Išsėtinė sklerozė (IS) – tai demielinizuojanti uždegiminė centrinės nervų sistemos liga, pasireiškianti recidyvuojančiais ar nuolat progresuojančiais neurologinės disfunkcijos simptomais, laipsniškai sukeliančiais negrįžtamą negalią. IS dažniausiai serga jauni ir vidutinio amžiaus asmenys, kurių darbingumas ir gyvenimo kokybė ženkliai nukenčia nuo daugelio šios ligos simptomų. IS simptomų įvairovė yra labai plati, priklausanti nuo IS plokštelių lokalizacijos galvos ir nugaros smegenyse, tačiau daugybiniai IS pažeidimai gali sutrikdyti visas CNS funkcijas. Kadangi IS plokštelės dažniausiai formuojasi periventrikulinėje baltojoje medžiagoje, smegenėlėse, smegenų kamiene ir nugaros smegenyse, kai kurie simptomai yra dažnesni ir būdingesni IS. Dažniausiai IS pasireiškia regos nervų, judėjimo, jutimų, smegenėlių ir dubens organų funkcijos sutrikimo simptomais. Taip pat neretai ligonius vargina nuovargis, nuotaikos ir atminties sutrikimai. Apie 80–85 proc. ligonių liga prasideda recidyvuojančia remituojančia (RR) eiga, kada ūminius recidyvus (paūmėjimus) keičia remisijos epizodai, kurių metu neurologinis defektas būna stabilus. IS recidyvu (paūmėjimu, ataka) laikomas(-i) naujai atsirades(-ę) arba sustiprėjęs(-ę) anksčiau buvęs(-ę) neurologinis(-iai) simptomas(-ai), trunkantis(-ys) ilgiau nei 24 val., kuris(-ie) nėra lydimas(-i) karščiavimo, infekcijos ar kitų galimų provokuojančių veiksnių.
Išsėtinės sklerozės diagnostika
Esminė IS diagnostikos koncepcija – išplitimo laike ir erdvėje įrodymas, pagrįstas klinikiniais ir paraklinikiniais
požymiais. Diagnostikoje dabar taikoma McDonaldo kriterijų 2010 m. peržiūrėta versija, kurios tikslas – kuo anksčiau diagnozuoti ligą. Būtina sąlyga IS diagnozei nustatyti – tai ligos anamnezė ir objektyvi neurologinė
simptomatika. Įtarus IS atliekami galvos ir (ar) nugaros smegenų magnetinio rezonanso tomografijos (MRT), smegenų skysčio (likvoro) ir sukeltųjų potencialų (regos, somatosensorinių, klausos ir (ar) motorinių) tyrimai.
Atlikus galvos ir (ar) nugaros smegenų MRT tyrimą(-us) nustatomi IS sukelti demielinizacijos židiniai. Tipiški IS sukelti smegenų demielinizacijos židiniai MRT T2 režimu matomi kaip hiperintensyvūs ovalios ar apvalios formos baltosios medžiagos plotai. Aktyvūs IS demielinizacijos židiniai kaupia gadolinio kontrastą. Likvoro tyrime sergant IS nustatomi padidėjęs imunoglobulino (IgG) indeksas ir (arba) oligokloninės juostos. IgG indeksas lygina IgG ir albumino santykį likvore ir serume, kuris dėl padidintos IgG gamybos ir imunoglobulino patekimo į likvorą sergant IS būna padidėjęs virš 0,77. Oligokloninės juostos – tai atskirų plazminių ląstelių klonų gaminamos ir išskiriamos IgG juostos, kurių vidutiniškai nustatoma nuo 3 iki 5. Vertinant sukeltuosius potencialus sergantiesiems IS, nustatomas nervinio impulso sklidimo greičio sulėtėjimas ar blokavimas.
Likvoro ir sukeltųjų potencialų tyrimai ypač vertingi tais atvejais, kai MRT patologijos nenustatoma.
Išsėtinės sklerozės gydymas
Išsėtinės sklerozės gydymas skiriamas į paūmėjimų gydymą, ligos eigą modifikuojantį gydymą ir simptominį gydymą. Paūmėjimų ir simptominis gydymai skiriami siekiant sumažinti funkcinę negalią, pagerinti gyvenimo kokybę, tačiau neturi įtakos atokioms ligos baigtims ir ilgalaikei prognozei. Atvirkščiai, ligos eigą modifikuojantis (LEM) arba imunomoduliuojantis (IMG) IS gydymas, mažindamas paūmėjimų dažnį bei naujų demielinizacijos židinių formavimąsi galvos ir nugaros smegenyse, turi teigiamos įtakos ligos progresavimui bei ilgalaikei prognozei. IS ligą modifikuojančių vaistų skyrimo tvarką Lietuvoje reglamentuoja LR sveikatos apsaugos ministro įsakymas „Išsėtinės sklerozės gydymo ligą modifikuojančiais vaistais, kompensuojamais
iš Privalomojo sveikatos draudimo fondo biudžeto, skyrimo tvarkos aprašas“. Vadovaujantis SAM įsakymu,
sprendimą dėl gydymo LEM vaistais – beta interferonu (IFN-beta1a ir IFN-beta1b), beta 1a peginterferonu (PegIFN- beta1a), glatiramero acetatu, teriflunomidu, dimetilfumaratu, fingolimodu ar natalizumabu tikslingumo bei jų tęsimo priima tretinio lygio stacionarines neurologijos paslaugas teikiančios asmens sveikatos priežiūros įstaigos gydytojų neurologų konsiliumas.
Gydymas pirmos eilės IS gydymo vaistais – beta interferonu, peginterferonu, glatiramero acetatu ir teriflunomidu – skiriamas ligoniams, sergantiems RRIS, kuriems per paskutiniuosius dvejus metus nustatytas ir dokumentuotas iki gydymo bent vienas ligos paūmėjimas, po kurio kartojasi nauji ligos paūmėjimai, patvirtinantys RRIS eigą, arba pirmą kartą nustačius IS, kliniškai pasireiškusią paūmėjimu, kada pažeidžiamos kelios neurologinės sistemos ir MRT tyrimu nustatomi daugybiniai demielinizacijos židiniai ir bent vienas gadolinio kontrastą kaupiantis židinys. Visiems ligoniams privaloma ištirti oligoklonines juostas ir (ar) imunoglobulinų indeksą likvore bei atlikti bent vieną sukeltųjų potencialų (regos, somatosensorinių, klausos ar motorinių) tyrimą.
Gydymas dimetilfumaratu Lietuvoje skiriamas tais atvejais, kai gydymas pirmos eilės preparatais – beta interferonu, peginterferonu, glatiramero acetatu ir teriflunomidu yra neveiksmingas, netoleruojamas arba kontraindikuotinas. Gydymas antros eilės ligą modifikuojančiais IS vaistais – fingolimodu ir natalizumabu skiriamas, kai gydymas pirmos eilės preparatais yra neveiksmingas, nustatoma itin aktyvi bei sparčiai besivystanti sunki RRIS. Itin aktyvi RRIS laikoma tokios eigos IS, kai pacientas pirmos eilės gydymo per ne trumpesnį nei vienerių metų laikotarpį patiria vieną negalią sukeliantį paūmėjimą, sparčiai besivystanti sunki
RRIS – du negalią sukeliančius ligos paūmėjimus, o atlikus galvos smegenų MRT tyrimą, T2 režimu kiekvienu atveju nustatomi ne mažiau kaip 9 hiperintensiniai židiniai arba bent 1 gadolinio kontrastą kaupiantis židinys.
Paminėtina, jog gydymas LEM vaistais Lietuvoje skiriamas, jei ligos remisijos metu negalia pagal išplėstinę
negalios vertinimo skalę (angl. The Expanded Disability Status Scale, EDSS) yra ne didesnė kaip 6,0 balai, t. y. be kitų pagalbos pacientas turėtų būti pajėgus nueiti iki 100 m. (pailsėdamas ar be poilsio).
Naujos itin aktyvios RRIS gydymo galimybės
Per pastaruosius kelerius metus naujų IS vaistų prieinamumas ir galimybės gydyti ligą veiksmingiausiais ir agresyviausiais vaistais Lietuvoje sparčiai gerėja. Agresyvia RRIS sergantiems ligoniams, kuriems, nepaisant skiriamo šiuolaikinio standartinio IS gydymo, stebimas labai didelis ligos aktyvumas bei negalios, susijusios su paūmėjimais, progresavimas, tapo prieinamas gydymas monokloniniu antikūnu alemtuzumabu (Lemtrada) bei autologine kamieninių kraujodaros ląstelių transplantacija (autoKKLT). Nuo 2016 m. sausio mėn. alemtuzumabas itin aktyviai RRIS gydyti pradėtas pirkti ir tiekti centralizuotai, o nuo 2016 m. lapkričio autoKKLT atlikimas sergantiems itin aktyvia RRIS kompensuojamas iš pirminio sveikatos draudimo fondo biudžeto. Alemtuzumabas (Lemtrada) yra rekombinantinis išDNR gautas monokloninis antikūnas, skirtas gydyti ligoniams, sergantiems itin aktyvia RRIS, kuriems nepadeda gydymas bent vienu ligos eigą modifikuojančiu preparatu.
Alemtuzumabas nukreiptas prieš CD52, ląstelių paviršiaus antigeną, kurio dideli kiekiai yra T (CD3+) ir B (CD19+) limfocituose bei nedideli kiekiai aptinkami monocituose, makrofaguose, eozinofiluose ir natūraliose ląstelėse žudikėse. Jungdamasis su CD52, alemtuzumabas skatina greitą ir reikšmingą, nuo antikūnų priklausomą ląstelių, cirkuliuojančių kraujyje, citotolizę. Reikšmingai sumažinus T ir B limfocitų kiekį sumažėja paūmėjimų skaičius bei atitolinamas negalios progresavimas. Alemtuzumabo veiksmingumas gydant aktyvią RRIS įrodytas keleto atviros fazes tyrimų, vėliau II bei dviejų III fazės klinikinių tyrimų duomenimis. Ypač gerų rezultatų retinant paūmėjimų dažnį, atitolinant ligos progresiją pasiekta skiriant gydymą alemtuzumabu ankstyvose ligos stadijose.
Alemtuzumabo gydomasis imunomoduliuojantis poveikis yra ilgalaikis, trunka mažiausiai 5 metus, todėl, planuojant gydymą alemtuzumabu, visi ligoniai privalo būti ištirti dėl galimų ūminių ir latentinių infekcijų (pvz., tuberkuliozės, ŽIV), būtina atlikti bendrą kraujo, kreatinino, skydliaukės funkcijos tyrimus ir bendrą šlapimo tyrimą (su mikroskopija). Mažiausiai 6 sav. iki planuojamo gydymo kurso baigiama imunizacija pagal vietinius reikalavimus, o ligoniai, neturintys antikūnų prieš Varicella zoster virusą (VZV), turi būti paskiepti nuo vėjaraupių. Rekomenduojama alemtuzumabo dozė yra 12 mg per parą, vartojama atliekant infuziją į veną 2 gydymo kursais. Pradinis gydymo kursas – 12 mg per parą 5 dienas iš eilės (bendroji dozė 60 mg), antrasis gydymo kursas – 12 mg per parą 3 dienas iš eilės (bendroji dozė 36 mg) skiriama praėjus 12 mėnesių po pradinio gydymo kurso. Pirmąsias 3 gydymo kurso dienas 30–60 min. prieš alemtuzumabo infuziją skiriama gliukokortikoidų pulsterapija po 1 g vieną kartą per dieną į veną, o prieš kiekvieną alemtuzumabo infuziją skiriami antihistamininiai preparatai ir antipiretikai.
Nuo pirmosios alemtuzumabo infuzijos dienos ir vieną mėnesį po infuzijų skiriama vartoti 200 mg acikloviro du kartus per parą. Vaisingo amžiaus moterys gydymo metu ir 4 mėn. po vaisto infuzijų privalo naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą. Dažniausi su alemtuzumabo vartojimu susiję šalutiniai reiškiniai yra su infuzija susijusios reakcijos, padidėjusi infekcijų išsivystymo rizika bei autoimuninės būklės. Dažniausiai nustatytos autoimuninės ligos gydant ligonius alemtuzumabu buvo:
. imuninė trombocitopeninė purpura (ITP);
. inkstų sutrikimai – nefropatijos, įskaitant antikūnų prieš glomerulų bazinę membraną (anti-GBM) ligą;
. skydliaukės sutrikimai: hiper-, rečiau hipotiroidizmas;
. leukopenija: limfopenija, neutropenija.
Po alemtuzumabo infuzijų penkerius metus arba ketverius metus po paskutinio vaisto gydymo kurso kas mėnesį atliekami laboratoriniai kraujo ir šlapimo tyrimai, siekiant įvertinti, ar neatsiranda vaisto šalutinis poveikis. Kas mėnesį atliekamas bendras kraujo tyrimas (įskaitant leukocitų formulės diferencinį skaičiavimą), kreatinino kiekio serume nustatymas ir šlapimo tyrimas mikroskopu, kas 3 mėnesius – skydliaukės funkcijos tyrimai. Autologinė kamieninių kraujodaros ląstelių transplantaciją (autoKKLT) – kaulų čiulpų transplantacijos rūšis, kai ligonis būna pats sau kaulų čiulpų donoras. KKLT pasižymi imunosupresiniu bei imuninę sistemą moduliuojančiu poveikiu.
Atlikus transplantaciją sumažinami arba visiškai naikinami ligos patogenezėje dalyvaujantys autoreaktyvūs klonai bei sukeliami kokybiniai imuninės sistemos pokyčiai. Po transplantacijos mažiausiai 1–2 metus stebimas ženklus, ligos patogenezėje dalyvaujančių, CD4+ T ląstelių kiekio sumažėjimas bei atvirkštinis CD4/CD8 santykio vyravimas. Pirmaisiais mėnesiais greitai atsikuria atminties T ląstelės, naivus pogrupis lieka supresuotas, tuo tarpu po dvejų metų čiobrialiaukėje išsiplečia ir pradeda vyrauti naiviosios CD4 T ląstelės, o lyginant su ikitransplantaciniu periodu sukuriami nauji ir labai įvairūs TCR receptoriai.
Cirkuliuojantys B limfocitai ir natūralios ląstelės žudikės atsikuria po 3 mėnesių. Po transplantacijos dėl kiekybinių bei kokybinių imuninės sistemos pokyčių sulėtėja autoimuninių procesų sukeliama CNS uždegiminė demielinizacija bei ligos progresija. Tačiau nėra aišku, ar šie imuninės sistemos pakitimai yra nuolatiniai.
KKLT saugumo bei veiksmingumo duomenys daugiausia yra pagrįsti I–II fazės tyrimų bei daugiacentrių tyrimų rezultatais. Remiantis šiais rezultatais, KKLT sumažina paūmėjimų dažnį pacientams, sergantiems recidyvuojančia IS, bei turi teigiamą efektą ligos progresavimui. Nustatyta, jog transplantacijos rezultatai būna kur kas palankesni, atliekant KKLT jaunesniems nei 35 metų amžiaus pacientams, sergantiems IS trumpiau nei penkerius metus, turintiems mažesnį nei 6,0 balų EDSS negalios laipsnį, MRT nustatant aktyvius demielinizacijos židinius. Tačiau yra duomenų, jog atlikus KKLT pacientams, vyresniems nei 35
metų amžiaus, pasiekusiems EDSS 6,0 balus ir daugiau, kai kuriems jų pavyko užkirsti kelią negalios progresavimui ir netgi sumažinti EDSS 3,5–4,0 balais. Vadovaujantis LR sveikatos apsaugos ministro įsakymu „Dėl žmogaus kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos paslaugų, apmokamų iš žmogaus organų ir audinių transplantacijos paprastųjų išlaidų finansavimo programos lėšų, teikimo reikalavimų, bazinių kainų ir mokėjimo tvarkos aprašo patvirtinimo“, gydymas autologine KKLT kompensuojamas iš PSDF biudžeto:
. Ligoniams, sergantiems RRIS.
. Esant neefektyviam šiuolaikiniam ligos eigą imunomoduliuojančiam gydymui.
. Ligoniams, kurių negalia pagal EDSS 4,0–6,0 balai bei nustatomas neįgalumo progresavimas (neįgalumo padidėjimas dviem ir daugiau balų pagal EDSS skalę per vienerius metus).
. Nustatoma agresyvi ligos eiga per pastaruosius dvejus metus (būtini bent du kriterijai):
≥1 sunkus ligos paūmėjimas – EDSS padidėjimas daugiau kaip 1 balu, apimantis motorinius, smegenėlinius ir (arba) kamieninius simptomus ir (arba) dalinis negalios regresavimas po sunkaus paūmėjimo; per praėjusius metus buvo bent du gliukokortikoidais gydyti atkryčiai arba bent 1 gliukokortikoidais gydytas atkrytis ir papildomai vienas Gd+ kaupiantis MRT židinys kitu metu; galvos smegenų MRT nustatyti ne mažiau nei devyni T2 režimu hiperintensiniai židiniai, vienas gadolinį kaupiantis židinys ir naujai atsiradęs ≥3 mm dydžio ≥1 Gd+ židiniai (-ys) arba ≥0,3 T2 židinių daugėjimas per mėnesį, vertinamas dviejuose iš eilės atliktuose galvos smegenų MRT tyrimuose, tarp kurių praėjo 6–12 mėnesių. Didžiausia rizika atliekant autologinę KKLT pacientams, sergantiems IS, – su transplantacija susijęs mirštamumas (TRM, transplantrelated mortality). Europos kraujo ir kaulų čiulpų transplantacijos grupės pateikiamas vidutinis TRM yra 3,3 proc.
Tačiau vertinant tyrimų, atliktų iki 2000 m. ir vėlesniu laikotarpiu, duomenis atskirai – TRM mažėja nuo 7,3 proc. iki 1,3 proc. Mažėjantis mirštamumas siejamas su geresne pacientų atranka – įtraukiami pacientai, turintys mažesnį negalios laipsnį bei aiškius uždegiminius pakitimus neurovaizdo tyrimuose, taip pat taikoma saugesnė metodika atliekant transplantaciją. Apibendrinant galima teigti, jog naujos ir itin veiksmingos IS gydymo galimybės Lietuvoje prieinamos kaip ir daugelyje kitų išsivysčiusių pasaulio šalių, tačiau, siekiant palankesnių klinikinių bei radiologinių naujojo gydymo baigčių, būtina laiku nustatyti itin aktyvią ligos eigą bei anksti ir tinkamai atrinkti ligonius naujam ir veiksmingam IS gydymui.
Komentarai