ĮVADAS
Įvykus ūminiam miokardo infarkto anksti tradicinį gydymą papildžius angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriumi reikšmingai pagerėja pacientų išgyvenamumas stacionarinio gydymo laikotarpiu ir vėliau (1). Įvykus miokardo infarktui (MI), aktyvuojama plazmos ir audinių renino ir angiotenzino sistema. Manoma, kad AKF inhibitorių nauda pasireiškia būtent blokuojant šią sistemą (2).
Metabolinis sindromas (MS) – tai plejada širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių, kaip antai: pilvinis nutukimas, aterogeninė dislipidemija, hipertenzija ir padidėjęs audinių atsparumas insulinui (3). Esant MS, sergamumas ir mirštamumas nuo širdies ir kraujagyslių ligų didėja. Metabolinio sindromo paplitimas bendroje populiacijoje siekia 15–20 proc. (4), tačiau patyrusiems miokardo infarktą jis nustatomas dažniau – beveik 50 proc. atvejų (5). Miokardo infarktas – jau savaime savo išeitimis gąsdinanti liga, o kartu sergant ir metaboliniu sindromu mirties dėl bet kokių priežasčių bei širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų rizika dar labiau padidėja (6). Pastaruoju metu gauti duomenys pagrindžia hipotezę, kad MS būdinga hiperinsulinemija gali didinti kraujagyslių angiotenzino receptorių raišką, dėl to aktyvinama audinių renino ir angiotenzino sistema. Tai ypač žalinga pacientams, kuriems įvyko ūminis miokardo infarktas (7). Todėl MS sergantiems pacientams, įvykus miokardo infarktui, būtent AKF inhibitoriams gali tekti esminis vaidmuo gerinant jų ilgalaikes išeitis (8).
Tyrimo SMILE (angl. Survival of Miocardial Infarction Long-term Evaluation) metu zofenoprilis (sulfhidrilinis AKF inhibitorius) pagerino išeitis ūminiu ir vėlyvuoju laikotarpiu po miokardo infarkto, paskyrus šio vaisto per pirmas 24 valandas nuo simptomų pradžios (9). Šiame straipsnyje pateikiami papildomos tyrimo SMILE duomenų analizės, vertinusios zofenoprilio poveikį klinikinėms išeitims, kai pacientai sirgo metaboliniu sindromu (MS+) ar juo nesirgo (MS–), rezultatai (10).
APIETYRIMĄ SMILE
Tyrime SMILE dalyvavo 1556 pacientai. Jiems atvykus į specializuotą gydymo įstaigą, per 24 valandas nuo ūminio miokardo infarkto simptomų pradžios atsitiktinių imčių būdu kartu su standartiniu medikamentiniu gydymu buvo skirta AKF inhibitoriaus zofenoprilio arba placebo. Įvykęs miokardo infarktas patvirtintas kliniškai (krūtinės skausmas) ir elektrokardiografiškai (priekinės sienos miokardo infarktas), o pacientai nebuvo tinkami atlikti trombolizę, nes tam buvo kontraindikacijų arba jie per vėlai atvyko.
Pradinė geriamojo zofenoprilio dozė buvo 7,5 mg. Po 12 valandų ji skirta pakartotinai ir paskui laipsniškai didinta iki 30 mg 2 kartus per dieną, jei sistolinis kraujospūdis išliko didesnis nei 100 mm Hg ir nebuvo hipotenzijos simptomų. Pacientų klinikinės būklės ir kitų rodiklių vertinimai atlikti gydymo ligoninėje metu, po 4 savaičių ir dvigubai slapto gydymo laikotarpio pabaigoje (po 6 savaičių). Tyrimo metu pacientus buvo galima gydyti bet kokiais vaistais, išskyrus kitus AKF inhibitorius. Po 6 savaičių dvigubai slapto gydymo pacientai toliau tęsė gydymą žinodami, kokį vaistą (zofenoprilį ar placebą) vartoja, jų būklė buvo galutinai vertinama po 1 metų.
1418 pacientų buvo suskirstyti į MS+ ir MS– grupes. Metabolinio sindromo grupei priskirti pacientai, atitinkantys bent 3 iš 5 NCEP-ATP III metabolinio sindromo kriterijus: hipertenzija, padidėjusi trigliceridų koncentracija serume, sumažėjusi didelio tankio lipoproteinų cholesterolio koncentracija serume, antsvoris, padidėjusi gliukozės koncentracija plazmoje nevalgius.
Pagrindinis tyrimo SMILE tikslas – įvertinti bendrą mirštamumą ir atsiradusio sunkaus stazinio širdies nepakankamumo dažnį per 6 gydymo zofenopriliu arba placebu savaites, kai kartu skiriamas įprastinis MI medikamentinis gydymas.
REZULTATAI
Iš 1418 pacientų, kurių duomenys buvo tinkami analizei, 686 (48,3 proc.) sirgo metaboliniu sindromu (MS+) ir 732 (51,7 proc.) – juo nesirgo (MS–). Gydymas placebu arba zofenopriliu MS+ ir MS– grupėse buvo skiriamas vienodai dažnai. MS+ ir MS– grupės buvo vienalytės pagal bazinius klinikinius simptomus, tačiau, suprantama, MS+ grupėje buvo reikšmingai didesnė pacientų kūno masė ir kraujospūdis, sergamumas diabetu ir hipertenzija.
Pirminės išeitys
Per 6 gydymo savaites pirminės išeities (bendro mirštamumo ir sunkaus stazinio širdies nepakankamumo) dažnis buvo mažesnis metaboliniu sindromu sirgusių (MS+) pacientų grupėje, palyginti su juo nesirgusių (MS–) pacientų grupe. MS+ pacientams zofenoprilis 69 proc. statistiškai reikšmingai (2p=0,002) sumažino pirminės išeities dažnį, palyginti su placebu (1 pav.). Per 6 savaičių gydymo laikotarpį MS– pacientų grupėje bendro mirštamumo ir sunkaus stazinio širdies nepakankamumo dažnis (ismesti o skirtumas gydant zofenopriliu arba placebu nespėjo išryškėti ir nesiekė statistinio patikimumo ribos, nors) vartojant zofenoprilį buvo 11 proc. mažesnis (2 pav.).
1 pav. Pirminės išeities (bendro mirštamumo ir sunkaus stazinio širdies nepakankamumo) dažnis po 6 gydymo zofenopriliu arba placebu savaičių metaboliniu sindromu sergančių (MS+) pacientų grupėje
2 pav. Kumuliacinis pirminės išeities (bendro mirštamumo ir sunkaus stazinio širdies nepakankamumo) dažnis per 6 gydymo zofenopriliu arba placebu savaites
Zofenopril – Zofenoprilis (n=362)
MS+ (2p=0,017)
Time – Laikas (savaitės)
Antrinės išeitys
Ankstyvuoju ūminio miokardo infarkto laikotarpiu paskirtas zofenoprilis reikšmingai sumažino mirštamumą per 1 metus MS+ ir MS− pacientų grupėse, palyginti su placebu (3 pav). Metaboliniu sindromu sergantiems pacientams zofenoprilis sumažino mirštamumą 29 proc., palyginti su placebu, a metaboliniu sindromu nesergantiems pacientams – 19 proc., palyginti su placebu.
3 pav. Mirštamumas per 1 metus metaboliniu sindromu sergančių (MS+) ir juo nesergančių (MS–) pacientų grupėse, gydant zofenopriliu arba placebu
APTARIMAS
Tyrimo SMILE pacientų duomenų analizė parodė, kad metaboliniu sindromu sergantiems (MS+) pacientams, hospitalizuotiems dėl ūminio priekinio miokardo infarkto, anksti pradėtas gydymas zofenopriliu: 1) sumažina bendrą mirštamumą ir sunkaus stazinio širdies nepakankamumo dažnį ankstyvuoju laikotarpiu (per 6 savaites) ir 2) pagerina ilgalaikį išgyvenamumą. Santykinė mirties ir sunkaus stazinio širdies nepakankamumo rizika MS+ pacientams, vartojusiems zofenoprilio, sumažėjo atitinkamai 69 proc. ir 29 proc., o MS− pacientams – (ismesti tik) 11 proc. ir 19 proc.
Ši analizė yra pirmas atsitiktinių imčių, placebo kontroliuojamu tyrimu paremtas įrodymas, kad anksti po įvykusio miokardo infarkto paskirtas AKF inhibitorius pagerina metaboliniu sindromu sergančių pacientų prognozę. Nors kai kurių literatūros šaltinių duomenimis, renino ir angiotenzino sistemos slopinimas AKF inhibitoriais didelės rizikos pacientams gali būti naudingas, trūko duomenų apie metaboliniu sindromu ar diabetu sergančius pacientus, susirgusius ūminiu miokardo infarktu. Tyrimo SMILE duomenų analizė padeda užpildyti minėtas spragas. Įdomu pastebėti, kad zofenoprilio bendrą mirštamumą ir sunkaus stazinio širdies nepakankamumo dažnį mažinantis poveikis didele dalimi nepriklausė nuo kraujospūdžio sumažėjimo. Tai leidžia manyti, kad zofenoprilis gali pagerinti metaboliniu sindromu sergančių pacientų prognozę ne tik veikdamas hemodinamiką. Tokia hipotezė tikėtina, kadangi ir miokardo infarktas, ir metabolinis sindromas yra susiję su neurohumoraline aktyvacija, kuriai atsirasti svarbi simpatinė nervų sistema bei renino ir angiotenzino sistema (2). MS+ pacientams minėtų sistemų aktyvacija gali didinti audinių atsparumą insulinui ir lemti hiperinsulinemiją, todėl padidėja audinių angiotenzino II receptorių raiška (7). MS+ pacientams, patyrusiems ūminį miokardo infarktą, šis mechanizmas gali neigiamai sąveikauti su esama renino ir angiotenzino sistemos aktyvacija. Tuo galima paaiškinti didesnį AKF inhibitorių veiksmingumą tyrimo SMILE metu būtent metaboliniu sindromu sergančių pacientų grupėje. Kitos zofenoprilio savybės – gebėjimas apsaugoti kairįjį skilvelį nuo remodeliacijos ir stabdyti aterosklerozės progresavimą (11) – gali prisidėti prie šio vaisto mirštamumą ir lėtinio širdies nepakankamumo dažnį mažinančio poveikio.
APIBENDRINIMAS
Atliekant tyrimo SMILE duomenų papildomą analizę siekta įvertinti anksti po įvykusio ūminio miokardo infarkto paskirto zofenoprilio naudą metaboliniu sindromu sergantiems arba juo nesergantiems pacientams. Vertintas bendras mirštamumas ir sunkaus stazinio širdies nepakankamumo dažnis per 6 gydymo savaites ir mirštamumas per 1 metus.
Beveik pusė tyrimo SMILE pacientų sirgo metaboliniu sindromu. Po 6 savaičių gydymo zofenoprilis 69 proc. reikšmingai sumažino bendrą mirštamumą ir sunkaus stazinio širdies nepakankamumo dažnį (2p=0,002) metaboliniu sindromu sergantiems pacientams. Naudingas zofenoprilio poveikis nustatytas ir vėlyvuoju laikotarpiu po persirgto ūminio priekinio miokardo infarkto – šis vaistas 29 proc. (2p=0,048) sumažino mirštamumą per 1 metus MS+ pacientams. Zofenoprilis taip pat buvo veiksmingas ir metaboliniu sindromu nesergantiems ligoniams, (ismesti tačiau) reikšmingai, palyginti su placebu, sumažino (ismesti tik) mirštamumą per 1 metus (−19 proc.; 2p=0,025).
SMILE tyrimo duomenų papildoma analizė rodo stulbinamą anksti ūminio priekinio miokardo infarkto metu paskirto zofenoprilio naudą metaboliniu sindromu sergantiems pacientams ir leidžia teigti, kad AKF inhibitoriai tokiems pacientams yra būtina gydymo dalis.
Parengė gyd. R. GRYBAUSKIENĖ
Gauta: 2008-11-15
Pateikta spaudai: 2008-11-28
LITERATŪRA
1. Borghi, C; Marino, P; Zardini, P, et al. Short- and long-term effects of early fosinopril administration in patients with acute anterior myocardial infarction undergoing intravenous thrombolysis: results from the Fosinopril in Acute Myocardial Infarction Study. FAMIS Working Party. Am Heart J. 1998;136:213–225.
2. Walsh, JT; Batin, PD; Hawkins, M, et al. Ventricular dilatation in the absence of ACE inhibitors: influence of haemodynamic and neurohormonal variables following myocardial infarction. Heart. 1999;81:33–9.
3. Eckel, RH; Grundy, SM; Zimmet, PZ. The metabolic syndrome. Lancet. 2005;365:1415–28.
4. Ford, ES; Giles, WH; Dietz, WH. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA. 2002;287:356–9.
5. Zeller, M; Steg, PG; Ravisy, J, et al. Observatoire des Infarctus de Cote-d’Or Survey Working Group. Prevalence and impact of metabolic syndrome on hospital outcomes in acute myocardial infarction. Arch Intern Med.2005;165:1192–8.
6. Ninomiya, JK; L’Italien, G; Criqui, MH, et al. Association of the metabolic syndrome with history of myocardial infarction and stroke in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Circulation. 2004;109:42–6.
7. Muller, C; Reddert, A; Wassmann, S, et al. Insulin-like growth factor induces up-regulation of AT(1)-receptor gene expression in vascular smooth muscle cells. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000;1:273–7.
8. Prasad, A; Quyyumi, AA. Renin-angiotensin system and angiotensin receptor blockers in the metabolic syndrome. Circulation. 2004;110:1507–12.
9. Ambrosioni, E; Borghi, C; Magnani, B. The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. The Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation (SMILE) Study Investigators. N Engl J Med. 1995;332:80–5.
10. Borghi, C; Cicero, A; Ambrosioni, E. Effects of early treatment with zofenopril in patients with myocardial infarction and metabolic syndrome: the SMILE Study. Vasc Health Risk Manag. 2008 June; 4(3): 665–671.
11. Frascarelli, S; Ghelardoni, S; Ronca-Testoni, S; Zucchi, R. Cardioprotective effect of zofenopril in perfused rat heart subjected to ischemia and reperfusion. J Cardiovasc Pharmacol.2004;43:294–9.