ANTITROMBINIO GYDYMO KONTROLĖS IR EFEKTYVUMO GALIMYBĖS

Tiek mokslininkų, tiek klinicistų dėmesys antitrombiniam (antiagregaciniam) gydymui, jo efektyvumo įvertinimui klinikinėje praktikoje neslūgsta. Dar visai neseniai, skirdami trombocitų agregaciją mažinančius vaistus, gydytojai nė nesusimąstydavo, kad dėl genotipinio polimorfizmo, lygia greta vartojamų antiagregantų, metabolizmą veikiančių vaistų net trečdaliui pacientų jie gali būti neefektyvūs. Ypač tai svarbu pacientams, persirgusiems komplikuotais ūminės išemijos sindromais, esant įvairiems gretutiniams metaboliniams medžiagų apykaitos sutrikimams, taip pat po kartotinių stentų implantavimo procedūrų, kada būtina pasiekti reikiamą antiagregaciją. Apie rutininę kasdienę laboratorinę krešėjimo sistemos diagnostiką, jos ypatumus ir naujoves kalbamės su VU Santariškių klinikų Skubios medicinos pagalbos centro vadovu prof. dr. P. Šerpyčiu.

Priminkite, kodėl tiek dėmesio sulaukia antitrombinis gydymas bei antiagregantų agregacinių savybių vertinimas?

Antitrombinis gydymas yra tokia gydymo forma, kuri suteikia retą galimybę pacientui ir gydytojui ją kontroliuoti ir vertinti. Deja, tokių gydymo metodų, kuriuos galima objektyviai įvertinti laboratoriniais tyrimais ar žymenimis bei stebėti jų efektyvumą, yra gana nedaug. Juk, pavyzdžiui, gydant arterinę hipertenziją arba dislipidemiją, gydymo efektyvumą vertiname atitinkamai pagal pasiektas tikslines cholesterolio ir arterinio kraujospūdžio vertes. Didelės širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) rizikos pacientams būtina įvertinti gydymo antiagregantais efektyvumą. Net ir sėkminga intervencinė gydomoji kardiologinė procedūra gali komplikuotis tromboze, kuri kas antram pacientui gali būti mirtina.

Tyrimais įrodyta, kad kiekvienoje populiacijoje maždaug trečdaliui pacientui yra nustatomas atsparumas gydymui klopidogreliu. Todėl paskutinėse Europos kardiologų draugijos ūminės širdies išemijos sindromų gydymo gairėse pabrėžiama, kad pacientams, vengiant galimo atsparumo klopidogreliui, kaip pirmaeiliai rekomenduojami naujos kartos antiagregantai – tikagreloras ir prasugrelis. Antraip paprastai reikia įvertinti trombocitų agregaciją ir pagal tai skirti ir tęsti klopidogrelį. Kita labai svarbi agregacinės funkcijos įvertinimo indikacija – ruošiant pacientus, jau vartojančius antiagregantus, operaciniam gydymui vertinti galimą kraujavimo riziką ir pagal agregacijos rodiklius parinkti tinkamą operacijos laiką.

Grįžkime prie Europos kardiologų draugijos paskutiniųjų rekomendacijų: 2014 m. ŠKL rizikos įvertinimas prieš neširdines operacijas bei Revaskulizacijos gairės, 2015 m. ūminės išemijos sindromai su ST segmento pakilimu... Ką, vertinant trombocitų agregaciją, rekomenduoja ekspertai?

Tiek jūsų minimose Europos kardiologų draugijos, ypač Revaskulizacijos gairėse, yra akcentuojamas revaskulizacijos procedūrų savalaikiškumas ir klinikinė sauga. Aktyvus gydymas trombocitų funkcijos slopikliais (P2Y12 ir IIb/IIIa receptorių blokatoriais) pakankamo terapinio efekto ribose yra bene efektyviausias trombozės komplikacijoms išvengti. Įvertinant iki 30 proc. atvejų pasitaikantį atsparumą klopidogreliui, svarbu įsitikinti pakankamu antiagreganto efektu iki stentavimo procedūros pradžios. Paprasčiausia, greičiausia ir saugiausia tai atlikti terapinės agregometrijos būdu prie ligonio lovos jau stentavimo vietoje, įvertinant liekamąjį trombocitų reaktyvumą po konkrečios (pvz., boliuso) antiagreganto dozės, ir tada nuspręsti, ar galima tęsti revaskulizacijos procedūrą, ar, esant atsparumui, pvz., klopidogreliui, skirti papildomai IIb/IIIa tipo antiagregantus ar sudėtingesniais atvejais netgi taikyti gydymą trimis antiagregaciniais vaistais.

Ką klinicistas turėtų žinoti apie trombocitų funkcijos įvertinimą? Priminkite, kokioms klinikinėms situacijoms ir būklėms esant tai yra aktualiausia.

Trombocitų funkcijos tyrimai vadinami agregometriniais tyrimais. Tai – trombocitų agregacinės funkcijos įvertinimas. Agregometriniai tyrimai skiriami į dvi dideles grupes, kurias labai svarbu atskirti. Pirmoji grupė yra agregometrinė diagnostika. Tai yra trombocitų funkcijos tyrimas, kurio tikslas – nustatyti sutrikimą ir atlikti diferencinę diagnostiką, nustatant trombocitų funkcijos sutrikimo sindromą ar hematologinę patologiją.

Diagnostinė agregometrija yra ženkliai sudėtingesnis metodas, nes reikalingas daug informacijos. Ji atliekama laboratorijoje, nėra griežtų kokybės kontrolės, validavimo reikalavimų, tam tikrų apribojimų, kurių turi laikytis gydytojas, priimdamas sprendimus, nes tikslas yra diagnostinis – įvertinti trombocitų funkciją bendrąja prasme. Ekonomiškai jis visada yra pigesnis. Tokiu atveju, norint įvertinti vaisto poveikį, naudojama terapinė trombocitų funkcijos kontrolė, kuriai keliami visiškai kiti reikalavimai. Iš esmės tai ne trombocitų funkcijos tyrimas, o trombocitų liekamojo reaktyvumo įvertinimas. Kuo didesnis liekamasis trombocitų reaktyvumas, tuo didesnė pakartotinės trombozės rizika.

Tokio tyrimo metu būtina kokybės kontrolė, labai geras klinikinis to tyrimo validavimas, diagnostinės reikšmės, kurios padės gydytojui modifikuoti dozę. Toks tyrimas atliekamas ten, kur yra ligonis: laboratorijoje, intervencinės kardiologijos skyriuje, kur pacientas ruošiamas operacijai, stentavimui. Vienintelis šio tyrimo tikslas – nustatyti, ar veikia konkreti antiagreganto dozė, kiek ji veikia, kaip ją modifikuoti ir kokiu antiagregantu pakeisti neveikiantį.

Ar visiems pacientams, vartojantiems du ar daugiau antitrombocitinių vaistų (aspiriną ir klopidogrelį), rutiniškai turėtų būti atliekama agregograma (trombocitų agregacijos tyrimas)?

Jei sprendžiame vaisto terapinio efekto klausimą, jau turime naudotis terapinės agregometrijos metodu, t. y. validuotu, kokybišku, labai aiškius atsakymus duodančiu tyrimu. Kadangi aspirinas veikia vieną receptorių, o klopidogrelis – kitą, vartojant abu vaistus visada gali susidaryti situacija, kai abu receptoriai veikia nepakankamai ir dėl to būtina atlikti abiejų antiagregantų kontrolę. Bet tai nebūtų diagnostinė agregograma, o terapinė aspirino ir klopidogrelio efektyvumo kontrolė.

Kiek klinikinėje praktikoje būtų naudingas ir pagrįstas prie ligonio lovos (angl. point-of-care) trombocitų agregacijos vertinimo aparato naudojimas? Juk neretai pasitaiko situacijų ir svarstymų, kokį antiagregantą pasirinkti, taip pat – ar iš ligoninės išleistas pacientas turės galimybę vartoti naujos kartos antiagregantą.

Manyčiau, kad šis klausimas ypač svarbus tiek kalbant apie skubios kardiologinės pagalbos efektyvumą ir savalaikiškumą, tiek apie trombozės komplikacijų mažinimą. Siekiant išvengti neigiamų klinikinių pasekmių dėl 30–40 proc. atvejų pasitaikančio atsparumo aspirinui ir klopidogreliui bei pagrįsti būtinybę skirti efektyviau veikiančius, bet ženkliai brangesnius ir dažniau kraujavimo komplikacijas sukeliančius naujos kartos antiagregantus, prie ligonio lovos atliekama kliniškai validuota antiagreganto terapinio efekto kontrolė pagal liekamojo trombocitų reaktyvumo rodmenis yra greičiausias, paprasčiausias ir saugiausias būdas individualiai,konkrečiam pacientui, čia pat ar stentavimo laboratorijoje, arba šeimos medicinos gydytojo kabinete parinkti optimaliausią tinkamai veikiančio antiagreganto dozę. Šeimos medicinos praktikoje tokie greitos antiagreganto terapinės kontrolės prietaisai yra kertinė priemonė geriausiam antitrombozinio gydymo ir/ar profilaktikos rezultatui pasiekti.

Ar dažnai nustatoma, kai vartojant aspiriną arba klopidogrelį neslopinama trombocitų agregacija?

Taip, pakankamai dažnai, ir klinikinių tyrimų šia tema yra labai daug. Visiškas atsparumas gydymui aspirinu pasitaiko 25–30 proc. visų pacientų, t. y. kas trečiam pacientui. Klopidogrelis trombocitų agregacijos neslopina iki 40-čiai proc. pacientų. Tai įspūdingi skaičiai. Todėl valdant gydymą antiagregantais yra labai svarbi terapinė vieno žingsnio antiagregantų kontrolė.

Kokie veiksniai gali daryti įtaką trombocitų agregacinėms savybėms? Ir kur galima nukreipti pacientą atlikti trombocitų agregacijos tyrimą?

Kalbant apie atsparumą aspirinui arba COX-1 receptoriaus blokatoriui, reikėtų paminėti vieną iš priežasčių – režimo nesilaikymą, t. y. kai pacientas nevartoja vaistų taip, kaip nurodyta. Todėl ilgainiui dėl nepakankamos vaisto dozės išsivysto netipiškas atsakas, kuris gali sukelti trombozę. Lygia greta paciento vartojami vaistai, pavyzdžiui, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, senos kartos protonų siurblio inhibitoriai ir kiti, gali neigiamai paveikti antiagregantų metabolizmą.

Kaip žinia, viena pagrindinių atsparumo gydymui klopidogreliu arba P2Y12 receptoriaus blokatoriumi priežasčių yra genetinis polimorfizmas. Siekiant išaiškinti pacientus, kuriems nereikėtų skirti šio vaisto, daugumoje Vakarų šalių yra atliekami genetinio polimorfizmo tyrimai. Klinikine prasme tai yra tik labai svarbus papildomos informacijos pateikimas, nes vis tiek reikia atlikti terapinę klopidogrelio poveikio kontrolę (vieno žingsnio terapinės kontrolės tyrimas), siekiant išsiaiškinti, kiek iš tikrųjų didinti klopidogrelio dozę, skirti šį vaistą ar ne. Genetinis tyrimas nepakeičia terapinės kontrolės, o tik padeda suformuoti gydymo foną ir geriau suprasti paciento genetiką skiriant vaistus. Kaip yra praktikoje? Trombocitų funkcijos tyrimas dabar atliekamas keliose laboratorijose.

Daugumoje šių laboratorijų atliekami diagnostiniai trombocitų funkcijos tyrimai, kurie nėra pritaikyti greitai terapinei antiagregantų kontrolei. Yra technologijos, kurios leidžia prie ligonio lovos, pavyzdžiui, Intervencinės kardiologijos skyriuje, naudoti greitos terapinės kontrolės analizatorius, kurie labai konkrečiai parodo kiekvieno antiagreganto dozę. Taip pat būtų idealu, kad atokiuoju ligos laikotarpiu, kada pacientas išrašomas iš stacionaro, jis galėtų šeimos medicinos klinikoje vieną, o dar geriau – du kartus per metus pasitikrinti, ar paskirta vaisto dozė yra veiksminga. Šis tyrimas turėtų būti kompensuojamas. Manau, kad šeimos medicinos praktikoje įdiegtas antiagregantų tyrimas, greitas vieno žingsnio terapinės kontrolės testas (ne trombocitų funkcijos diagnostikos,kuris yra sudėtingas) būtų labai prasmingas bei padėtų taupyti pacientų krepšelio lėšas.

Kalbino R. Pečeliūnienė