Įvadas
Vaistai nuo psichozės tradiciškai skirstomi į klasikinius ir atipinius. Visi jie, prisijungę prie specifinių receptorių, pakeičia neuromediatorių apykaitą. Be to, jungdamiesi prie posinapsinių receptorių, jie veikia intraląstelinių pernešėjų apykaitą, tai pakeičia genų raišką, lemia struktūrinius neuronų pokyčius ir turi įtakos ilgalaikiams gydymo rezultatams. Galiausiai receptorių veikimo profilis turi įtakos nepageidaujamoms vaistų reakcijoms. Dėl unikalaus veikimo mechanizmo aripiprazolas priskiriamas trečios kartos vaistams nuo psichozės. Jo veiksmingumas įrodytas trumpalaikiuose ir ilgalaikiuose šizofrenijos ir šizoafektinio sutrikimo gydymo tyrimuose (1). Be to, aripiprazolas veiksmingas manijai ir palaikomajam bipolinio sutrikimo gydymui tiek vienas, tiek kartu su klasikiniais nuotaikos stabilizatoriais – ličio druskomis ir valproine rūgštimi (2). Jis palankiai veikia medžiagų apykaitos rodiklius, gali būti naudingas atspariems psichikos sutrikimų atvejams gydyti.
Farmakodinaminių aripiprazolo savybių apžvalga
Žinoma, kad psichozė pasireiškia dėl dopamino sistemos hiperaktyvumo mezolimbinėje sistemoje ir sustiprėjusios D2 receptorių aktyvacijos. Dauguma vaistų nuo psichozės blokuoja dopamino D2 / D3 receptorius ir taip sumažina padidėjusį dopamino aktyvumą požieviniuose smegenų centruose. Klasikiniai vaistai nuo psichozės, tokie kaip haloperidolis, stipriai blokuoja dopamino receptorius, atipinių vaistų nuo psichozės afinitetas šiems receptoriams yra mažesnis, be to, jie jungiasi prie serotonino 5-HT receptorių. Tai lemia mažesnę nepageidaujamų ekstrapiramidinių poveikių (EPS) – raumenų rigidiškumo, tremoro, bradikinezijos – riziką (3). Priešingai nei kiti vaistai nuo psichozės, aripiprazolas yra dalinis D2 receptorių agonistas. Jo poveikis priklauso nuo tuo metu esančios dopaminerginės sistemos fiziologinės būklės. Esant padidėjusiam dopaminerginės sistemos aktyvumui (ūminės psichozės, manijos atveju), aripiprazolas, prisijungdamas prie dopamino receptoriaus, jį sumažina, o esant susilpnėjusiai funkcijai – padidina (4). Aripiprazolas nuslopina dopamino sistemos hiperaktyvumą, išsaugodamas fiziologinę neurotransmisiją. Taigi aripiprazolo atveju tenka kalbėti apie funkcinį dopaminerginės sistemos antagonizmą, kai vaisto poveikis priklauso ne vien nuo receptorių blokados laipsnio, bet ir nuo tuo metu esančios fiziologinės neurotransmiterio apykaitos.
Sergant šizofrenija, sumažėja dopaminergines sistemos aktyvumas prefrontalinėje žievėje, tai pasireiškia kognityvinių funkcijų susilpnėjimu, negatyviaisiais šizofrenijos simptomais. Aripiprazolas, būdamas daliniu agonistu, padidina dopaminerginės sistemos aktyvumą tose srityse, kuriose jis būna sumažėjęs, todėl iš dalies gali būti veiksmingas šalinant negatyviuosius šizofrenijos simptomus (5).
Be dopaminerginės sistemos, aripiprazolas veikia serotoninerginius receptorius. 5-HT2A receptorių blokada būdinga ir kitiems naujos kartos vaistams nuo psichozės. Šių receptorių blokada padidina dopamino išskyrimą dryžuotajame kūne, taip sumažinant nepageidaujamų EPS išsivystymą, ir prefrontalinėje žievėje, kurioje sumažėjęs dopaminerginės sistemos aktyvumas yra susijęs su kognityvinių funkcijų sutrikimais ir negatyviaisiais šizofrenijos simptomais (6). Kaip ir kai kurie kiti atipiniai vaistai nuo psichozės, aripiprazolas yra dalinis 5-HT1A receptorių agonistas. Tai lemia antidepresines vaisto savybes ir turi įtakos gydant kognityvinių funkcijų sutrikimus šizofrenija sergantiems pacientams (7).
Tiesioginis vaistų nuo psichozės poveikis receptoriams padeda kupiruoti ūmines būkles, o tolesniam paciento funkcionavimui ir prisitaikymo prie stresogeninių įvykių galimybėms didelės reikšmės turi ilgalaikiai nervų sistemos pokyčiai arba neuroplastiškumas. Tai struktūriniai neuronų persitvarkymo procesai, kuriuos, veikdami neurotrofinių faktorių sintezę, skatina dauguma atipinių vaistų nuo psichozės (8). Tyrimais nustatyta, kad aripiprazolas padidina smegenų kilmės neurotrofinio faktoriaus sintezę, o lėtinio streso sąlygomis padeda apsaugoti nuo jo koncentracijos mažėjimo (9).
Dopamino sistemos blokada ir nepageidaujamų reakcijų rizika
Pasirenkant vaistą nuo psichozės didelės reikšmės turi nepageidaujamų reakcijų profilis. Klasikiniai vaistai nuo psichozės, būdami stiprūs šių receptorių antagonistai, veiksmingai numalšina psichozės simptomus. Deja, užblokavus daugiau nei 80 proc. D2 receptorių, padidėja nepageidaujamų EPS rizika, padidėja prolaktino koncentracija kraujyje. Atipiniai vaistai nuo psichozės pasižymi silpnesniu afinitetu D2 receptoriams, todėl nepageidaujamų EPS rizika, esant veiksmingai D2 blokadai, būna mažesnė. Nustatyta, kad jau 10 mg aripiprazolo dozė užblokuoja daugiau nei 80 proc. D2 receptorių, o 30 mg dozė – 90–94 proc. (10). Tačiau būdamas daliniu agonistu, jis gerokai silpniau nei kiti vaistai nuo psichozės blokuoja D2 receptorius ir mažesnei pacientų daliai sukelia nepageidaujamų EPS. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad aripiprazolas EPS ar hiperprolaktinemijos nesukelia pasiekus didesnę nei 90 proc. blokadą (11). Stipri D2 receptorių blokada lemia ne vien EPS išsivystymą, bet ir disforines emocines būkles. Tyrimuose nustatyta, kad ankstesnį gydymą pakeitus aripiprazolu labai pagerėja emocinė pacientų būklė, kartu išlaikoma veiksminga D2 receptorių blokada (12).
Poveikis medžiagų apykaitai
Ilgai gydant lėtinius psichikos sutrikimus, būtina atsižvelgti į vaistų poveikį medžiagų apykaitos rodikliams. Šizofrenija sergantys pacientai dažnai būna nutukę, jiems nustatomi lipidų, gliukozės apykaitos sutrikimai, lemiantys padidėjusią riziką sirgti širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis, o gydymas vaistais nuo psichozės ją gali tik dar labiau padidinti. Kūno svoris gydant vaistais nuo psichozės daugiausia didėja dėl histamino H1 receptorių blokados, aripiprazolas šių receptorių beveik neveikia. Be to, aripiprazolas palankiai veikia lipidų apykaitą, jį vartojant gali sumažėti padidėjęs kūno svoris (13). Jau minėta, kad aripiprazolas nedidina prolaktino koncentracijos, jo paskyrus galima tikėtis sumažinti dėl kitų vaistų nuo psichozės išsivysčiusią hiperprolaktinemiją.
Aripiprazolo skyrimas ūminės psichozės atvejais
Ūminės psichozės atvejais geresnių ir greitesnių rezultatų pasiekiama skiriant didesnes aripiprazolo dozes (iki 30 mg/d.). Iš pirmo žvilgsnio gali pasirodyti rizikinga skirti aripiprazolo, dalinio dopaminerginės sistemos agonisto, ūminės psichozės būsenos pacientui, baiminantis dar didesnio dopamino sistemos suaktyvėjimo ir psichozės pasunkėjimo. Įrodyta, kad šie nuogąstavimai nepagrįsti, nes aripiprazolo dalinis agonizmas receptoriams yra mažesnis už psichozės metu pasireiškiantį dopaminerginės sistemos hiperaktyvumą. Sinapsiniame plyšyje pakeisdamas perteklinį endogeninį dopaminą, aripiprazolas padeda atkurti fiziologinį dopamino sistemos aktyvumą. Ūmios psichozės būsenos pacientams šiam poveikiui pasiekti veiksmingesnės didesnės aripiprazolo dozės (30 mg/d.), nes jos efektyviau įveikia dopaminerginės sistemos hiperaktyvumą už vidutines (pvz., 15 mg/d.).
Dėl silpno poveikio histamino H1 receptoriams aripiprazolas neturi slopinamojo poveikio. Ūmios psichozės atveju sedacija gali būti naudinga, tačiau vėliau, tęstinio gydymo fazėje, ji tik pablogina paciento pasitikėjimą gydymu ir sutrikdo gydytojo bei paciento bendradarbiavimą. Pradedant gydyti aripiprazolu, sedaciniam poveikiui pasiekti naudinga paskirti benzodiazepinų, o kupiravus ūminę būklę, juos nutraukti.
Atspari gydymui šizofrenija
Atspariai šizofrenijai gydyti naudojamas klozapinas. Deja, daliai pacientų ir jis nepadeda pasiekti kokybiškos remisijos, be to, sukelia nemažai nepageidaujamų reakcijų, dalies jų sunkumas tiesiogiai priklauso nuo klozapino dozės. Klinikinėje praktikoje, siekiant įveikti atsparumą, dažnai naudojami vaistų deriniai. Aripiprazolo paskyrus su klozapinu, sumažėja gydymui atsparių pozityviųjų ir negatyviųkų šizofrenijos simptomų, be to, sumažėja kūno svoris ir pagerėja lipidų apykaitos rodikliai (14). Paskyrus aripiprazolo, galima sumažinti klozapino dozę jo netoleruojantiems pacientams. Papildomai pridėjus aripiprazolo, galima sumažinti klasikinių vaistų nuo psichozės sukeltą hiperprolaktinemiją (15).
Ankstesnio gydymo keitimas aripiprazolu
Jei dėl atsiradusių nepageidaujamų reakcijų ar nepakankamo veiksmingumo tenka keisti vaistą nuo
psichozės, reikia turėti omenyje vadinamąją padidėjusio jautrumo (hiperjautrumo) psichozės riziką. Ilgai vartojant stipriomis receptorius blokuojančiomis savybėmis pasižyminčių vaistų nuo psichozės, pasireiškia kompensacinė dopamino receptorių sintezė. Nutraukus ankstesnį gydymą ir nepradėjus veikti naujam vaistui, iškyla pavojus, kad dėl padidėjusio receptorių kiekio dopaminerginė sistema jautriai reaguos į endogeninį dopaminą ir todėl paūmės psichozė. Didesnė hiperjautrumo psichozių rizika būdinga ankstesnį gydymą keičiant į silpnomis D2 receptorius blokuojančiomis savybėmis pasižyminčius klozapiną ir kvetiapiną bei dalinį agonistą aripiprazolą. Taigi vaistus keisti reikia iš lėto, perėjimo būdu, arba, prieš pradedant mažinti ankstesnio vaisto dozę, pirmiausia pasiekti stabilią naujo vaisto koncentraciją kraujyje (16). Keičiant ankstesnį gydymą aripiprazolu, gali sustiprėti nerimas, pasireikšti nemiga. Tokiu atveju gali tekti trumpam paskirti benzodiazepinų.
Kitos aripiprazolo skyrimo indikacijos
Aprašyti poveikiai svarbūs ne tik šizofrenijai, bet ir bipoliniam afektiniam sutrikimui manijai gydyti, nes ji taip pat susijusi su dopamino sistemos hiperaktyvumu. Gydant maniją, pirmiausia pasirenkami nuotaikos stabilizatoriai ir atipiniai vaistai nuo psichozės. Šios vaistų grupės dažniausiai derinamos tarpusavyje, ypač esant psichozės simptomų. Pridėjus vaistų nuo psichozės, veiksmingai šalinami 2 manijos sindromo komponentai – pagreitėjusios asociacijos ir psichomotorinis sujaudinimas. Nuotaikos stabilizatorių ir vaistų nuo psichozės veikimo būdai, poveikis neuromediatorių sistemoms skiriasi, todėl jų deriniai gydant manijos epizodus papildo vienas kitą ir yra farmakodinamiškai pagrįsti. Aripiprazolas turi pranašumų prieš kitus vaistus nuo psichozės dėl mažos vaistų tarpusavio sąveikos rizikos ir retų nepageidaujamų poveikių. Išimtis yra karbamazepinas, stiprus CYP3A4, aripiprazolo metabolizatoriaus, induktorius. Skiriant kartu su karbamazepinu, aripiprazolo koncentracija gali sumažėti net 2 kartus (17). Daugėja duomenų apie aripiprazolo veiksmingumą, pridedant prie antidepresantų gydant atsparias depresijas (18).
Ieškoma vis naujų aripiprazolo skyrimo indikacijų. Viena jų – priklausomybės ligų gydymas, kadangi dopaminas, dalyvaudamas atlygio (angl. reward) mechanizme, turi įtakos formuojantis priklausomybei. Yra duomenų, kad paskyrus aripiprazolo sumažėjo piktnaudžiavimas alkoholiu, potraukio vartoti alkoholį intensyvumas, gretutinių psichiatrinių simptomų išreikštumas. Dėl aripiprazolo poveikio suaktyvėjusi dopaminerginė sistema prefrontalinėje žievėje pagerina priklausomybe nuo alkoholio sergančių pacientų impulsų kontrolę ir padeda išlaikyti blaivybę. Vieno tyrimo duomenimis, aripiprazolu gydomi pacientai ilgiau išliko blaivūs, nei vartoję naltreksono (19).
Apibendrinimas
Aripiprazolas pasižymi unikaliu veikimo mechanizmu – tai vienintelis dalinis dopamino receptorių agonistas, turintis įrodytą antipsichozinį ir nuotaiką stabilizuojantį veiksmingumą. Dėl specifinio poveikio aripiprazolas išsiskiria maža nepageidaujamų reakcijų rizika, palankiu poveikiu medžiagų apykaitos rodikliams, todėl jį verta rinktis, jeigu ankstesnis gydymas sukėlė nepageidaujamų reiškinių. Be to, aripiprazolas gali būti nauja galimybė gydant įvairias psichikos ir priklausomybės ligas.
Parengė gyd. psichiatras Marius Karnickas
Šaltinis: „Internistas”,Nr.2, 2016m.