormonais susijusios priežastys (negimdžiusioms, turėjusioms ankstyvas menstruacijas (iki 11 metų) ir vėlyvą menopauzę (po 52 metų), gydytoms dėl nevaisingumo, vartojančioms pakaitinę hormonų terapiją menopauzės laikotarpiu), ginekologinės ligos (sirgusios endometrioze), gyvenimo būdas (riziką didina nutukimas, rūkymas, kt.) [4]. Daliai (apie 15 proc.) visų susirgusių KV pacienčių ligos išsivystymui įtaką daro paveldėtas genas su patologija. Pagrindiniai genetiniai sindromai, susiję su KV:

• paveldimasis krūties vėžio ir / arba KV sindromas – skatina paveldimosios BRCA1/2 genų patologijos. KV rizika padidėja iki 60 proc., krūties vėžio – iki 80 proc. Šis sindromas sudaro apie 90 proc. visų paveldimojo KV atvejų;
• Lyncho sindromas (paveldimojo nepolipinio storosios žarnos vėžio sindromas) – paveldimas (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ir EPCAM genų patologijos) polinkis sirgti storosios žarnos, gimdos gleivinės, kiaušidžių, kasos, plonosios žarnos ir kitų lokalizacijų vėžiu;
• Li–Fraumeni sindromas – paveldimas (TP53 geno patologija) polinkis sirgti krūties vėžiu, sarkoma, smegenų vėžiu, leukemija, antinksčių vėžiu, retai – KV;
• Peutzo-Jegherso sindromas – būdinga virškinimo trakto polipozė, skrandžio, žarnyno, kasos vėžys, KV pasitaiko apie 21 proc. sindromo atvejų (STK11 geno patologija) [5].

CA125 – svarbiausias laboratorinis KV žymuo

CA125 šiuo metu yra svarbiausias vėžio žymuo, naudojamas KV sergančių pacienčių gydymo ir sveikimo kontrolei užtikrinti. CA125 priklauso hibridomos tipo navikų žymenų šeimai. Antigeninė determinantė CA125 nustatoma didelės molekulinės masės glikoproteine (200–1 000 kDa), išskirtame iš serumo ar ląstelių kultūros. CA125 plačiai paplitęs epitelinės kilmės nemucininiuose kiaušidžių navikuose ir gali būti nustatomas serume [6]. Jo nėra normalių kiaušidžių paviršiniame epitelyje (suaugusiųjų ar vaisiaus). Nustatant pirminę diagnozę, CA125 tyrimo jautrumas priklauso nuo FIGO (angl. Federation of Gynecology and Obstetrics) stadijos, jautrumas ir specifiškumas apskaičiuotas palyginus sergančiųjų kiaušidžių karcinoma pirminės diagnozės rezultatus (FIGO I–IV stadijos) su sergančiųjų gerybinėmis ginekologinėmis ligomis rezultatais. Optimali klinikinė vertė gaunama 150 U/ml lygyje (jautrumas – 69 proc., specifiškumas – 93 proc.) [6, 7]. Žymens jautrumas priklauso nuo ligos stadijos. Jautrumas būna 66 proc., jeigu nustatoma I stadija (FIGO), 74 proc. – jeigu II (FIGO), 94 proc. – jeigu III, 100 proc. (FIGO) – jeigu IV stadija. Kai kurie autoriai išskiria CA125 pereinamąją normos ribą 35–65 U/ml, kai negalima vienareikšmiai pasakyti, ar yra vėžys. Jeigu tai yra pacientė, kuriai anksčiau buvo atlikta naviko pašalinimo operacija, pokyčiai šiame diapazone yra kliniškai svarbūs. Mažėjimas rodo naviko masės mažėjimą, o didėjimas – ligos progresavimą. Stebint terapinį atsaką, CA125 yra vienas geriausių laboratorinių onkologinių rodiklių [8]. KV laboratorinio rodiklio CA125 koncentracija dažniausiai padidėja esant serozinėms kiaušidžių adenokarcinomoms. Padidėjimas gali būti stebimas esant šioms būklėms:

• pirminis negydytas KV;
• nevisiškai pašalintas KV, ikioperaciniu periodu vėžys buvo išplitęs, ir tai nebuvo diagnozuota;
• KV recidyvas, progresavimas;
• neefektyvus paliatyvusis KV gydymas;
• kiti navikai (krūties vėžys, plaučių vėžys, storosios žarnos vėžys, endometriumo karcinoma);
• kitos nepiktybinės būklės (pankreatitas, nėštumas, endometriozė, krūties ir bronchų vėžys, kepenų cirozė, krūties ligos, menstruacijos).

CA125 nedidėja mucininių navikų atvejais. Esant mucininei kiaušidžių karcinomai, geriausias žymuo yra CA72–4.

Konsultuojant pacientes, nustatytas padidėjęs CA125 žymens kiekis kraujyje skatina detaliau ištirti kiaušides ir aptikti ankstyvos I stadijos KV. Tai svarbus faktas, nes KV dažniausiai diagnozuojamas III ar IV stadijos. Labai retais atvejais šis rodiklis gali būti nepadidėjęs ir esant IV KV stadijai. Padidėjusi CA125 koncentracija kartais nustatoma sergant įvairiomis gerybinėmis ginekologinėmis ligomis – kiaušidžių cistų, kiaušidžių metaplazijos, endometriozės, gimdos miomatozės ir gimdos kaklelio uždegimo atvejais. Šio žymens koncentracija gali nedaug padidėti ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu ir įvairių gerybinių ligų atvejais (pvz., sergant ūmiu ir lėtiniu pankreatitu, gerybinėmis virškinimo trakto ligomis, inkstų nepakankamumu, autoimuninėmis ligomis, kt.). Gerokai padidėjusi koncentracija nustatoma sergant gerybinėmis kepenų ligomis, pavyzdžiui, ciroze ir hepatitu. Nors didžiausia CA125 koncentracija nustatoma pacientėms, sergančioms kiaušidžių karcinoma, aiškiai didesnės koncentracijos būdingos sergant piktybinėmis endometriumo, krūtų, virškinimo trakto ir įvairiomis kitomis piktybinėmis ligomis [8].

HE4 – jautriausias ankstyvųjų KV stadijų žymuo

HE4 – tai KV žymuo, pasižymintis gana dideliu jautrumu esant pradinėms ligos stadijoms, kurios dažniausiai yra besimptomės. Žmogaus antsėklidžio baltymas 4 (dar vadinamas WFDC2) priklauso išrūgų rūgštinių baltymų su keturių disulfidinių jungčių šerdimi (angl. whey acidic four–disulfide core – WFDC) šeimai, galintys turėti tripsiną inhibuojančių savybių [9]. Glikozilintos formos baltymas yra maždaug 20–25 kDa molekulinės masės, yra sudarytas iš vienos peptidinės grandinės, turinčios du WFDC domenus [10]. HE4 intensyvi raiška vyksta keliuose audiniuose – kvėpavimo ir reprodukcinius audiniuose, KV audinių epitelyje. Didelė HE4 raiška vyksta serozinės papilinės karcinomos atveju. Mucino ar germinacinių ląstelių auglių histologinių tipų HE4 raiška yra maža [11]. Vėžio žymuo HE4 tiksliau už CA125 žymenį, ypač nustačius I ankstyvą, besimptominę stadiją, padeda atskirti gerybinius kiaušidžių darinius nuo vėžio [12]. HE4 pasižymi pakankamai dideliu jautrumu – 72 proc., todėl tyrimu KV pakitimus galima nustatyti jau ankstyvoje stadijoje.

K. Huhtinen su bendraautoriais parodė, kad diferencijuojant kiaušidžių karcinomą ir endometrioidines cistas HE4 testo jautrumas yra 78,6 proc., o specifiškumas – 95 proc. [13]. Kompiuterine tomografija buvo patvirtinta, kad HE4 koncentracija moterims, sergančioms kiaušidžių karcinoma, koreliuoja su klinikiniu atsaku į skiriamą gydymą, taip pat parodo ir vėžio atsinaujinimo procesą. Todėl HE4 galėtų būti svarbus ankstyvas ligos atsinaujinimo indikatorius [14]. CA125 ir HE4 derinys yra naudingas vertinant piktybiškumo riziką kiaušidžių dariniuose ikimenopauzinio ir pomenopauzinio amžiaus moterims. Dviejų žymenų, CA125 ir HE4, naudojimas yra tikslesnė piktybinio proceso nustatymo priemonė, nei skiriant juos po vieną [12]. E. O. Hamed su bendraautoriais 2013 metais atliktame tyrime lygino CA125 ir HE4 koncentracijas atskirai ir kartu trijose pacienčių grupėse – sergančių KV, sergančių gerybinėmis kiaušidžių ligomis bei sveikų. Gauti rezultatai parodė, kad KV sergančių pacienčių serume HE4 ir CA125 koncentracija buvo gerokai didesnė nei pacienčių, sergančių gerybine liga ar sveikų kontrolinių grupių pacienčių serume (atitinkamai p=0,001 ir p<0,001). Palyginti su CA125, buvo nustatytas didesnis HE4 jautrumas ir specifiškumas (1 lentelė). HE4 teigiama prognozinė vertė (TPV) ir neigiama prognozinė vertė (NPV) HE4 buvo gerokai didesnė negu CA125 (atitinkamai 93,1 proc. ir 80,7 proc., atitinkamai bei 92,7 proc. ir 87,2 proc.). Derinant abu žymenis kartu, buvo nustatytas padidėjęs jautrumas ir teigiama prognozinė vertė, kurie atitinkamai siekė 96,7 proc. ir 97 proc. Remdamiesi gautais rezultatais, autoriai įrodė, kad, tiriant HE4 koncentraciją serume kartu su CA125, gaunamas didesnis tikslumas epiteliniam KV nustatyti [15].

1 lentelė. Jautrumas, specifiškumas, TPV ir NPV nustatant CA125, HE4 bei abu žymenis kartu kraujo serume [15]

F. Chen su bendraautoriais 2018 metais klinikiniame tyrime lygino HE4, CA125, CA19–9 ir CEA koncentracijas kraujo serume pacientėms, sergančioms KV. Gauti rezultatai parodė, kad sergančių pacienčių HE4, CA125, CA19–9 ir CEA koncentracija serume piktybinų KV atvejais buvo gerokai didesnė nei kontrolinės ar gerybinėmis kiaušidžių ligomis sirgusių pacienčių grupėse (p<0,01). HE4 pasižymėjo dideliu specifiškumu (96,56 proc.) piktybinių kiaušidžių navikų atvejais. HE4, CA125, CA19–9 ir CEA jautrumas atitinkamai buvo 63,78 proc., 62,75 proc., 35,71 proc. ir 38,78 proc. HE4 ir CA125 efektyvumas buvo didžiausias, jautrumas ir specifiškumas atitinkamai buvo 80,10 proc. ir 69,08 proc. Apibendrinant rezultatus, padaryta išvada, kad trijų ar keturių vėžio žymenų derinys nepagerino diagnostikos efektyvumo, palyginti su HE4 ir CA125 deriniu [16].

ROMA – epitelinio KV rizikos vertinimo algoritmas

Epitelinio KV rizikai įvertinti buvo sukurtas algoritmas (angl. Risk of Ovarian Malignancy Algorithm – ROMA). CA125 ir HE4 rekomenduojama atlikti kartu, nes gaunami itin tikslūs rezultatai, leidžiantys parinkti optimaliausią gydymą. Taikant ROMA algoritmą pastebėta, kad šių tyrimų junginys net 89 proc. tiksliai diagnozuoja I, II stadijos KV. Vertinant pagal ROMA algoritmą, atsižvelgiama į HE4 ir CA125 reikšmes ir į pacientės menopauzinę būseną.

Prognozinis indeksas (PI) ikimenopauzinio ir pomenopauzinio amžiaus pacientėms apskaičiuojamas atskirai pagal žemiau pateiktas (1) ir (2) lygtis. Tyrimų rezultatai, gauti nustačius HE4 ir CA125 koncentracijas, yra įrašomi į pateiktas lygtis ir priklausomai nuo moters menopauzinės būsenos yra apskaičiuojamas PI.

Ikimenopauzinio amžiaus (1): PI = –12,0 + 2,38*LN [HE4] + 0,0626*LN [CA125].

Pomenopauzinio amžiaus (2): PI = –8,09 + 1,04*LN [HE4] + 0,732*LN [CA125], kur LN yra natūrinis logaritmas.

ROMA vertei apskaičiuoti (prognozinės tikimybei įvertinti) lygtyje įrašomas apskaičiuotas PI: ROMA vertė (proc.) = exp (PI) / [1 + exp (PI)] * 100.

Kiaušidžių piktybinių darinių algoritmas ROMA naudojamas skirstant moteris į rizikos grupes, nustatant, kokia yra rizika, kad darinys dubenyje konkrečiai moteriai gali būti kiaušidžių epitelinis vėžys. ROMA algoritmas nėra tinkamas pacientėms, kurios anksčiau gydytos nuo piktybinių navikų, kurioms skiriama chemoterapija ir pacientėms iki 18 metų. Žemiau pateikti slenkstiniai taškai 75 proc. specifiškumo lygmeniui įvertinti (2 lentelė).

2 lentelė. Pacienčių skirstymas į rizikos grupes pagal ROMA indeksą [15]

R. G. Moore su bendraautoriais 2008 metais atliko perspektyvinį klinikinį tyrimą, kuriame vertino vėžio žymenų HE4 ir CA125 vertes tarp sveikų ir / ar turinčių gerybinių darinių kiaušidėse ar kiaušidžių vėžiu sergančių moterų. Norėdami įvertinti diagnostiką ir riziką, mokslininkai, palyginę HE4, CA125 ir ROMA algoritmo reikšmes, parodė, kad HE4 pasižymi pakankamai dideliu jautrumu – 72 proc., esant specifiškumui 95 proc. HE4 parodė didžiausią KV aptikimo jautrumą, ypač ankstyvoje ligos stadijoje, palyginti su CA125, o ROMA vertė buvo tikslesnis piktybinių pakitimų veiksnys nei vienas šių žymenų, naudojamų atskirai (jautrumas – 76 proc., specifiškumas –95 proc.) [16].

Apibendrinimas

KV žymenys turi būti naudojami kaip pagalbinė priemonė kartu su kitais laboratoriniais bei instrumentiniais tyrimais (radiologiniais, citologiniais, histologiniais, kt.), siekiant nustatyti onkologinės ligos diagnozę, įvertinti ligos progresavimą ir koreguoti gydymo taktiką.

CA125 – šiuo metu svarbiausias vėžio žymuo, naudojamas KV sergančių pacienčių gydymo ir sveikimo kontrolei. CA125 nustatymas gali būti naudingas tiek pirminei KV diagnostikai, tiek ligos gydymo efektyvumui stebėti.

HE4 gerai koreliuoja su klinikiniu atsaku į taikomą terapiją, padeda anksčiau nei CA125 aptikti recidyvus. HE4 yra taikomas kaip pagalbinė priemonė epiteliniu KV sergančių pacienčių stebėjimui dėl vėžio atsinaujinimo ar progresavimo. Rekomenduojama HE4 derinti kartu su CA125, kai norima įvertinti ikimenopauzinio ir pomenopauzinio amžiaus moterų, kurioms buvo nustatytas darinys dubens srityje, riziką sirgti epiteliniu KV.

Dr. Rasa Vansevičiūtė-Petkevičienė, Vaida Matevičienė, dr. Rasa Sabaliauskaitė, prof. Sonata Jarmalaitė
Nacionalinis vėžio institutas

LITERATŪRA

1. Nagpal M, Singh S, Singh P,  Chauhan P, et al. Tumor markers: A diagnostic tool Natl J Maxillofac Surg. 2016; 7(1):17–20.
2. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0. Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet] Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year.
3. Clarke–Pearson, DL. Clinical practice. Screening for ovarian cancer. NEJM 2009;361(2):170–7.
4. Wentzensen N, M. Poole EM, Trabert B, et al. Ovarian Cancer Risk Factors by Histologic Subtype: An Analysis From the Ovarian Cancer Cohort Consortium. J Clin Oncol. 2016; 34(24):2888–2898.
5. Israeli O, Goldring–Aviram A, Rienstein S, et al. In silico chromosomal clustering of genes displaying altered expression patterns in ovarian cancer. Cancer Genet Cytogenet 2005;160:35–42.
6. Bast RC Jr, Spriggs DR. More than a biomarker: CA125 may contribute to ovarian cancer pathogenesis. Gynecol Oncol 2011;121:429–30.
7. Moore, RG, Miller MC, Steinhoff MM, et al. Serum HE4 levels are less frequently elevated than CA125 in women with benign gynecologic disorders. Am J Obstet Gynecol. 2012;206(4): 351.e1–8.
8. Zaleckis G. Pagrindinių laboratorinių tyrimų žinynas. Antroji pataisyta ir papildyta laida. Vilnius, 2011:59.
9. Israeli O, Goldring–Aviram A, Rienstein S, et al. In silico chromosomal clustering of genes displaying altered expression patterns in ovarian cancer. Cancer Genet Cytogenet 2005;160:35–42.
10. Bingle L, Singleton V, Bingle CD. The putative ovarian tumour marker gene HE4 (WFDC2), is expressed in normal tissues and undergoes complex alternative splicing to yield multiple protein isoforms. Oncogene 2002;21:2768–73.
11. Drapkin R, von Horsten HH, Lin Y, et al. Human epididymis protein 4 (HE4) is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous and endometrioid ovarian carcinomas. Cancer Res 2005;65:2162–9.
12. Moore RG, Brown AK, Miller MC, et al. Utility of a novel serum tumor biomarker HE4 in patients with endometrioid adenocarcinoma of the uterus. Gynecol Oncol 2008;110:196–201.
13. Huhtinen K, Suvitie P, Hiissa J, et al. Serum HE4 concentration differentiates malignant ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts. Br J Cancer 2009;100:1315–9.
14. Anastasi E, Marchei GG, Viggiani V, et al. HE4: a new potential early biomarker for the recurrence of ovarian cancer. Tumor Biol 2010;31:113–9.
15. Hamed OE, Ahmed H, Sedeek OB, et al. Significance of HE4 estimation in comparison with CA125 in diagnosis of ovarian cancer and assessment of treatment response. Diagnostic Pathology 2013;8:11–8.
16. Moore RG, et al. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass. Gynecol Oncol 2008;108:402–8.