Įvadas
Kardiovaskulinės ligos yra viena svarbiausių sergamumo ir mirštamumo priežasčių visame pasaulyje. Dabartinės gydymo gairės pabrėžia rizikos veiksnių, kaip antai: hipertenzijos, 2 tipo cukrinio diabeto, dislipidemijos, rūkymo, svarbą. Be abejo, didžiausias dėmesys skiriamas gyvenimo būdo keitimui, tačiau gana dažnai vien gyvensenos modifikacijos neužtenka ir tenka skirti medikamentinį gydymą. Pastaruoju metu vis labiau pabrėžiama endotelio disfunkcijos, uždegimo ir oksidacinio streso svarba aterosklerozės progresavimui. Endotelio disfunkcija yra ankstyvas aterosklerozės pranašas. Ji didina kardiovaskulinę riziką ir blogina pacientų prognozę. Aterosklerozės patogenezėje dalyvauja gana daug mediatorių, vienas svarbiausių - angiotenzinas II. 1 paveiksle nurodyti angiotenzino II patofiziologiniai poveikiai. Kaip matyti, jis skatina endotelio disfunkciją, uždegimą, oksidacinį stresą, trombozę, o tai sukelia aterosklerozę ir ūminius koronarinius sindromus. Renino ir angiotenzino sistemą (RAS) galima slopinti 2 vaistų grupėmis: AKF inhibitoriais ir angiotenzino receptorių blokatoriais (ARB). Tyrimuose įrodyta, kad ARB tiesiogiai blokuoja angiotenzino II veikimą ir taip mažina kardiovaskulinę riziką.

Endotelis ir jo svarba
Per pastaruosius 20 metų vis labiau pabrėžiama endotelio svarba, palaikant kraujagyslių funkcinę homeostazę. Endotelis reguliuoja kraujagyslių tonusą ir kraujagyslės sienelės sąveiką su cirku-liuojančiomis medžiagomis bei kraujo ląstelėmis, gamindamas vazodilatatorius (azoto oksidą (NO), prostacikliną (PGI2), endotelio hiperpoliarizuojantį faktorių) ir vazokonstriktorius (endoteliną 1 (ET-1), angiotenziną, tromboksaną A2 prostaglandiną H2). Esant fiziologinėms sąlygoms egzistuoja šių mediatorių poveikio pusiausvyra. NO gaminamas endotelio ląstelėse iš amino-rūgšties L-arginino, veikiant NO sintazei (eNOS). Stimuliuodamas ciklinį guanozino 3,5 monofosfatą kraujagyslių lygiųjų rau-menų ląstelėse, azoto oksidas (NO) skatina vazodilataciją. NO taip pat slopina kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių augimą ir migraciją; trombocitų agregaciją ir trombozę; monocitų adheziją, uždegimą ir oksidacijos procesus, kurie pažeidžia kraujagyslės sienelę. Priešingai, vazokonstriktoriai, kaip antai angiotenzinas II, skatina kraujagyslių pažeidimą (1 pav.), skatina uždegimą, taip pat stimuliuoja trombocitų agregaciją ir trombozę. Angiotenzinas II skatina kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių migraciją ir augimą; didina β transformuojančio augimo faktoriaus ekspresiją; aktyvina superoksido radikalus gaminančią NAD(P)H oksidazę. Angiotenzinas II taip pat stimuliuoja svarbaus vazokonstriktoriaus endotelino 1 ekspresiją; be to, didina kraujagyslių pralaidumą, stimu-liuoja angiogenezę ir MCB 1, interleukino 6 ir kitų uždegiminių citokinų gamybą. Taigi angiotenzinas II, mažindamas NO biologinį prieinamumą ir lemdamas kraujagyslių pažeidimą, skatina aterosklerozės vystymąsi. Priešingai, angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriai ir angiotenzino II (AT1) receptorių blokatoriai (ARB) susilpnina aterogeninius procesus.

Angiotenzino receptorių blokatorius olmesartanas gerina koronarinę kraujotaką ir endotelio funkciją

1 pav. Patofiziologinis angiotenzino II poveikis.



Endotelio disfunkcija apibūdinama sumažėjusia vazodilatacija ir prouždegimine būkle, kuri skatina trombozę. Endotelio disfunkcija leidžia numatyti širdies ir kraujagyslių ligas. Endotelio funkcija periferinėse ar vainikinėse arterijose gali būti vertinama pagal vazodilatacinį atsaką į acetilcholiną ar metacholiną, kuris tiesiogiai stimuliuoja NO gamybą, arba pagal hiperemiją, kurią, išpūtus kraujospūdžio matavimo aparato manžetę, galima pasiekti periferinėje arterijoje. Nenor-malus vazomotorinis atsakas atsiranda esant įprastiems rizikos veiksniams, tokiems kaip hipercholesterolemija, hipertenzija, rūkymas, diabetas, mažas didelio tankio lipoproteinų (DTL) kiekis ir hiperhomocisteinemija, o tai skatina aterosklerozės ir kardiovaskulinių ligų progresavimą (2 pav.). Dėl minėtų rizikos veiksnių sumažėja NO biologinis prieinamumas, padidėja endotelino 1, angiotenziną konver-tuojančio fermento gamyba, tuo pačiu ir angiotenzino II koncentracija audiniuose. Visa tai dar labiau didina oksidacinį stresą. Šie ir kiti mediatoriai skatina endotelio disfunkciją ir aktyvina augimą, apoptozę, uždegiminius ir protrombozinius mediatorius bei matricos metaloproteinazes. Visa tai skatina aterosklerozę, plokštelės nestabilumą bei plyšimą, trombozę ir kardiovaskulinius įvykius.

Angiotenzino receptorių blokatorius olmesartanas gerina koronarinę kraujotaką ir endotelio funkciją
NO — azoto oksidas; AKF - angiotenziną konvertuojantis fermentas: ET-1 - endotelinas I; PAI-1 -plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorius 1; VCAM - kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulės; ICAM - intraląstelinės adhezijos molekulės; MMP - matricos metaloproteinazės; MI - miokardo infarktas; ŠN - širdies nepakankamumas.


2 pav. Ryšys tarp endotelio disfunkcijos ir kardiovaskulinių ligų.


Manoma, kad nenormalus endotelio atsakas atsiranda anksčiau, nei pradeda vystytis aterosklerozė, ir, esant šiems rizikos veiksniams, endotelio disfunkciją galima nustatyti prieš atsirandant angiografinių ligos požymių. Endotelio disfunkcija skatina ne tik kardiovaskulines ligas, įskaitant hipertenziją, koronarinę širdies ligą, lėtinį širdies nepakankamumą, bet ir periferinių arterijų, inkstų ligas, 2 tipo cukrinį diabetą bei lėtinį inkstų nepakankamumą. Be to, endotelio disfunkcija skatina ūminius kraujagyslinius įvykius ir pripažįstama kaip prognostinis arterinės hipertenzijos ir KSL veiksnys (nes sutrikusią nuo endotelio priklausomą dilataciją galima nustatyti dar prieš randant aterosklerozę).

Angiotenzino receptorių blokatorius olmesartanas gerina koronarinę kraujotaką ir endotelio funkciją

3 pav. MK prieš gydymą olmesartanu ir amlodipinu ir po jo.

Endotelio disfunkcijos gydymas prasideda nuo gyvensenos keitimo, įskaitant fizinio krūvio didinimą, sveiką mitybą ir metimą rūkyti. Be to, endotelio funkciją galima pagerinti medikamentais - statinais. RAS blokatoriais, aspirinu bei III kartos beta blokatoriais (nebivololiu).

Angiotenzino receptorių blokatorius olmesartanas gerina koronarinę kraujotaką ir endotelio funkciją

4 pav. VAR prieš gydymą olmesartanu ir amlodipinu ir po jo.


Olmesartanas labiau nei amlodipinas gerina koronarinę kraujotaką
Angiotenzino II receptorių blokatoriaus (ARB) olmesartano ir kalcio kanalų blokatoriaus (KKB) amlodipino poveikis vainikinių arterijų endotelio disfunkcijai tirtas 26 pacientams, sergantiems arterine hipertenzija. Pacientams 12 savaičių skirtas gydymas olmesartanu arba amlodipinu. Prieš gydymą ir po jo vertinta miokardo kraujotaka pozitroninės emisinės tomografijos būdu, naudojant radioaktyviuoju deguonimi (15O) žymėtą vandenį. Taip pat vertinta miokardo kraujotakos ir vainikinių arterijų atsparumo atsakas į šalčio testą, atlikti kraujo tyrimai: lipidograma, gliukozės, insulino, C reaktyviojo baltymo, interleukino 6, α navikų nekrozės faktoriaus (TNF-α) koncentracija, superoksido dismutazės (SOD) aktyvumas. Poveikis miokardo kraujotakai
Tiek olmesartanas, tiek amlodipinas pana-šiai sumažino kraujo spaudimą (atitinkamai -28,7±16,2 mm Hg ir -26,7±10,8 mm Hg, p=0,71). Abiejose grupėse prieš gydymą po šalčio testo reikšmingai sumažėjo miokardo kraujotaka (MK), palyginti su pradinėmis reikšmėmis. Po gydymo olmesartano grupėje MK ramybėje ir atliekant šalčio testą nesiskyrė, o amlodipino grupėje ji sumažėjo. Koreguota MK šalčio testo metu labai padidėjo olmesartano, bet ne amlodipino grupėje. Miokardo kraujotakos padidėjimas ( MK) olmesartano grupėje buvo didesnis nei amlodipino grupėje (3pav.).

Poveikis vainikinių arterijų rezistentiškumui

Abiejose gydymo grupėse vainikinių arterijų rezistentiškumas (VAR) ramybėje ir šalčio testo metu reikšmingai nekito. Po gydymo olmesartanu VAR šalčio testo metu labai sumažėjo, palyginti su VAR ramybėje. Amlodipino grupėje VAR nekito. Vainikinių arterijų rezistentiškumas šalčio testo metu po gydymo olmesartanu labai sumažėjo, o amlodipinas neturėjo tam didesnės įtakos. VAR sumažėjimas ( VAR) buvo daug didesnis olmesartano grupėje (p<0,05) (4pav).

Kraujo biocheminiai rodikliai
Kraujo tyrimai, įskaitant bendrojo cholesterolio, DTL ir MTL cholesterolio, tri-gliceridų, gliukozės, insulino, C reaktyviojo baltymo, interleukino 6 ir TNF-α koncentracijas bei HOMA-IR rodiklį, abiejose gydymo grupėse reikšmingai nesiskyrė. SOD aktyvumas kraujyje buvo didesnis olmesartano nei amlodipino grupėje (p=0,07). Olmesartano grupėje stebėta reikšminga neigiama koreliacija tarp SOD aktyvumo kraujyje ir VAR šalčio testo metu.

Apibendrinimas
Pastaruoju metu visame pasaulyje vis didesnis dėmesys skiriamas endotelio disfunkcijai. Endotelio disfunkcija yra pradinė aterosklerozės stadija, kurią pradėjus anksti gydyti galima išvengti pavojingų ligų, kaip antai: nestabilioskrūtinės anginos, miokardo infarkto, insulto, inkstų ligų ir kt. Tyrimuose įrodyta, kad endotelio disfunkciją mažina statinai, AKF inhibitoriai, angiotenzino receptorių blokatoriai, kai kurie vaistai nuo diabeto, beta adrenoblokatorius nebivolo-lis. Šiame tyrime nustatyta, kad gydymas olmesartanu, bet ne amlodipinu, pagerina nuo endotelio priklausomą vainikinių arterijų dilataciją, nors kraujo spaudimo sumažėjimas abiejose gydymo grupėse buvo panašus. Be to, tik olmesartano grupėje padidėjo SOD aktyvumas kraujyje, kuris reikšmingai koreliavo su vainikinių arterijų endotelio disfunkcijos sumažėjimu. ARB olmesartanas slopina angiotenzino II sukeltą superoksido gamybą ir taip sumažina oksidacinį stresą bei gerina endotelio funkciją. Taigi olmesartanas ne tik padeda koreguoti kraujo spaudimą, bet ir mažina endotelio disfunkciją, o tuo pačiu ir aterosklerozės bei kardiovaskulinę riziką.

Parengė gyd E. Rinkūnienė