Doc.dr. Vincas LAPINSKAS

 

CIRKADINIAI IR KITI BIOLOGINIAI RITMAI

 

Žmogaus (ir gyvūnų) organizmo funkcijos cikliškai ir dėsningai svyruoja (biologinis laikrodis). Biologinius ritmus ir jų įtaką organizmui naginėja mokslas, vadinamas chronobiologija. Ritmai, kai organizmo funkcijų svyravimas dėsningai kartojasi per parą (24 val.), vadinami cirkadiniais (lot. „circa“ – maždaug, „dies“ – diena, para). Tokiu ritmu keičiasi žmogaus kūno temperatūra, pulsas, arterinis kraujospūdis, hormonų sekrecija, skrandžio sulčių gamyba, ląstelių dauginimasis ir daugelis kitų (apie 100!) funkcijų. Pavyzdžiui, antinksčių žievės hormonų sekrecija didžiausia būna anksti ryte; skrandžio sulčių – vidurnaktį; naktį taip pat daugiau išskiriama augimo hormono ir kt. (1 pav.) (1). Terminą „cirkadiniai ritmai“ 1959 m. pasiūlė chronobiologijos tėvu vadinamas amerikietis Francas

Halbergas. Manoma, kad cirkadinius ritmus (ir ne tik juos) reguliuoja virškryžminis branduolys (nucleus suprachiasmaticus), esantis pagumburyje. Šis branduolys susijęs su regos nervais, todėl, suprantama, cirkadinių ritmų reguliacijai daugiausia reikšmės turi dienos šviesa.

Jau yra duomenų, kad kiekviena ląstelė turi vidinį biologinį laikrodį. Pagrindinis mediatorius, per kurį organizmas reguliuoja cirkadinius ritmus, yra epifizės hormonas melatoninas – jis išsiskiria tik naktį (kai tamsu) (2).

 

Arterinės Hipertenzijos Chronoterapija

1 pav. Žmogaus organizmo funkcijų cirkadinis kitimas per parą

 

ARTERINIO KRAUJOSPŪDŽIO CHRONOBIOLOGIJA

 

Žmogaus kraujospūdis dėsningai svyruoja per parą (cirkadinis ritmas) (2 pav.) (3). Įprastomis sąlygomis arterinis kraujospūdis (AKS) naktį sumažėja maždaug 10–20 proc., palyginti su dienos AKS. Labiausiai AKS sumažėja apie vidurnaktį, 3–5 val. ryto ima gana staigiai didėti ir didžiausias būna apie 7 val. ryto (dėl to rytinis kraujospūdžio padidėjimas dar vadinamas „rytine banga“ (angl. morning surge)). Rytinis arterinio kraujospūdžio pakilimas nėra tiesiogiai susijęs su prabudimu ar atsikėlimu. Šį pakilimą lemia padidėjusi katecholaminų, antinksčių žievės hormonų, taip pat angiotenzino II, renino sekrecija – tai nulemia kraujagyslių tonuso padidėjimą ir kt. pokyčius (4). Tuo pat metu padidėjęs kraujo krešumas, trombocitų agregacija ir sumažėjęs plazmos fi brinolizinis aktyvumas lemia tai, kad daugelis arterinės hipertenzijos komplikacijų (insultas, miokardo infarktas, aterosklerozinės plokštelės, pilvo aortos aneurizmos plyšimas ir kt.) įvyksta ryte. Beje, rytinis kraujospūdžio pakilimas didele dalimi lemia ir kairiojo skilvelio hipertrofi jos, širdies nepakankamumo, albuminurijos progresavimą (5). Manoma, kad rytinis kraujospūdžio pakilimas yra daug svarbesnis kardiovaskulinės rizikos veiksnys nei „klinikinis“ kraujospūdis (4, 6). Net tų, kurių arterinė hipertenzija, atrodytų, yra veiksmingai kontroliuojama, rytinis kraujospūdžio pakilimas dažnai būna žymus, bet neretai lieka nepastebėtas

 

 

CIRKADINIŲ RITMŲ POKYČIAI SERGANT ĮVAIRIOMIS LIGOMIS

 

Nors cirkadiniai ritmai yra vidinė organizmo savybė, ją gali veikti ir aplinkos veiksniai. Kelionėse keičiantis laiko juostoms, dažnai neišsimiegant, susirgus įvairiomis ligomis (įskaitant arterinę hipertenziją), taip pat organizmui senstant, veikiant narkotikams (įskaitant alkoholį) ir kitais atvejais cirkadiniai ritmai gali pasikeisti (1).

Sergantiems arterine hipertenzija, cukriniu diabetu, inkstų, širdies ar kitomis ligomis neretai arterinis kraujospūdis naktį nesumažėja – tai papildomas širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnys.

Tokiems pacientams apibūdinti nėra sugalvota lietuviško termino, pagal anglų kalbos žodį jie vadinami „nondiperiais“ („nekrintančiais“, angl. non-dippers) arba neturinčiais laikrodžio, nes normalų cirkadinį ritmą turinčių žmonių (angl. dippers) AKS naktį įprastai sumažėja. Tarp sergančių arterine hipertenzija, kai yra organų taikinių pažeidimas, „nekrintantys“ sudaro apie 30 proc., o tarp pagyvenusių ligonių – net 50 proc. „Nekrintančių“ pacientų žymiai daugiau tarp juodaodžių (7). Gydymas vaistais nuo hipertenzijos gali ne tik normalizuoti arterinį kraujospūdį, bet ir atkurti normalų cirkadinį ritmą (4).

Kita vertus, naktį kraujospūdis gali sumažėti labai stipriai (angl. overdipper, extreme dipper). Tokiems „stipriai krintantiems“ pacientams labiau gresia naktinis išeminis insultas, išeminė akių liga ir kaulų lūžiai atsikėlus iš lovos (dėl alpimo, kurį lemia ortostatinė hipotenzija). Taip pat yra pacientų, kuriems arterinis kraujospūdis naktį, užuot sumažėjęs, padidėja. Tokie pacientai vadinami „kylančiais“ (angl. risers arba revert dippers). Jiems insulto, įskaitant mirtiną ir hemoraginį, rizika 4–10 kartų didesnė negu „normaliai krintantiems“. Juos taip pat daug dažniau ištinka staigi širdies mirtis (4).

Taigi nustatyti cirkadinį „profi lį“ arterine hipertenzija sergančiam pacientui yra labai svarbu. Tam geriausiai tinka 24 val. kraujospūdžio stebėsena ar bent jau rytinio AKS matavimas (geriausiai jį matuoti tik prabudusiam ir dar lovoje gulinčiam žmogui). Paciento cirkadiniam „profiliui“ nustatyti vertinamas skirtumas tarp rytinio ir vakarinio kraujospūdžio

(4).

 

SKIRTINGO VAISTŲ VEIKSMINGUMO ĮVAIRIU PAROS METU PRIEŽASTYS

 

Kaip jau minėta, cirkadinius ritmus reguliuoja centriniai mechanizmai (virškryžminis pagumburio branduolys) ir autonominis kiekvienos ląstelės laikrodis. Arterinio kraujospūdžio svyravimą lemia vazoaktyvių medžiagų sekrecija, ląstelių jautrumo pakitimai ir pan. Antra vertus, skirtingą vaistų aktyvumą lemia vaistų biotransformacijos ir eliminacijos procesus kepenyse ar inkstuose reguliuojančių fermentų aktyvumo pokyčiai. Tačiau, nepaisant vaistų koncentracijos ir veikimo trukmės svyravimo įvairiu paros metu, sunorminti arterinį kraujospūdį (įskaitant rytinę „bangą“) yra lemiamas ir pagrindinis tikslas (8).

 

CIRKADINIAI RITMAI IR VAISTŲ SKYRIMO LAIKAS (CHRONOFARMAKOLOGIJA)

 

Yra duomenų, kad skiriami tinkamu paros metu vaistai nuo hipertenzijos ne tik labiau sumažina arterinį kraujospūdį, bet ir sukelia mažiau nepageidaujamų reakcijų (9). Įvairūs autoriai skirtingai klasifi kuoja chronoterapijai vartojamus vaistus. Vieni siūlo juos skirstyti į nespecifi nius (beta adrenoblokatoriai, kalcio kanalų blokatoriai, diuretikai) ir specifi - nius (AKF inhibitoriai, angiotenzino receptorių blokatoriai, alfa adrenoblokatoriai, tiesioginiai renino inhibitoriai ir kt.) (10–12). Be to, šiuo metu jau sukurtos ir vartojamos ilgo veikimo (chronoterapinės) vaistų nuo hipertenzijos (verapamilio, diltiazemo) formos, kurios turi kelis aktyvumo pikus (13).

Optimaliam vaisto skyrimo laikui (vakare ar ryte) nustatyti būtini kryžminiai lyginamieji klinikiniai tyrimai, t. y. viena pacientų grupė turi būti gydoma rytine, o kita – vakarine vaisto doze. Deja, tokių tyrimų yra labai nedaug. Toliau apžvelgiami duomenys apie įvairių vaistų nuo hipertenzijos grupių skyrimo įvairiu paros metu veiksmingumą.

 

AKF inhibitoriai ir angiotenzino receptorių blokatoriai

 

Angiotenzino ir renino koncentracija plazmoje būna didžiausia ryte, taigi, teoriškai AKF inhibitorių ir angiotenzino receptorių blokatorių reikėtų skirti vakare (9). Tokiu atveju labia svarbu skirti ilgai (ne trumpiau kaip 12 val.) veikiančių ir turinčių pakankamą duobės ir viršūnės santykį (t. y. >50– 66 proc.) vaistų arba ilgo veikimo vaistų formų. Skiriant trumpai veikiančių šių grupių vaistų, gali tekti dozę padalyti į dvi dalis – rytinę ir vakarinę (ši taisyklė galioja ir visų kitų grupių vaistams nuo hipertenzijos). Dar svarbiau yra nustatyti paciento kraujospūdžio cirkadinį profilį (krintantis ar nekrintantis). To nežinant galima net pakenkti, pavyzdžiui, pernelyg sumažinti naktinį kraujospūdį „stipriai krintančiam“ pacientui (tai gali grėsti naktiniu insultu ir pan.) (4, 14). Tokių atvejų aprašyta senyvus hipertenzija sergančius pacientus gydant spirapriliu (15). Kaip jau minėta, lengviausia paciento cirkadinį profilį nustatyti atliekant AKS stebėseną. Ne toks tikslus, bet daug paprastesnis būdas – matuoti kraujospūdį ryte.

 

Arterinės Hipertenzijos Chronoterapija

 

 

 

Taigi, AKF inhibitorių logiška skirti vakare, nes anksti ryte padidėja renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumas. Be to, teigiama, kad jų skiriant vakare sumažėja nepageidaujamų reakcijų, ypač kosulio, dažnis (9, 16). Didesnes kaip 20 mg enalaprilio dozes rekomenduojama skirti per du kartus (ryte ir vakare) (10), dar trumpiau veikiančio kaptoprilio būtina skirti iki 3 kartų per dieną. Angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB, AT1 receptorių antagonistai) taip pat kaip AKF inhibitoriai slopina renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos aktyvumą. Literatūros duomenimis, ARBrekomenduojama skirti vakare (telmisartano, valsartano, irbesartano ir kt.; olmesartano galima skirti tiek ryte, tiek ir vakare, (4, 11–12, 17).

 

Alfa adrenoblokatoriai

 

Šiuo metu alfa adrenoblokatoriai nėra pirmiausia pasirenkami vaistai arterinei hipertenzijai gydyti. Tačiau šios grupės vaistai plačiai vartojami gerybinei prostatos hiperplazijai (GPH) gydyti, o tokių problemų dažniausiai turi vyresni pacientai. Jie taip pat dažnai serga ir hipertenzija (18–19). Nustatyta, kad tarp sergančių GPH yra gana nemažai „nekrintančių“ pacientų, tad ir rytinių kardiovaskulinių komplikacijų rizika jiems didesnė (4).

Iš visų alfa adrenoblokatorių chronoterapijos požiūriu tirtas tik doksazosinas (SR ir GITS farmacinės formos). Nustatyta, kad nakčiai skiriamas doksazosinas „nekrintantiems“ pacientams veiksmingiau sumažina rytinį kraujospūdžio pakilimą nei skiriamas ryte. Tuo tarpu „krintantiems“ pacientams doksazosinas mažai veikė naktinį kraujopūdį (20). Šiuos pokyčius galima paaiškinti tuo, kad normaliai alfa adrenoreceptorių tonusas naktį mažėja ir jų jautrumas papildomai blokadai vaistais yra nedidelis. Rytinis kraujospūdžio pakilimas iš dalies siejamas su simpatinės nervų sistemos (tų pačių alfa adrenoreceptorių) tonuso padidėjimu. Tokiems ligoniams vakarinis doksazosino skyrimas veiksmingai sumažina grėsmingą rytinį kraujospūdžio pakilimą (4, 21). Skiriant šios grupės vaistų, negalima užmiršti ortostatinės hipotenzijos pavojaus: tai gresia ne tik dažnesniais griuvimais ir kaulų lūžiais ryte, bet ir išeminėmis komplikacijomis.

 

Beta adrenoblokatoriai

 

Literatūros duomenimis, šios grupės vaistai kiek veiksmingiau mažina dienos AKS nei naktinį (22). Be to, beta adrenoblokatoriai gali mažinti melatonino gamybą nakties metu: su tuo siejami šios grupės vaistų sukeliami miego sutrikimai. Nustatyta, kad tik nebivololis ir karvedilolis neveikia melatonino gamybos (23). Remiantis kai kuriais tyrimais, karvedilolio geriau skirti vakare (tai būtų galima paaiškinti papildomomis alfa adrenoreceptorius blokuojančiomis jo savybėmis) (24). Visi kiti šios grupės vaistai dažniausiai skiriami ryte. Čia reiktų paminėti, kad lipofi linių beta adrenoblokatorių (pvz., propranololio, nebivololio) rezorbcija ir maksimali koncentracija kraujo plazmoje yra didesnė juos skiriant ryte (25).

 

Centrinio veikimo vaistai nuo hipertenzijos

 

Alfa-2 adrenoreceptorių arba imidazolino receptorių agonistų įprasta skirti vakare, ne tik dėl jų CNS slopinančio poveikio, bet ir todėl, kad farmakodinaminėmis savybėmis jie panašūs į alfa adrenoblokatorius: mažina simpatinės nervų sistemos aktyvumą, kuris didžiausias būna ryte. Deja, dėl santykinai trumpo veikimo (rilmenidino pusinės eliminacijos periodas – 8 val., moksonidino – 2 val.) didesnės šių vaistų dozės skiriamos 2 ar net 3 kartus. Rilmenidino gamintojas nurodo, kad vaistas skiriamas 1 kartą ryte, o jei poveikis nepakankamas – ryte ir vakare. Antra vertus, moksonidino poveikis yra daug ilgesnis, nei būtų galima tikėtis dėl trumpo pusinės jo eliminacijos periodo: yra duomenų, kad jis kaupiasi CNS (26).

 

Kalcio kanalų blokatoriai (KKB)

 

KKB skirstomi į dihidropiridininius ir nedihidropiridininius. Priminsime, kad hipertenzijai gydyti vartotinos tik ilgai veikiančios nedihidropiridininių kalcio kanalų blokatorių (verapamilio, diltiazemo) formos. Trumpo veikimo šių vaistų dozės skiriamos tik dozei parinkti (kaip antiaritmikai), paprastai 2 ar 3 kartus per dieną. Ilgo veikimo verapamilio ir diltiazemo formos paprastai skiriamos 2 kartus per dieną – ryte ir vakare. Vienas pirmųjų sukurtų chronoterapinių preparatų – verapamilis COER-24 (angl. Controlled onset extended release; Lietuvoje neregistruotas) (27). Chronoterapinės verapamilio ir diltiazemo formos skiriamos vakare, nes labiau sumažina rytinį arterinio kraujospūdžio pakilimą nei skiriamos ryte (28–29). Ilgo veikimo (SR, GITS ar OROS) nifedipino formas taip pat rekomenduojama skirti vakare (10–12). Ypatingą chronoterapinę nifedipino formą (CR) galima skirti ryte (pabudus) (30). Ši chronoterapinė forma turi du veikliosios medžiagos atpalaidavimo pikus (ankstyvąjį ir vėlyvąjį).

Dėl dihidropiridininių kalcio kanalų blokatorių skyrimo nėra vienos nuomonės. Kadangi greitai veikiančių dihidropiridininių KKB sukeliama hipotenzija gali aktyvinti simpatinę NS, manoma, kad juos reikėtų vartoti ryte.

Tyrimais nustatyta, kad amlodipino geriau skirti ryte (matyt, dėl ilgo pusinės eliminacijos periodo) (31). Nitrendipino veiksmingumas nuo vartojimo laiko (ryte ar vakare) nepriklauso (32). Antra vertus, vakare skiriamas nitrendipinas ilgiau mažina arterinį kraujospūdį (33). Manoma, kad dėl lėto ir ilgo poveikio lerkanidipinas beveik nestimuliuoja simpatinės NS; gamintojas nurodo, kad vaistą reikia skirti bent 15 min. prieš valgį (34).

 

Diuretikai

 

Šlapimą varantys vaistai arterinei hipertenzijai gydyti tradiciškai skiriami ryte. Yra duomenų, kad skiriamas vakare po 5 mg (antihipertenzinė dozė!) torazemidas labiau sumažina ir didesniam pacientų skaičiui sunormina AKS (35). Diuretikai nekeičia normalaus arterinio kraujospūdžio ritmo, bet gydant jais daugiau „nekrintančių“ pacientų tampa normaliai „krintančiais“ (10).

 

Tiesioginiai renino inhibitoriai

 

Iš esamų tyrimų žinoma, kad aliskirenas neturi įtakos AKS variabilumui. Skyrimo laikas – kartą per dieną tuo pačiu paros metu (36).

 

APIBENDRINIMAS

 

Daugelis organizmo funkcijų, įskaitant arterinį kraujospūdį, dėsningai svyruoja paros metu. Staigiausiai kraujospūdis pakyla rytinėmis valandomis, su jo pakilimu susijusios daugelis arterinės hipertenzijos komplikacijų. Sergantiems arterine hipertenzija (ypač komplikuota) naktinis arterinis kraujospūdis dažnai nesumažėja, pernelyg sumažėja ar net padidėja, tai nulemia dažnesnes kardiovaskulines hipertenzijos komplikacijas.

Gydant arterine hipertenzija sergančius ligonius svarbu nustatyti cirkadinį jų profi lį, t. y. rytinio kraujospūdžio pakilimo dydį (lyginant su vakariniu AKS). Jei įmanoma, reikėtų atlikti kraujospūdžio stebėseną ir hipertenzijai gydyti skirti ilgai veikiančių vaistų, atsižvelgti į optimalų atskirų vaistų grupių skyrimo (ar veikimo) laiką konkrečiu paros metu.

 

Gauta: 2009-02-11

Pateikta spaudai: 2009-02-28

Žurnalas “Internistas”