+1
-0
+1
Acetilsalicilo rūgšties poveikis sergamumui vėžiu ir mirštamumui nuo jo

Įvadas

Acetilsalicilo rūgštis (ASR) rekomenduojama pirminei širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) bei ko­lorektalinio vėžio prevencijai. Šios 2 ASR indikaci­jos yra pagrįstos klinikiniais tyrimais, kuriuose taip pat galima rasti užuominų apie ASR galimą naudą vėžio prevencijai.

Vėžys apibrėžiamas kaip piktybinė neoplazija, pasižyminti nekontroliuojamu ląstelių augimu, jų invazija į sveikus audinius lokaliai arba visame or­ganizme (1). Vėžys klasifikuojamas pagal audinio tipą ir pirminę vėžio išsivystymo vietą. Didžiausias sergamumas yra plaučių, kolorektaliniu, prostatos ir krūties vėžiu. Invazinis vėžys dažniau diagnozuo­jamas vyrams nei moterims (atitinkamai 45 proc. ir 38 proc.), o ligonių amžiaus mediana yra 66 metai (2). JAV vėžys yra antra pagal dažnį mirštamumo priežastis. Dabar dėl pagerėjusios ankstyvos diagnos­tikos ir gydymo šis rodiklis mažėja (2). Taigi vė­žys yra gan jaunų žmonių liga, kurios baigtys daž­nai yra letalinė, todėl aktualu nustatyti visas prie­mones, apsaugančias nuo jo išsivystymo. Pirminės vėžio prevencijos tikslas yra apsaugoti nuo pikty­binės ligos išsivystymo. Pirmiausia reikia paminėti sveiką gyvenseną, karcinogenų vengimą. Taip pat svarbu identifikuoti chemines medžiagas, mažinan­čias vėžio riziką.

Neseniai atliktose metaanalizėse (2010–2012 metais) aprašyta, kad ASR sumažina sergamumą vėžiu ir mirštamumą nuo jo. Šios metaanalizės sukėlė didelį susidomėjimą ir norą išsiaiškinti, ar ASR gali apsaugoti nuo vėžio (3–5). ASR, kaip ir kiti nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, inhibuoja ciklooksigenazes (COX-1 ir COX-2). COX-2 yra sintetinamas įvairiuose audiniuose esant uždegi­mui, gyjant audiniams ir vystantis vėžiui. COX-2 genas yra susijęs su padidėjusia ląstelių adhezija, fenotipo pokyčiais, atsparumu apoptozei ir naviko angiogeneze (6). Stebimųjų tyrimų duomenys rodo, kad ASR gali selektyviai sumažinti kolorektalinio vėžio riziką (7). Taigi šis papildomas ASR poveikis gali būti reikšmingas, skiriant vaistą ŠKL preven­cijai, nes pacientų populiacija, kuriems ASR ma­žomis dozėmis būtų naudinga, labai padidėtų (8). Dabar apie 40 proc. vyresnių nei 50 metų JAV pi­liečių reguliariai vartoja ASR pirminei arba antri­nei ŠKL profilaktikai (9–12). ASR nėra rutiniškai skiriamas pirminei vėžio prevencijai, o kai kurios organizacijos net pasisako prieš jos vartojimą ne­kolorektalinio vėžio profilaktikai (13, 14), kitos pa­brėžia įrodymų trūkumą šiai indikacijai (15–17). Siekiama suformuluoti įrodymais pagrįstas reko­mendacijas suaugusiesiems apie ASR naudą, ap­saugant nuo ŠKL ir (ar) vėžio.

2015 metais publikuota 2011–2013 metų lite­ratūros apžvalga, kurioje analizuoti klinikinių tyri­mų ir straipsnių duomenys, atitikę ASR naudos vė­žio prevencijos, mirštamumo nuo vėžio ir bendro­jo mirštamumo kriterijus. Tyrėjai peržiūrėjo 4 393 santraukas ir 336 straipsnius bei atrinko tinkamus analizei. Atlikus statistinę duomenų analizę, siekta atsakyti į klausimus:

1. Ar suaugusiesiems reguliariai vartojant ASR sumažėja mirštamumas nuo vėžio ir bendrasis mirštamumas?
a) ar skiriasi ASR poveikis priklausomai nuo amžiaus, lyties, rasės, pradinės vėžio rizikos ir gretutinių ligų?
b) ar skiriasi ASR poveikis priklausomai jo vartojimo ypatumų (dozės, vartojimo dažnio, trukmės, formos, pan.)?
2. Ar suaugusiesiems reguliariai vartojant ASR sumažėja susirgimo vėžiu rizika? 3. Kokia yra reguliaraus ASR vartojimo žala, sky­rus ją pirminei vėžio prevencijai?

Ar ASR sumažina bendrąjį mirštamumą ir mirštamumą nuo vėžio?

Į šį klausimą bandyta atsakyti remiantis atrinktų 10 klinikinių tyrimų rezultatais, kuriuose buvo vertinama ASR nauda pirminei ŠKL profilaktikai, o kartu ver­tintas ir mirštamumas nuo vėžio (n=103 787; 1 513 mirčių nuo vėžio) (18–27). Tyrimuose ASR dozės svyravo nuo 50 mg/d. (po 100 mg kas antrą dieną) iki 650 mg/d., vaistas buvo vartojamas nuo viduti­niškai 3,6 iki 10,1 metų. Iš 52 724 pacientų, vartoju­sių ASR, nuo vėžio mirė 760 pacientų, kontrolinėje grupėje iš 51 063 pacientų nuo vėžio mirė 743. ASR sumažina mirštamumą nuo vėžio 4 proc., tačiau šis skirtumas nėra statistiškai reikšmingas (p=0,891). Absoliutus mirštamumo nuo vėžio rizikos sumažė­jimas, vartojant ASR žmogui, turinčiam vidutinę ri­ziką susirgti vėžiu, yra 0,14 mažiau mirčių nuo vė­žio 1 000 asmens gyvenimo metų. Rezultatai tokie patys ir klinikiniuose tyrimuose, kuriuose skirtos labai mažos ASR dozės (<100 mg). 9 klinikinių tyrimų su ASR vartojimu antrinei ŠKL profilaktikai rezultatai papildė duomenis (28– 36). Vis dėlto mirštamumo nuo vėžio rodiklio skir­tumas net ir padidėjusios rizikos grupėse nebuvo statistiškai reikšmingas. Nei vienu klinikiniu tyrimu nebuvo vertintas ASR poveikis sveikiems žmonėms, neturintiems širdies ligų rizikos veiksnių.

Rothwellas ir bendraautoriai atliko 7 klinikinių tyrimų metaanalizę ir nustatė, kad ASR statistiškai reikšmingas poveikis, mažinant mirštamumą nuo vė­žio, prasideda maždaug po 5 metų reguliaraus vaisto vartojimo (3). Mokslininkai įtraukė klinikinius tyri­mus, kurių trukmė buvo ilgesnė nei 4 metai, o ASR buvo vartojama kasdien. Pakeitus klinikinių tyri­mų įtraukimo kriterijus ir atlikus duomenų analizę, gauti rezultatai, artimesni publikuotiems Rothwello ir bendraautorių, – 13 proc. statistiškai nereikšmin­gas teigiamas ASR poveikis, o pridėjus duomenis iš antrinės ŠKL profilaktikos tyrimų, pasiektas net 18 proc. statistiškai reikšmingas mirštamumo nuo vė­žio sumažėjimas, vartojant ASR. ASR grupėje iš 52 724 pacientų dėl bet kokios priežasties mirė 2 199, o kontrolinėje grupėje iš 51 063 – 2 204 pacientai. Bendrojo mirštamumo rizika, vartojant ASR, yra 6 proc. mažesnė, nei jos nevartojant, o šis skirtumas tarp grupių yra statistiš­kai reikšmingas. Populiacijos metinė mirštamumo rizika yra artima kontrolinės grupės metinei mirš­tamumo rizikai (9,55 mirčių 1 000 asmens metų), o vartojant ASR mirčių skaičius yra 0,57 mažesnis 1 000 asmens metų.

Ar ASR sumažina sergamumą vėžiu?

Susirgimai vėžiu buvo suskirstyti pagal tipą (įtraukiant ir mirtinus, ir nemirtinus). Tik 6 iš 10 ŠKL pirminės prevencijos klinikinių tyrimų, kurių trukmė buvo 3,8–10,1 metų, buvo duomenų apie susirgimą vėžiu (n=72 926; 4 294 vėžio diagnozės) (18–20, 22, 23, 26). Vėžiu susirgo 2 155 pacien­tai iš 37 301, vartojusio ASR, ir 2 139 pacientai iš 35 625, nevartojusių ASR (kontrolinė grupė). Pa­gal šiuos duomenis vėžio rizika, vartojant ASR, su­mažėja 2 proc., bet skirtumas tarp grupių nėra sta­tistiškai reikšmingas. Populiacijoje bendroji vėžio metinė rizika yra artima kontrolinės grupės meti­nei vėžio rizikai (9,81 susirgimas vėžiu 1 000 as­mens metų). Vartojant ASR, galima tikėtis šią ri­ziką sumažinti 0,2, tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo, įrodant ASR naudą vėžio profilaktikai, nebuvo nustatyta. Dažniausiai buvo diagnozuojami krūties vėžys (n=2 070), kolorektalinis vėžys (n=451) ir plaučių vėžys (n=431). Gimdos vėžio dažniui ASR įtakos neturėjo. Sugrupavus pagal vėžio tipą, nustatyta, kad ASR profilaktinis poveikis pasireiškė tik virškinimo sistemos vėžio išsivystymui.

Pridėjus duomenis iš dar 6 antrinės ŠKL preven­cijos tyrimų, prisidėjo dar 12 639 tiriamųjų duome­nys ir 263 vėžio atvejai, tačiau rezultatai ir statisti­nis jų reikšmingumas nepasikeitė. Atliekant statisti­nę duomenų analizę, nustatyta, kad didžiausias vė­žio atvejų sumažėjimas stebimas apimant duome­nis iš klinikinių tyrimų, kuriuose ASR buvo varto­jama kasdien ir ilgiau nei 4 metus. Tuomet galima pasiekti net 14 proc. vėžio rizikos sumažėjimą, o rezultatas yra statistiškai reikšmingas, palyginti su kontroline grupe.

Ar skiriasi ASR poveikis kalbant apie amžių, lytį, rasę, pradinę vėžio riziką ir gretutines ligas?

Remiantis klinikinių tyrimų duomenų statistinės analizės rezultatais, nei amžius, nei lytis, nei rasė ne­turi įtakos ASR poveikiui mažinant bendrąjį mirš­tamumą ir mirštamumą nuo vėžio. Viename klini­kiniame tyrime nustatyta, kad sergantiems cukriniu diabetu ir vartojantiems ASR pacientams padidėja bendrasis mirštamumas, palyginti su nesergančių cukriniu diabetu pogrupiu (20). Tiesa, statistiniam patikimumui duomenų neužteko. Taip pat nenustatyta, kad ASR poveikis vėžio iš­sivystymui skirtųsi priklausomai nuo amžiaus, ly­ties ar šeiminės vėžio anamnezės.

Ar skiriasi ASR poveikis priklausomai nuo jo vartojimo ypatumų?

Nebuvo nustatyta, kad bendrasis mirštamumas, mirštamumas nuo vėžio ar susirgimų vėžiu skaičius keistųsi priklausomai nuo ASR dozės. Bendro­jo mirštamumo sumažėjimas, vartojant ASR, ne­buvo statistiškai reikšmingas, kai apsiribota vien rezultatais su maža (<325 mg/d.) ir labai maža (<100 mg/d.) ASR doze. Metaanalizės duomenimis, susirgimas vėžiu ir mirštamumas nuo vėžio labai priklauso nuo gydymo ASR trukmės (3, 5). Iki 5 gydymo metų ASR ir ne ASR grupėse sergamumo vėžiu ir mirštamumo nuo vėžio rodikliai nesiskyrė, tačiau po 5 gydymo metų ASR grupėje 37 proc. sumažėjo mirštamumas nuo vė­žio (5). Šie rezultatai patvirtinti ir kitais klinikiniais ty­rimais. Nustatyta, kad ASR reikšmingai sumažina 20 metų nehematologinio vėžio riziką (p=0,01). Bendro­jo mirštamumo ir ASR gydymo trukmės sąsaja nėra aprašyta. Taigi, remiantis šios metaanalizės duome­nimis, prieita prie išvados, kad reikšminga ASR gy­dymo trukmė yra 4 ir daugiau metų.

Aptarimas

Straipsnyje apžvelgtas ASR poveikis visų rūšių vėžio išsivystymui, nes klinikinių tyrimų duomenys yra per daug menki, kad būtų galima daryti išvadas apie ASR poveikį vėžio išsivystymui ir mirštamu­mui nuo jo sergant kurios nors vienos lokalizacijos vėžiu (išskyrus kolorektalinį). Duomenys daugiau­sia paimti iš klinikinių tyrimų, kuriuose tirtas ASR poveikis pirminei ŠKL profilaktikai. ASR poveikis apibrėžtas 3 aspektais: ar vartojantiems ASR suma­žėja vėžinių ligų, bendrasis mirštamumas ir miršta­mumas nuo vėžio.

Remiantis griežtais kriterijais, atrinkti 10 pirmi­nės ŠKL profilaktikos klinikinių tyrimų, kurių duo­menys ir buvo analizuojami bei vertinami rezultatai. Nustatyta, kad ASR grupėje nereikšmingai su­mažėjo mirštamumas nuo vėžio (SR 0,96; 95 proc. PI 0,87–1,06). Rezultatai reikšmingai nesiskyrė, atli­kus duomenų analizę pagal tyrimo trukmę (>5 ir <5 metai), nors ilgiau trukusiuose tyrimuose mirštamu­mas nuo vėžio ASR grupėje buvo mažesnis, nei tru­kusiuose trumpiau tyrimuose (atitinkamai SR 0,94 ir 1,01). Mažesnių nei 100 mg ASR dozių išskyri­mas teigiamo ASR poveikio nedidino, bet pašalinus duomenis, kai ASR buvo vartojama kas antrą dieną, teigiamas poveikis padidėjo.

Rezultatai beveik nepasikeitė ir pridėjus duo­menis iš antrinės ŠKL profilaktikos tyrimų. Atsky­rus tyrimų, kurie truko ilgiau nei 4 metus, o ASR buvo skiriama kasdien, duomenis, buvo gautas sta­tistiškai reikšmingas rezultatas, kad ASR sumažina mirštamumą nuo vėžio 18 proc. (SR 0,83; 95 proc. PI 0,7–0,98). Rothwellas ir bendraautoriai, 2011 metais atlikę panašaus turinio metaanalizę, nustatė 21 proc. sta­tistiškai reikšmingą mirštamumo nuo vėžio sumažė­jimą ASR grupėje (3). Taip pat svarbu, kad šių kli­nikinių tyrimų rezultatai rodo ASR ilgalaikę naudą kolorektalinio vėžio prevencijai (37).

Pagal duomenis iš pirminės ŠKL profilaktikos tyrimų, vartojant ASR statistiškai reikšmingai su­mažėja bendrasis mirštamumas (SR 0,94; 95 proc. PI 0,88–0,99). Tačiau šis rezultatas keitėsi nors kiek atrinkus duomenis, pavyzdžiui, atskyrus duomenis iš ilgos trukmės tyrimų statistinio patikimumo ne­belieka, o teigiamas ASR poveikis mažesnis. Su­jungus pirminės ir antrinės ŠKL prevencijos tyrimų duomenis, gauti rezultatai buvo statistiškai reikš­mingi ir pastovūs – nebekito atskiriant duomenis iš mažų ASR dozių tyrimų. Kadangi antrinės ŠKL profilaktikos tyrimai buvo mažesnės trukmės, ga­lima manyti, kad ASR poveikis bendrajam miršta­mumui atsiranda dėl poveikio širdies ir kraujagys­lių sistemai. Tai patvirtina ir kitos metaanalizės re­zultatai, kai ASR poveikis bendrajam mirštamumui nustatytas tik antrinės profilaktikos tyrimuose, bet ne pirminės (38). Apie 20–25 proc. mirčių pirmi­nės ŠKL profilaktikos tyrimuose buvo dėl nekrau­jagyslinių nevėžinių ligų, ASR teigiamas poveikis šio tipo mirštamumui buvo didžiausias (SR 0,90; 95 proc. PI 0,76–1,07) (39).

Įrodyta, kad ASR mažina bendrąjį mirštamumą tik vartojant ją antrinei ŠKL profilaktikai. Kadan­gi pirminės ŠKL profilaktikos tyrimų duomenys buvo pakankamai heterogeniški šiuo aspektu, įro­dymams pagrįsti reikėtų tolesnių tyrinėjimų, suvie­nodinant grupes.

Susirgimas vėžiu, kaip viena tyrimo baigčių, buvo rečiau registruojama klinikiniuose tyrimuose. Aprašytas ASR veiksmingumas mažinant riziką su­sirgti vėžiu buvo gana mažas (sumažėja 2 proc.) ir statistiškai nereikšmingas. Metaanalizės duomeni­mis, kasdien daugiau nei 4 metus mažomis dozėmis (75–500 mg) vartojama ASR statistiškai reikšmingai sumažina susirgimų vėžiu dažnį. Didesnės trukmės tyrimu pavyko įrodyti ASR teigiamą poveikį kolo­rektalinio vėžio išsivystymui – WHS tyrimas truko 10 metų (40). Manoma, kad kitais klinikiniais ty­rimais nepavyksta įrodyti ASR poveikio vėžio pre­vencijai, nes pritrūksta tyrimo trukmės. Taigi reikia tolesnių didesnės trukmės klinikinių tyrimų, kuriais būtų patvirtintas arba paneigtas ASR teigiamas po­veikis vėžio išsivystymui, o kol kas garantuotų iš­vadų formuluoti negalima.

Parengė gyd. Rasa Geigalienė

Literatūros sąrašas redakcijoje

Šaltinis: "Internistas"