Progresuojantis prostatos vėžys: gydymo galimybių daugėja

Prostatos vėžys (PV) yra pats dažniausias vyrų piktybinis navikas pažangios ekonomikos industrinėse šalyse ir viena dažniausių onkologinių mirties priežasčių pasaulyje. Daliai pacientų PV diagnozuojamas jau metastazavęs, o progresuojančio PV gydymas yra didelis iššūkis klinikinei medicinai. Ilgą laiką metastazavusio kastracijai atsparaus prostatos vėžio (mKAPV, angl. mCRPC) gydymo pagrindas buvo docetakselio derinys su antiandrogenų abliacija. Tačiau pastaraisiais metais šių pacientų gydymas pasikeitė, nes mKAPV gydyti pradėti taikyti 5 nauji preparatai, įskaitant androgenų biosintezę veikiančius preparatus, imunoterapiją, radiofarmacinius produktus. Vienas tokių preparatų – abiraterono acetatas (AA). Tai abiraterono provaistas, selektyvus fermento 17a-hidroksilazės/C17,20 liazės inhibitorius. AA blokuoja ekstragonadinių ir sėklidžių androgenų sintezę. 1 g/d. AA kartu su prednizolonu (5 mg/2 kartus per dieną) skiriamas metastazavusio kastracijai atsparaus prostatos vėžio gydymui. Ši gydymo schema paremta dviejų pagrindinių atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų daugiacentrių 3 fazės klinikinių tyrimų rezultatais.

Pastarųjų metų klinikinių tyrimų duomenimis, pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti docetakseliu, paskyrus AA, pagerėjo bendrasis išgyvenamumo (OS) rodiklis iki 4,6 mėn., palyginti su placebą ir prednizoloną vartojusiais pacientais. Kitame, COU-AA-302 klinikiniame tyrime, į kurį buvo įtraukti 1088 vyrai su besimptominiu ar mažai simptominiu mKAPV dar negavę chemoterapijos docetakseliu, nagrinėjo AA poveikį radiografiniam progresavimui, bendram išgyvenamumui, skausmui ir kitiems ligos simptomams.Galutinė tyrimo analizė parodė, kad pacientai po gydymo AA turėjo reikšmingai geresnius išgyvenamumo be radiografinės ligos progresijos požymių (RPP) rezultatus ir ilgesnį bendrą išgyvenamumą, palyginti su placebo grupės pacientais. Efektyviausios gydymo sekos paieškos pastaraisiais metais yra nuolatinis klinikinių tyrimų ir mokslinių diskusijų objektas. COU-AA-302 tyrimo post hoc analizės metu įvertintos pirmosios paskesnės terapijos docetakseliu klinikinės baigtys, ją skiriant abiraterono acetatu gydytiems asmenims, kuriems po gydymo šiuo medikamentu konstatuotas ligos progresavimas. Taip pat buvo apibrėžti vėlesnio gydymo pasirinkimai vyresnių (75 m.) ir jaunesnių (<75 m.) pacientų grupėse.

COU-AA-302 tyrimas

COU-AA-302 (ClinicalTrials.gov NCT00887198) – tai 3 fazės daugianacionalinis atsitiktinių imčių dvigubai aklas placebu kontroliuojamas tyrimas, kuris buvo atliekamas 12 šalių 151 klinikiniame centre nuo 2009 metų balandžio iki 2014 metų kovo. Tyrime dalyvavo 18 metų ir vyresni pacientai, sergantys besimptomiu ar mažai simptominiu mKAPV, anksčiau negydyti chemoterapija, bet gavę an tiandrogeninį gydymą. Kiti įtraukimo į tyrimą kriterijai: tęsiama antiandrogeninė terapija, serumo testosterono kiekis <0,50 ng/ml, tikėtina gyvenimo trukmė – bent 6 mėn. Tyrimo dalyviams buvo atlikta chirurginė arba medikamentinė kastracija, tačiau navikas progresavo. Tyrime nedalyvavo pacientai, turintys visceralinių metastazių arba anksčiau gydyti ketokonazoliu >7 d. Analizuotos dvi susijusios pirminės baigtys – OS ir išgyvenamumas be RPP.

Tyrimo dalyviams, kuriems mKAPV toliau progresavo, po protokole nurodyto gydymo, tyrėjų nuožiūra, buvo taikoma pirmoji paskesnė terapija: taksanai, androgenų biosintezę veikianti terapija ir imunoterapija. Post hoc analizėje paskesnės gydymo terapijos efektyvumas vertintas AA pacientų grupėje, kurių pradinė PSA reikšmė buvo dokumentuota per 30 d. iki pirmosios docetakselio dozės ir atliktas mažiausiai vienas papildomas PSA reikšmės vertinimas po pradinio įvertinimo.

Remiantis PV klinikinių tyrimų grupės (PCWG2) gairėmis, teigiamu PSA atsaku, nustatytas ≥ 50 proc. PSA koncentracijos sumažėjimas, palyginti su pradiniu (vertinant ne mažiau nei du PSA tyrimus, atliktus kas 3–4 savaites). Nepatvirtintu ≥50 proc. PSA koncentracijos sumažėjimu buvo apibrėžiamas ≥50 proc. PSA sumažėjimas, palyginti su pradiniu mažiausiai viename PSA tyrime. Ši analizė parodė, kad mKAPV sergantiems pacientams, kuriems liga progresavo AA terapijos metu, paskesnis gydymas docetakseliu buvo naudingas. 40 proc. pacientų, turėjusių nepatvirtintą 50 proc. PSA koncentracijos sumažėjimą, stebėtas PSA koncentracijos mažėjimas po pirminio gydymo docetakseliu ir 27 proc. stebėtas 50 proc. PSA koncentracijos sumažėjimas.

Vidutinė gydymo docetakseliu gydymo trukmė buvo 4,2 mėn. Šias išvadas patvirtina ir kitų autorių darbai. Mezynski ir bendr. [1] retrospektyvinio tyrimo metu nustatė, kad mKAPV sergančių pacientų, anksčiau gydytų AA, grupėje paskesnis gydymas docetakseliu buvo veiksmingas: 26 proc. atvejų PSA koncentracija sumažėjo 50 proc., lyginant su pradine, o laikas iki PSA progresijos vidutiniškai siekė 4,6 mėn. Kito retrospektyvinio tyrimo duomenimis [2], mKAPV sergančių pacientų, kurie prieš gydymą docetakseliu vartojo AA, vidutinis išgyvenamumas be RPP buvo 4,1 mėn., o kurie vartojo vien docetakselį – vidutiniškai 6,7 mėn. PSA koncentracijos sumažėjimas 50 proc. rečiau pasitaikė pacientams, kurie prieš docetakselį vartojo AA (atitinkamai 38 ir 63 proc.). Kita vertus, 30 proc. pacientų, kurie anksčiau vartojo AA, docetakselis sukėlė PSA atsaką. Taksanų chemoterapijos naudą po gydymo AA įrodė ir Al Nakouzi ir bendr. [3]. Šie mokslininkai nustatė, kad 35 proc. mKAPV sergančių pacientų PSA koncentracija sumažėjo ≥50 proc., jei po AA terapijos buvo skiriama kabazitakselio.

Remiantis apibendrintais duomenimis, galima daryti išvadą, kad daliai mKAPV sergančių pacientų, kuriems liga progresavo nepaisant gydymo AA, docetakselio terapija duoda naudos. Taip pat nustatyta, kad nemaža (43 proc.) vyresnio amžiaus (75m.) pacientų dalis, kurių liga progresavo po gydymo AA, negavo paskesnio gydymo. Tai rodo, kad galimai egzistuoja gydymo nihilizmas, ir iš dalies dėl galimo docetakselio toksiškumo profilio šiai pacientų populiacijai, paciento apsisprendimas ir kitos gretutinės ligos taip pat gali būti lemiamais veiksniais sprendžiant gydymo taktiką.

Ši išvada atitinka kitų mokslinių tyrimų pastebėjimus dėl vyraujančių tendencijų sprendžiant vyresnio amžiaus žmonių gydymo taktiką. Įdomu tai, kad didesnei daliai pacientų AA gydymo grupėje skirtas paskesnis gydymas, o tai rodo, kad pacientai išsaugojo pakankamai gerą bendrą fizinę būklę tolesniam gydymui. Galima daryti išvadą, kad turint omeny palankų AA toksiškumo profilį didesnė dalis mKAPV pacientų, ypač vyresnio amžiaus, turi galimybę gauti veiksmingą mKAPV terapiją. Post hoc analizė parodė, kad docetakselis pasižymi reikšmingu antinavikiniu veikimu kaip pirmo paskesnio pasirinkimo terapija, nes jo paskyrimas iki tol chemoterapija negydytiems pacientams, kuriems mKAPV progresavo gydant AA, duoda reikšmingos klinikinės naudos. Todėl docetakselis indikuotinas pacientams, kurie serga mKAPV, progresuojančiu nepaisant gydymo AA.