Reziumė
Pastaruoju metu nuolat daugėja duomenų, rodančių, kad AKF inhibitoriai, nepaisant jų vazodilatacinių ir hipotenzinių savybių, gali būti labai svarbūs gydant kraujagyslių ir su ateroskleroze susijusias ligas. Eksperimentinių tyrimų duomenys parodė, kad AKF inhibitoriai daugeliui gyvūnų rūšių gali keisti aterosklero-zės vystymosi procesą. Šis medikamentų antiaterosklerozinis poveikis yra susijęs su antioksidaciniu AKF inhibitorių veikimu ir bio-aktyvaus azoto oksido išsiskyrimo endotelyje stimuliavimu.
Zofenoprilis („Zofistar“)–sulfhidrilinę(-SH) grupę turintis AKF inhibitorius, veiksmingai mažinantis kraujospūdį ir pasižymintis stipriu antioksidaciniu poveikiu. Tyrimai rodo, kad šis vaistas efektyviau nei kiti AKF inhibitoriai stabdo aterosklerozės progresavimą. Šis jo poveikis siejamas su antioksidacinėmis savybėmis ir azoto oksido gamybos endotelyje stimuliacija bei oksidacinio streso slopinimu.

Antiproliferacinės ir antiaterosklerozinės AKF inhibitorių savybės: Zofenoprilio vaidmuo

1 pav. Zofenoprilio arba placebo poveikis aterosklerozinių pakitimų plotui ir struktūrai.



Biocheminis aterosklerozės vystymosi mechanizmas ir AKF slopinimo poveikis aterogenezei
Dėl aterosklerozės arterijos sienelėje vystosi uždegimas, kuris yra aterogenezės proceso dalis. Mechaninis polinkis į aterosklerozę yra aki-vaizdus net vystantis vaisiui, nes jau tuomet vyksta makrofagų aktyvacija ir oksiduotų mažo tankio lipoproteinų nusėdimas žmogaus riebalinio audinio tarpsluoksniuose. Tarpinių aterosklerozinių pakitimų stebima jau kūdikystėje. Endotelio pažeidimas ir disfunkcija sąlygoja aterosklerozės progresavimą. Pažeistam endoteliui būdingas padidėjęs plazmos sudedamųjų dalių pralaidumas, kaip antai: mažo tankio lipoproteinų, taip pat vazoaktyvių medžiagų išskyrimas, antitrombozinių savybių praradimas ir suintensyvėjusi mononuklearinių ląstelių invazija į arterijos sienelę.
Pažeidimo progresavimas yra susijęs su padidėjusia tarpląstelinių adhezijos molekulių, kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulių, oksidacijai specifinių epitopų, taip pat chemotaksio medžiagų ekspresija endotelyje, taip pat jam būdinga kraujagyslių sienelės infiltracijamonocitais ir T ląstelėmis. Išsivysčius uždegiminei reakcijai, vidurinio sluoksnio kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelės proliferuoja ir migruoja į vidinį sluoksnį, įgydamos fenotipą, sąlygojantį kolageno kaupimą ir fibrozinėsplokštelėssusidarymą. Šioje stadijoje uždegimas ir klasikiniai rizikos veiksniai (cukrinis diabetas, hipertenzija, rūkymas) sąlygoja plokštelės struktūros pokyčių, lemiančių ūminių koro-narinių sindromų (ŪKS) išsivystymą, atsiradimą. Šiuos pokyčius dar sąlygoja patofiziologiniai įvykiai nėštumo metu ir su amžiumi susiję procesai kraujagyslių sienelėje. Angiotenzinas II (Ang II), sąveikaudamas su azoto oksidu ir branduolio faktoriumi KB bei indukuodamas prouždegiminius citokinus, atlieka svarbiausią vaidmenį kraujagyslių uždegiminiame procese. Ang II, kuris indukuoja nuo branduolio faktoriaus KB aktyvacijos žmogaus kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse ir eksperimentiniuose modeliuose priklausantį uždegiminį atsaką, skatina audinių monocitų sąlygojamą mažo tankio lipoproteinų oksidaciją. Susidaro ydingas ratas, susijęs su padidėjusiu oksidaciniu stresu ir AKF aktyvumu. Gerai žinomas reaktyviųjų deguonies radikalų ir reaktyviųjų azoto apykaitos tarpinių produktų dalyvavimas perduodant intraląstelinį signalą. Ištyrus žmogaus vainikinių arterijų plokšteles buvo nustatyta padidėjusi AKF ir Ang II ekspresija nestabiliose aterosklerozinių pažeidimų vietose, visų pirma plokštelės plyšimo vietose, kuriose kartu randama makrofagų ir interleukino 6. Cirkuliuojantis interleukino 6 kiekis yra svarbus plokštelės destabilizacijai. Jo ekspresiją kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse ir makrofaguose stimuliuoja Ang II.

Antiproliferacinės ir antiaterosklerozinės AKF inhibitorių savybės: Zofenoprilio vaidmuo

2 pav. Skirtingų angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių poveikis azoto oksidų koncentracijoms.



Azoto oksidas sukelia vazodilataciją, slopina adhezijos molekulių ekspresiją ir mažina trombocitų agregaciją bei kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją. Ang II neutralizuoja azoto oksido poveikį, skatindamas vazokonstrikciją ir, svarbiausia, keisdamas azoto oksido bioaktyvumą. Nors Ang II infuzija pa-didina azoto oksido kiekį plazmoje, Ang II gali slopinti azoto oksido bioaktyvumą audiniuose, tikriausiai padidindamas superoksido ra-dikalų (ir kitų reaktyviųjų deguonies radikalų) gamybą kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse. Savo ruožtu sumažėjusi azoto oksido sintezė padidina superoksido ir branduolio fak-toriaus KB koncentracijas, kartu padidėja AKF ekspresija ir 1 tipo Ang II receptoriaus aktyvacija. Bradikininas stimuliuoja NO sintezę endotelyje. Ang II ir bradikinino poveikis fibrinolizeiyrapriešingas: angiotenzino metabolitai didina plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus 1 aktyvumą, o bradikininas didina audinių plazminogeno aktyvatoriaus kiekį. Kadangi Ang II ir bradikininas veikia endotelio funkciją, oksidacijai jautrius mechanizmus ir arterijų uždegimo procesą, be to, AKF aktyvumas didžiausias (>90%) endotelyje, tai AKF inhi-bitorių naudojimas aterosklerozei gydyti ir klinikinė šios grupės vaistų naudojimo nauda patvirtina iškeltą hipotezę. Daugybė širdies nepakankamumu po ūminio miokardo infarkto (ŪMI) sirgusių pacientų tyrimų patvirtina AKF slopinimo naudą didelėse pacientų po-puliacijose (SOLVD, AIRE, TRACE tyrimai). Iš-samios AKF inhibitorių skyrimo po ŪMI tyrimų metaanalizės duomenys parodė, kad gydymas AKF inhibitoriais patikimai sumažino staigios kardialinės mirties riziką (santykinė rizika 0,80, pasikliautinis intervalas nuo 0,70 iki 0,92). Šie klinikiniai duomenys rodo, kad AKF inhibitoriai sumažina ŪKS dėl plokštelės nestabilumo ir (ar) plyšimo riziką. Eksperimentiniai ir klinikiniai tyrimai parodė naudingą AKF inhibitorių po-veikį endotelio funkcijai. Šį poveikį lemia bra-dikinino koncentracijos padidėjimas, kuris stimuliuoja azoto oksido gamybą. AKF inhibi-toriai, sumažindami superoksido radikalų su-sidarymą, taip pat stabdo Ang II susidarymą. Šie poveikiai mažina pusiausvyros tarp azoto oksido ir superoksido anijonų kiekio sutrikimą, kuris nustatomas kraujagyslėse, esant endotelio disfunkcijai. Skirtingi AKF inhibitoriai ne-vienodai padidina azoto oksido kiekį.
Širdies nepakankamumu ir cukriniu diabetu sergantiems pacientams stiprus AKF slo-pinimas enalapriliu sustiprino azoto oksido sąlygojamą kraujagyslių atsipalaidavimą. AKF slopinimas taip pat pagerino vainikinės tėkmės rezervą hipertenzija sergantiems pacientams ir padidino bradikinino indukuojamą, azoto oksido sąlygojamą vainikinę kraujo tėkmę.
Didelėje hipertenzija sergančių pacientų grupėje taip pat buvo vertinta endotelio funkcija, matuojant kraujo tėkmę dilbyje reakcinės hiperemijos metu. Šis tyrimas pa-rodė, kad azoto oksido sąlygotos kraujo tėk-mės padidėjimas buvo daug didesnis AKF inhibitorių vartojusių pacientų grupėje nei kalcio kanalų blokatorių, β adrenoblokatorių ar diuretikų vartojusių pacientų grupėje. Šie duomenys rodo, kad AKF inhibitoriai gali su-mažinti endotelio disfunkciją, susijusią su įvairiais kardiovaskulinės rizikos veiksniais.

Antioksidacinio ir endotelį apsaugančio AKF inhibitorių poveikių tyrimai
Eksperimentiniuose aterosklerozės mode-liuose branduolio faktoriaus KB ir monocitų chemotaksio baltymo 1 ekspresija buvo nuslopinta, paskyrus kvinaprilio, o tai rodo, kad AKF slopinimas gali turėti teigiamą uždegimą mažinantį ir antioksidacinį poveikį ankstyvose aterosklerozės stadijose. AKF slopinimas taip pat labai sumažino monocitų chemotaksio baltymo 1 kiekį pacientams, sergantiems ŪMI. Šie duomenys parodo ne tik tai, kad Ang II yra svarbus kraujagyslių uždegimo procese, bet taip pat ir AKF inhibitorių gebėjimą riboti šį procesą. Ang II skatina kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių augimą ir ekstraląstelinės medžiagos sintezę. Eksperimentiniuose mo-deliuose AKF slopinimas pagerino arterijų elastines savybes, padidindamas elastino ir kolageno kiekio santykį, taip pat sumažino vidurinio sluoksnio skerspjūvio plotą.
Eksperimentinių tyrimų duomenys rodo, kad AKF inhibitoriai ar angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB) gali sumažinti aterosklerozės progresavimą daugelio rūšių gyvūnų grupėse.

Zofenoprilio tyrimai
AKF slopinimo zofenopriliu poveikis atero-sklerozės vystymuisi ir mažo tankio lipoproteinų oksidacijai buvo tirtas, eksperimentuojant su WHHL triušių modeliais (Napoli C. ir bendr., 1999). Tiriamiems gyvūnams buvo skiriama placebo arba 0,5 mg/kg/d. zofenoprilio. Po 6 gydymo savaičių atliktos analizės duomenys parodė, kad zofenoprilis sumažino koreguotą kumuliacinį aortos ir bendrosios miego arterijos pažeidimo plotą atitinkamai 34 ir 39% (p<0,05, palyginti su placebo grupe) (1 pav., A). Be to, nustatyta, kad zofenoprilis taip pat sumažino plazmos MTL oksidaciją, kurią parodė statistiškai patikimai sumažėjęs malondialdehido kiekis (p<0,01) ir kiti rodikliai (p<0,05). Naudojant tam tikrus monokloninius antikūnus imunohistocheminio tyrimo metu nustatyta, kad zofenoprilio grupės gyvūnų arterijų (pilvo aortos ir bendrosios miego arterijos) pjūviuose vidiniame sluoksnyje buvo statistiškai patikimai mažiau makrofagų kilmės putotųjų ląstelių (p<0,05), oksiduotų MTL (p<0,01) bei natyvinių MTL (p<0,01), palyginti su placebo grupe (1 pav., B). Siekiant nustatyti aterosklerozinėje plokštelėje susikaupusių trombocitų kiekį, į veną suleidus žymėtųjų autologinių trombocitų po 2 valandų arterijų pjūviuose buvo išmatuotas su trombocitais susijęs radioaktyvumas. Gauti analizės duomenys rodo, kad AKF slopinimas zofenopriliu lemia antiaterosklerozinį ir antioksidacinį poveikius, kurie gali būti susiję su sumažėjusiu trombocitų susikaupimu aterosklerozės pažeistoje kraujagyslės sienelėje.
Antioksidacinę sulfhidrilinę grupę (-SH) turintys AKF inhibitoriai, pvz., zofenoprilis, pa-sižymi didesniu antiaterogeniniu aktyvumu. Tai patvirtino A. W. Scribner ir bendr. tyrimas (2003), kuriame buvo siekiama palyginti trijų AKF inhibitorių poveikį azoto oksido gamybos endotelyje stimuliacijai ir jo veikimui bei po-veikį oksidaciniam stresui endotelio ląstelėse. Panaudojus galvijų aortos endotelio ląstelių kultūras, vertintas 1, 10, 30 ir 60 μmol zofenoprilio, kaptoprilio ir enalaprilio poveikis azoto oksidų koncentracijoms terpėje, ciklinio guanozino monofosfato susikaupimui ląstelių lizate ir F(2)-izoprostano susikaupimui iš ląstelių gautame riebalų ekstrakte. Tyrimo rezultatai parodė, kad sulfhidrilinę grupę turintis ilgo veikimo AKF in-hibitorius zofenoprilis („Zofistar“) pasižymi uni-kaliomis savybėmis, palyginti su sulfhidrilinę grupę turinčiu kaptopriliu ir karboksiliniu AKFI enalapriliu (2 pav.). Zofenoprilis pagerina azoto oksido gamybą, ir bioaktyvumą ir kartu sumažina oksidacinį stresą endotelio ląstelėse. Šie poveikiai leidžia manyti, kad zofenoprilis gali sumažinti aterosklerozės rizikos veiksnių žalingus poveikius endoteliui.

Apibendrinimas
Sąveika tarp antioksidacinio sulfhidrilinę gru-pę turinčių AKF inhibitorių ir azoto oksido poveikio bei kraujagyslių funkcijos gali paaiškinti vazoprotekcines zofenoprilio savybes. Ilgo veikimo sulfhidrilinis AKFI zofenoprilis pasižymi stipriu antioksidaciniu poveikiu, jis veiksmingiau nei kiti AKF inhibitoriai stabdo aterosklerozės progresavimą. Šis jo poveikis siejamas su antioksidacinėmis savybėmis ir azoto oksido gamybos endotelyje stimuliacija bei oksidacinio streso slopinimu. Kadangi minėti poveikiai gali pasireikšti labai nekeičiant kraujo spaudimo ar cholesterolio koncentracijos plazmoje, manoma, kad jie gali praplėsti zofenoprilio („Zofistar“)galimybespanaudojant jį žmogaus kraujagyslių ligų profilaktikai.



Parengė gyd. R. Grybauskienė