Ląsteliniai ir molekuliniai organus apsaugančio lerkanidipino poveikio mechanizmai

Eksperimentiniai ir klinikiniai tyrimai parodė, kad lerkanidipinas sulėtina glomerulų pažeidimą, glomerulosklerozės progresavimą. Iš dalies šis teigiamas lerkanidipino poveikis pasireiškia dėl sumažėjusio kraujo spaudimo, tačiau lerkanidipinas pasižymi ir tiesioginiu poveikiu ląstelėms, nesusijusiu su kraujo spaudimo mažinimu. In vitro nustatyta,
kad dihidropiridininiai KKB, tarp jų ir lerkanidipinas, slopina mezanginių ląstelių augimą, chemokinų gamybą bei adhezijos molekulių ekspresiją glomerulų endotelio ląstelėse.

Siekdami nustatyti ląstelinius ir molekulinius audinius apsaugančius lerkanidipino veikimo mechanizmus, Menne ir kt. atliko eksperimentinį tyrimą su transgenetinėmis žiurkėmis, kurioms buvo didesnė renino ir angiotenzino genų ekspresija. Šioms žiurkėms išsivysto sunkus angiotenzino II sukeltas organų pažeidimas, o 7 savaičių amžiaus mirtingumas siekia 50 proc.

Negydytų žiurkių grupėje mirtingumas siekė 60 proc, tuo tarpu tiek gydytų lerkanidipinu, tiek kontrolinėje (sveikų netransgenetinių žiurkių) grupėse visos žiurkės išgyveno - skirtumas tarp grupių labai reikšmingas (p<0,001).

Histologinis tyrimas parodė, kad negydytoms žiurkėms išsivystė sunkus inkstų pažeidimas su židinine nekroze ir arteriolių hialinoze. Gydymas lerkanidipinu apsaugojo smulkiąsias inkstų kraujagysles nuo pažeidimo, monocitų infiltracijos. In vitro tyrimo metu nustatyta, kad lerkanidipinas slopina proteinkinazės C, kuri, kaip manoma, yra atsakinga už padidėjusį endotelio ląstelių sluoksnio pralaidumą albuminui, aktyvumą.

Atlikus šį eksperimentinį tyrimą, nustatytas ir kitas mechanizmas, kurio dėka lerkanidipinas pasižymi organus apsaugančiu veikimu. Azoto oksidas (NO) Lerkanidipinas padidina NO-sintazės aktyvumą in vivo ir in vitro bei turi antiaterogeninių savybių. Lerkanidipi nas NO prieinamumą normalizuoja dar ir dėl savo antioksidacinio poveikio.

Taigi šis tyrimas parodė, kad lerkanidipinas apsaugo nuo angiotenzino II sukelto inkstų pažeidimo bei pagerina išgyvenamumą, sumažindamas audinių už degimą ir fibrozę.

 

Lerkanidipinas atnaujina no išsiskyrimą ir apsaugo nuo hiperpoliarizacijos

Taddei ir kt. atliktas tyrimas parodė, kad pacientams, sergantiems AH, lerkanidipinas gali koreguoti, atnaujinti NO gamybą ir apsaugoti nuo hiperpoliarizacijos, t.y. normalizuoti nuo endotelio priklausomą vazodilataciją.

Šio tyrimo metu tiek sergančiųjų AH, tiek ir sveikų kontrolinės grupės dalyvių dilbyje buvo tiriami kraujo tėkmės pokyčiai (pletizmografijos metodu), atsiradę suleidus bradikinino, kuris skatina nuo endotelio priklausomą vazodilataciją. Taip pat buvo tiriama reakcija papildomai suleidus NO-sintazės inhibitoriaus ir Na-K ATF-azės inhibitoriaus siekiant apsaugoti nuo hiperpoliarizacijos. Šios infuzijos buvo pakartotos kar tu su antioksidaciniu poveikiu pasižyminčiu vitaminu C. Taip pat buvo įvertintas atsakas ir į natrio nitropru sidą.

Kontrolinėje grupėje NO-sintazės inhibitorius slopino bradikinino sukeliamą vazodilataciją, o po Na K ATF-azės inhibitoriaus ir vitamino C infuzijų bra dikinino sukeliama vazodilataciją išliko tokia pati. Sergantiesiems AH bradikinino sukeliama vazodilataciją buvo rezistentiška NO-sintazės inhibitoriaus po veikiui, bet pakito po Na-K ATF-azės inhibitoriaus infuzijos. Vitaminas C padidino atsaką į bradikininą ir atnaujino slopinamąjį NO-sintazės inhibitoriaus po veikį bei apsaugojo nuo Na-K ATF-azės inhibitoriaus poveikio. Palyginti su sveikais dalyviais, pacientams, sergantiems AH, sumažėjo atsakas į bradikininą, bet ne į natrio nitroprusidą.

1 lentelė. KKB cholesterolio tolerancija.
 

Vaistas Cholesterolio tolerancijos faktorius
Lerkanidipinas 63,218
Lacidipinas 47,775
Amlodipinas 55,44
Izradipinas 62
Nimodipinas 62


Interpretuojant tyrimo rezultatus patvirtinta, kad pacientams, sergantiems AH, yra sutrikusi endotelio funkcija dėl oksidacinio streso, kuris sutrikdo NO sintezę ir sukelia kompensacinę hiperpoliarizuojamojo faktoriaus gamybą.

Pacientams, sergantiems AH, minėtos infuzijos ir tyrimai buvo pakartoti po trijų mėnesių gydymo lerkanidipinu (nuo 10 iki 20 mg per parą). Lerkanidipinas sumažino lipoperoksidų, izoprostanų ir malonodialdehido koncentraciją plazmoje ir pagerino plazmos antioksidacines savybes. Šie duomenys leidžia teigti, kad teigiamas lerkanidipino poveikis nuo endotelio priklausomai vazodilatacijai yra susijęs su antioksida ciniu veikimu. Be to, lerkanidipinas padidino bradikinino sukeliamą nuo endotelio priklausomą vazodilataciją, atnaujino vazodilataciją slopinantį NO-sintazės inhibitoriaus poveikį ir apsaugojo nuo  Na-K ATF-azės inhibitoriaus poveikio. C vitaminas atsako į bradikininą nebeveikė. Pacientams, sergantiems AH, erkanidipinas padidino bradikinino, bet ne natrio nitroprusido sukeliamą vazodilataciją.

Šie rezultatai parodo, kad sergantiesiems AH lerkanidipinas pagerina nuo endotelio priklausomą vazodilataciją, koreguodamas NO išsiskyrimą ir apsaugodamas nuo hiperpoliarizacijos.

 

Lerkanidipinas slopina lipoproteinų oksidaciją


Pacientams, sergantiems arterine hipertenzija ir cukriniu diabetu, širdies ir kraujagyslių komplikacijų rizika yra ypač didelė. Manoma, kad viena iš pagrindinių paspartėjusios aterosklerozės priežasčių yra lipoproteinų oksidacija bei diabetinė dislipidemija. Eksperimentinių tyrimų metu nustatyta, kad mažo tankio lipoproteinų (MTL) oksidacija skatina makrofagų fago citozę bei skatina cholesterolio kaupimąsi ir ateroskle rozinių plokštelių formavimąsi. Pacientams, sergan tiems AH ir cukriniu diabetu, yra nustatoma daugiau oksiduotų MTL. Oksiduoti MTL jungiasi prie gliukozaminoglikanų glomerulų membranose bei padidina jų praeinamumą. Be to, padidėja mezanginių ląstelių gamyba ir dar labiau susiaurėja kapiliarų skersmuo. Mezangiume esantys MTL chemotaktiškai veikia makrofagus, ir taip susidaro užburtas ratas, skatinantis glomerulosklerozės ir aterosklerozės vystymąsi.

Angiotenzinas II lipidų peroksidaciją skatina keliais būdais: jungiasi prie makrofagų paviršiuje esančių receptorių ir taip padidina jų aktyvumą bei jungia si prie pačių MTL molekulių. Taip modifikuotos MTL molekulės greičiau jungiasi prie fagocitų receptorių. Eksperimentiniuose modeliuose bei klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad antioksidantai, tokie kaip α tokoferolis, askorbo rūgštis bei kai kurie dihidropiridininiai KKB pasižymi oksidacinį stresą mažinančiu veikimu.

Norint palyginti angiotenzino receptorių blokatoriaus losartano ir lerkanidipino poveikį MTL oksidacijai, buvo atliktas tyrimas. Jame dalyvavo 40 pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu bei lengva ar vidutinio sunkumo arterine hipertenzija.
16 savaičių pacientai buvo gydomi losartanu, po 50 mg/p., arba lerkanidipinu, po 10 mg/p., po to 4 savaites pacientai negavo vaistų ir dar 16 savaičių buvo pakeisti vaistai - pacientams, vartojusiems losartano, buvo skiriama lerkanidipino, ir atvirkščiai. MTL oksidacija buvo vertinama pagal malondialdehido koncentraciją.

Tyrimo rezultatai parodė, kad lerkanidipinas ir losartanas reikšmingai (abu p<0,001) sumažino MDA koncentraciją. Lerkanidipinas ir losartanas MTL oksidaciją sumažino panašiai, ir skirtumo tarp šių vaistų nustatyta nebuvo.

Taigi arterine hipertenzija ir cukriniu diabetu sergantiems pacientams skiriamas lerkanidipinas pasižymi ir antioksidaciniu veikimu bei sumažina MTL oksidaciją.

Labai svarbu tai, kad lerkanidipinas veiksmingai mažina kraujospūdį ir aterosklerozės sąlygomis. Progresuojant aterosklerozei, arterijų sienelių membranose didėja cholesterolio kiekis. Cholesterolio plokštelės neleidžia hidrofiliniams KKB patekti į kraujagyslės sienelę, dėl to ląstelių membanose sumažėja hidrofilinių KKB koncentracija,
ir jie kraujo spaudimą gali mažinti nepakankamai veiksmingai. Tuo tarpu lipofiliškam lerkanidipinui cholesterolio plokštelės netrukdo patekti į kraujagyslės sienelę (lerkanidipinas pasižymi didžiausiu cholesterolio tolerancijos faktoriumi (lentelė), dėl to kraujo spaudimą lerkanidipinas efektyviai mažina ir aterosklerozės sąlygomis.

 

Lerkanidipinas mažina KSH


Kito klinikinio tyrimo metu buvo lyginamas lerkanidipino ir losartano poveikis kairiojo skilvelio hipertrofijai (KSH). Fogari ir kt. atliktame klinikiniame tyrime dalyvavo 54 pacientai, sergantys lengva ar vidutinio sunkumo arterine hipertenzija ir cukriniu diabetu bei KSH. Pacientai po 4 savaičių placebo kurso 12 mėnesių buvo gydomi losartanu (50 mg/p.) ar lerkanidipinu (10 mg/p.). Po dviejų mėnesių gydymo pacientams, kurių diastolinis AKS išliko padidėjęs >90 mmHg, vaisto dozė buvo padidinama du kartus. Jei dar po mėnesio tikslinis AKS nebuvo pasiekiamas, papildomai buvo skiriama hidrochlortiazido (12,5 mg/p.). Tyrimo rezultatai parodė, kad lerkanidipinas ir losartanas vienodai veiksmingai mažino AKS (lerkanidipinas
nuo 165+12/101+6 mmHg iki 144±10/87±5 mmHg, losartanas nuo 164±11/100±6 mmHg iki 147±9/89±5 mmHg). Tačiau poveikiu KSH šie vaistai skyrėsi: lerkanidipinas kairiojo skilvelio masės indeksą sumažino patikimai daugiau nei losartanas
(atitinkamai 18,6±3 g/m2 ir 9,9±5 g/m2, vidutinis skirtumas 8,7 (0,16-22) g/m2, p=0,037).

Gydant pacientus, sergančius arterine hipertenzija ir cukriniu diabetu, lerkanidipinas sukėlė didesnę KSH regresiją nei losartanas, neatsižvelgiant j AKS mažinantį poveikį.

 

Apibendrinimas


Trečios kartos dihidropiridininis KKB lerkanidipinas ne tik veiksmingai mažina kraujo spaudimą, bet pasižymi ir antioksidacinėmis bei organus apsaugančiomis savybėmis, todėl šis vaistas yra tinkamas daugeliui arterine hipertenzija sergančių pacientų, kuriems pasireiškia kraujagyslių aterosklerozė, sergantiems cukriniu diabetu, inkstų ligomis, kairiojo skilvelio hipertrofija ir kt., gydyti.

 

Parengė dr. Dovilė Karčiauskaitė