+0
-1
-1
Aripiprazolas – unikalaus veikimo ir plačių pritaikymo galimybių antipsichozinis vaistas

Įvadas

Vaistai nuo psichozės tradiciškai skirstomi į kla­sikinius ir atipinius. Visi jie, prisijungę prie specifi­nių receptorių, pakeičia neuromediatorių apykaitą. Be to, jungdamiesi prie posinapsinių receptorių, jie veikia intraląstelinių pernešėjų apykaitą, tai pakei­čia genų raišką, lemia struktūrinius neuronų poky­čius ir turi įtakos ilgalaikiams gydymo rezultatams. Galiausiai receptorių veikimo profilis turi įtakos ne­pageidaujamoms vaistų reakcijoms. Dėl unikalaus veikimo mechanizmo aripiprazolas priskiriamas tre­čios kartos vaistams nuo psichozės. Jo veiksmingu­mas įrodytas trumpalaikiuose ir ilgalaikiuose šizof­renijos ir šizoafektinio sutrikimo gydymo tyrimuose (1). Be to, aripiprazolas veiksmingas manijai ir pa­laikomajam bipolinio sutrikimo gydymui tiek vie­nas, tiek kartu su klasikiniais nuotaikos stabiliza­toriais – ličio druskomis ir valproine rūgštimi (2). Jis palankiai veikia medžiagų apykaitos rodiklius, gali būti naudingas atspariems psichikos sutrikimų atvejams gydyti.

Farmakodinaminių aripiprazolo savybių apžvalga

Žinoma, kad psichozė pasireiškia dėl dopamino sistemos hiperaktyvumo mezolimbinėje sistemoje ir sustiprėjusios D2 receptorių aktyvacijos. Dauguma vaistų nuo psichozės blokuoja dopamino D2 / D3 receptorius ir taip sumažina padidėjusį dopamino aktyvumą požieviniuose smegenų centruose. Kla­sikiniai vaistai nuo psichozės, tokie kaip haloperi­dolis, stipriai blokuoja dopamino receptorius, atipi­nių vaistų nuo psichozės afinitetas šiems receptoriams yra mažesnis, be to, jie jungiasi prie serotonino 5-HT receptorių. Tai lemia mažesnę nepageidaujamų eks­trapiramidinių poveikių (EPS) – raumenų rigidišku­mo, tremoro, bradikinezijos – riziką (3). Priešingai nei kiti vaistai nuo psichozės, aripiprazolas yra da­linis D2 receptorių agonistas. Jo poveikis priklauso nuo tuo metu esančios dopaminerginės sistemos fi­ziologinės būklės. Esant padidėjusiam dopaminergi­nės sistemos aktyvumui (ūminės psichozės, manijos atveju), aripiprazolas, prisijungdamas prie dopamino receptoriaus, jį sumažina, o esant susilpnėjusiai funk­cijai – padidina (4). Aripiprazolas nuslopina dopami­no sistemos hiperaktyvumą, išsaugodamas fiziologinę neurotransmisiją. Taigi aripiprazolo atveju tenka kal­bėti apie funkcinį dopaminerginės sistemos antago­nizmą, kai vaisto poveikis priklauso ne vien nuo re­ceptorių blokados laipsnio, bet ir nuo tuo metu esan­čios fiziologinės neurotransmiterio apykaitos.

Sergant šizofrenija, sumažėja dopaminergines sistemos aktyvumas prefrontalinėje žievėje, tai pa­sireiškia kognityvinių funkcijų susilpnėjimu, nega­tyviaisiais šizofrenijos simptomais. Aripiprazolas, būdamas daliniu agonistu, padidina dopaminergi­nės sistemos aktyvumą tose srityse, kuriose jis būna sumažėjęs, todėl iš dalies gali būti veiksmingas ša­linant negatyviuosius šizofrenijos simptomus (5).

Be dopaminerginės sistemos, aripiprazolas vei­kia serotoninerginius receptorius. 5-HT2A receptorių blokada būdinga ir kitiems naujos kartos vaistams nuo psichozės. Šių receptorių blokada padidina do­pamino išskyrimą dryžuotajame kūne, taip sumaži­nant nepageidaujamų EPS išsivystymą, ir prefron­talinėje žievėje, kurioje sumažėjęs dopaminergi­nės sistemos aktyvumas yra susijęs su kognityvi­nių funkcijų sutrikimais ir negatyviaisiais šizofre­nijos simptomais (6). Kaip ir kai kurie kiti atipiniai vaistai nuo psi­chozės, aripiprazolas yra dalinis 5-HT1A receptorių agonistas. Tai lemia antidepresines vaisto savybes ir turi įtakos gydant kognityvinių funkcijų sutrikimus šizofrenija sergantiems pacientams (7).

Tiesioginis vaistų nuo psichozės poveikis recep­toriams padeda kupiruoti ūmines būkles, o tolesniam paciento funkcionavimui ir prisitaikymo prie stre­sogeninių įvykių galimybėms didelės reikšmės turi ilgalaikiai nervų sistemos pokyčiai arba neuroplas­tiškumas. Tai struktūriniai neuronų persitvarkymo procesai, kuriuos, veikdami neurotrofinių faktorių sintezę, skatina dauguma atipinių vaistų nuo psicho­zės (8). Tyrimais nustatyta, kad aripiprazolas padi­dina smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus sinte­zę, o lėtinio streso sąlygomis padeda apsaugoti nuo jo koncentracijos mažėjimo (9).

Dopamino sistemos blokada ir nepageidaujamų reakcijų rizika

Pasirenkant vaistą nuo psichozės didelės reikš­mės turi nepageidaujamų reakcijų profilis. Klasiki­niai vaistai nuo psichozės, būdami stiprūs šių recep­torių antagonistai, veiksmingai numalšina psichozės simptomus. Deja, užblokavus daugiau nei 80 proc. D2 receptorių, padidėja nepageidaujamų EPS rizi­ka, padidėja prolaktino koncentracija kraujyje. Ati­piniai vaistai nuo psichozės pasižymi silpnesniu afi­nitetu D2 receptoriams, todėl nepageidaujamų EPS rizika, esant veiksmingai D2 blokadai, būna ma­žesnė. Nustatyta, kad jau 10 mg aripiprazolo dozė užblokuoja daugiau nei 80 proc. D2 receptorių, o 30 mg dozė – 90–94 proc. (10). Tačiau būdamas daliniu agonistu, jis gerokai silpniau nei kiti vaistai nuo psichozės blokuoja D2 receptorius ir mažesnei pacientų daliai sukelia nepageidaujamų EPS. Tyri­mai su gyvūnais parodė, kad aripiprazolas EPS ar hiperprolaktinemijos nesukelia pasiekus didesnę nei 90 proc. blokadą (11). Stipri D2 receptorių blokada lemia ne vien EPS išsivystymą, bet ir disforines emocines būkles. Ty­rimuose nustatyta, kad ankstesnį gydymą pakeitus aripiprazolu labai pagerėja emocinė pacientų bū­klė, kartu išlaikoma veiksminga D2 receptorių blo­kada (12).

Poveikis medžiagų apykaitai

Ilgai gydant lėtinius psichikos sutrikimus, bū­tina atsižvelgti į vaistų poveikį medžiagų apykai­tos rodikliams. Šizofrenija sergantys pacientai daž­nai būna nutukę, jiems nustatomi lipidų, gliukozės apykaitos sutrikimai, lemiantys padidėjusią riziką sirgti širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, o gy­dymas vaistais nuo psichozės ją gali tik dar labiau padidinti. Kūno svoris gydant vaistais nuo psicho­zės daugiausia didėja dėl histamino H1 receptorių blokados, aripiprazolas šių receptorių beveik ne­veikia. Be to, aripiprazolas palankiai veikia lipidų apykaitą, jį vartojant gali sumažėti padidėjęs kūno svoris (13). Jau minėta, kad aripiprazolas nedidina prolaktino koncentracijos, jo paskyrus galima tikė­tis sumažinti dėl kitų vaistų nuo psichozės išsivys­čiusią hiperprolaktinemiją.

Aripiprazolo skyrimas ūminės psichozės atvejais

Ūminės psichozės atvejais geresnių ir greitesnių rezultatų pasiekiama skiriant didesnes aripiprazolo dozes (iki 30 mg/d.). Iš pirmo žvilgsnio gali pasiro­dyti rizikinga skirti aripiprazolo, dalinio dopaminer­ginės sistemos agonisto, ūminės psichozės būsenos pacientui, baiminantis dar didesnio dopamino siste­mos suaktyvėjimo ir psichozės pasunkėjimo. Įrody­ta, kad šie nuogąstavimai nepagrįsti, nes aripiprazo­lo dalinis agonizmas receptoriams yra mažesnis už psichozės metu pasireiškiantį dopaminerginės siste­mos hiperaktyvumą. Sinapsiniame plyšyje pakeisda­mas perteklinį endogeninį dopaminą, aripiprazolas padeda atkurti fiziologinį dopamino sistemos akty­vumą. Ūmios psichozės būsenos pacientams šiam poveikiui pasiekti veiksmingesnės didesnės aripi­prazolo dozės (30 mg/d.), nes jos efektyviau įvei­kia dopaminerginės sistemos hiperaktyvumą už vi­dutines (pvz., 15 mg/d.).

Dėl silpno poveikio histamino H1 receptoriams aripiprazolas neturi slopinamojo poveikio. Ūmios psi­chozės atveju sedacija gali būti naudinga, tačiau vė­liau, tęstinio gydymo fazėje, ji tik pablogina paciento pasitikėjimą gydymu ir sutrikdo gydytojo bei pacien­to bendradarbiavimą. Pradedant gydyti aripiprazolu, sedaciniam poveikiui pasiekti naudinga paskirti ben­zodiazepinų, o kupiravus ūminę būklę, juos nutraukti.

Atspari gydymui šizofrenija

Atspariai šizofrenijai gydyti naudojamas kloza­pinas. Deja, daliai pacientų ir jis nepadeda pasiekti kokybiškos remisijos, be to, sukelia nemažai nepa­geidaujamų reakcijų, dalies jų sunkumas tiesiogiai priklauso nuo klozapino dozės. Klinikinėje prakti­koje, siekiant įveikti atsparumą, dažnai naudojami vaistų deriniai. Aripiprazolo paskyrus su klozapinu, sumažėja gydymui atsparių pozityviųjų ir negatyvių­kų šizofrenijos simptomų, be to, sumažėja kūno svo­ris ir pagerėja lipidų apykaitos rodikliai (14). Pasky­rus aripiprazolo, galima sumažinti klozapino dozę jo netoleruojantiems pacientams. Papildomai pridė­jus aripiprazolo, galima sumažinti klasikinių vais­tų nuo psichozės sukeltą hiperprolaktinemiją (15).

Ankstesnio gydymo keitimas aripiprazolu

Jei dėl atsiradusių nepageidaujamų reakcijų ar nepakankamo veiksmingumo tenka keisti vaistą nuo

psichozės, reikia turėti omenyje vadinamąją padi­dėjusio jautrumo (hiperjautrumo) psichozės riziką. Ilgai vartojant stipriomis receptorius blokuojan­čiomis savybėmis pasižyminčių vaistų nuo psicho­zės, pasireiškia kompensacinė dopamino receptorių sintezė. Nutraukus ankstesnį gydymą ir nepradėjus veikti naujam vaistui, iškyla pavojus, kad dėl pa­didėjusio receptorių kiekio dopaminerginė sistema jautriai reaguos į endogeninį dopaminą ir todėl pa­ūmės psichozė. Didesnė hiperjautrumo psichozių ri­zika būdinga ankstesnį gydymą keičiant į silpnomis D2 receptorius blokuojančiomis savybėmis pasižy­minčius klozapiną ir kvetiapiną bei dalinį agonistą aripiprazolą. Taigi vaistus keisti reikia iš lėto, per­ėjimo būdu, arba, prieš pradedant mažinti ankstes­nio vaisto dozę, pirmiausia pasiekti stabilią naujo vaisto koncentraciją kraujyje (16). Keičiant anks­tesnį gydymą aripiprazolu, gali sustiprėti nerimas, pasireikšti nemiga. Tokiu atveju gali tekti trumpam paskirti benzodiazepinų.

Kitos aripiprazolo skyrimo indikacijos

Aprašyti poveikiai svarbūs ne tik šizofrenijai, bet ir bipoliniam afektiniam sutrikimui manijai gy­dyti, nes ji taip pat susijusi su dopamino sistemos hiperaktyvumu. Gydant maniją, pirmiausia pasi­renkami nuotaikos stabilizatoriai ir atipiniai vaistai nuo psichozės. Šios vaistų grupės dažniausiai deri­namos tarpusavyje, ypač esant psichozės simptomų. Pridėjus vaistų nuo psichozės, veiksmingai šalinami 2 manijos sindromo komponentai – pagreitėjusios asociacijos ir psichomotorinis sujaudinimas. Nuo­taikos stabilizatorių ir vaistų nuo psichozės veiki­mo būdai, poveikis neuromediatorių sistemoms ski­riasi, todėl jų deriniai gydant manijos epizodus pa­pildo vienas kitą ir yra farmakodinamiškai pagrįs­ti. Aripiprazolas turi pranašumų prieš kitus vaistus nuo psichozės dėl mažos vaistų tarpusavio sąveikos rizikos ir retų nepageidaujamų poveikių. Išimtis yra karbamazepinas, stiprus CYP3A4, aripiprazolo me­tabolizatoriaus, induktorius. Skiriant kartu su kar­bamazepinu, aripiprazolo koncentracija gali suma­žėti net 2 kartus (17). Daugėja duomenų apie aripiprazolo veiksmin­gumą, pridedant prie antidepresantų gydant atspa­rias depresijas (18).

Ieškoma vis naujų aripiprazolo skyrimo indikaci­jų. Viena jų – priklausomybės ligų gydymas, kadan­gi dopaminas, dalyvaudamas atlygio (angl. reward) mechanizme, turi įtakos formuojantis priklausomy­bei. Yra duomenų, kad paskyrus aripiprazolo suma­žėjo piktnaudžiavimas alkoholiu, potraukio varto­ti alkoholį intensyvumas, gretutinių psichiatrinių simptomų išreikštumas. Dėl aripiprazolo poveikio suaktyvėjusi dopaminerginė sistema prefrontalinėje žievėje pagerina priklausomybe nuo alkoholio ser­gančių pacientų impulsų kontrolę ir padeda išlaiky­ti blaivybę. Vieno tyrimo duomenimis, aripiprazolu gydomi pacientai ilgiau išliko blaivūs, nei vartoję naltreksono (19).

Apibendrinimas

Aripiprazolas pasižymi unikaliu veikimo mecha­nizmu – tai vienintelis dalinis dopamino receptorių agonistas, turintis įrodytą antipsichozinį ir nuotai­ką stabilizuojantį veiksmingumą. Dėl specifinio po­veikio aripiprazolas išsiskiria maža nepageidaujamų reakcijų rizika, palankiu poveikiu medžiagų apykai­tos rodikliams, todėl jį verta rinktis, jeigu ankstesnis gydymas sukėlė nepageidaujamų reiškinių. Be to, aripiprazolas gali būti nauja galimybė gydant įvai­rias psichikos ir priklausomybės ligas.

Parengė gyd. psichiatras Marius Karnickas

Šaltinis: "Internistas",Nr.2, 2016m.