+2
-0
+2
Cukriniam diabetui gydyti naudojamų vaistų saugumas širdies ir kraujagyslių sistemai.

 Į gliukagoną panašaus peptido 1 agonistai

Inkretinai yra enteroendokrininiai peptidai, ku­rie sustiprina insulino sekreciją nuo gliukozės pri­klausomu būdu, reguliuoja gliukagono sekreciją po valgio, lėtina skrandžio ištuštėjimą ir didina sotu­mo jausmą veikdami smegenų centrus. Į gliuka­goną panašus peptidas 1 (GLP-1) ir nuo giukozės priklausomas insulinotropinis polipeptidas (GIP) yra 2 iš tų inkretinų, kurių sekrecija sutrinka ser­gant 2 tipo CD. Gydymas GLP-1 agonistais yra skirtas šiam sutrikimui pašalinti (68). Šiuo metu rinkoje yra šie GLP-1 agonistai: eksenatidas, pail­ginto veikimo eksenatidas, liragliutidas ir albigliu­tidas. Įrodyta, kad jie veiksmingai sumažina HgA1c kiekį 1,0–1,6 proc. (69–71).

Tyrimai in vitro parodė, kad GLP-1 agonistas eksendinas 4 gali stimuliuoti žmogaus vainikinių arterijų endotelio ląstelių proliferaciją ir sukelti va­zodilataciją per azoto oksido kaskadą, taip pat gali skatinti kraujagysles apsaugančių endotelio ląstelių pirmtakių proliferaciją. Vėliau atlikti tyrimai su gy­vūnais patvirtino, kad GLP-1 analogai gali pagerinti širdies funkciją ir morfologiją nepriklausomai nuo jų poveikio glikemijai (72). Tyrimai in vitro taip pat leidžia manyti, kad GLP-1 agonistai pasižymi an­tiateroskleroziniu poveikiu, o vėliau atlikti tyrimai su diabetu sergančiomis pelėmis patikimai patvirti­no aterosklerozės vystymąsi atitolinantį ir plokštelių dydį mažinantį inkretinų terapijos poveikį (73, 74).

Eksenatido veiksmingumo tyrimuose nustatytas reikšmingas 2,8–3,1 kg kūno masės sumažėjimas, kai monoterapija šiuo vaistu buvo lyginama su pla­cebu (75), ir 1,5–1,8 kg kūno masės sumažėjimas, kai kartu buvo skiriama kitų geriamųjų vaistų nuo diabeto ar insulino (69). Nustatyta, kad liragliutidas, palyginti su placebu, reikšmingai sumažino kūno masę (4,0±5,0 kg) 2 tipo CD sergantiems pacientams ir 2 kartus labiau nei placebas sumažino kūno masę didelės rizikos, bet diabetu nesergantiems pacien­tams (turintiems antsvorio, nutukusiems ir esantiems prediabeto būklės) (n=27; 6,8 vs. 3,3 kg; p<0,001). Kitame antsvorio turinčių ar nutukusių pacientų, ne­sergančių diabetu, tyrime liragliutido vartojimas po to, kai pacientai jau numetė 5 proc. kūno masės lai­kydamiesi dietos ar mankštindamiesi, suteikė gali­mybę daugiau pacientų išlaikyti sumažėjusią kūno masę ir numesti ją labiau nei placebą vartojusiems pacientams (76). Tyrimai DURATION parodė reikš­mingą kūno masės sumažėjimą (2,5 kg [2,8–2,3 kg]) po 24–30 savaičių gydymo pailginto veikimo ekse­natidu, palyginti su kitais vaistais (77).

Nustatyta, kad ir GLP-1 agonistai teigiamai veikia pakaitinius kardiovaskulinės rizikos žyme­nis, įskaitant tai, kad padidina kairiojo skilvelio iš­metimo frakciją sergantiems ŠN ar MI, ir pagerina krūvio toleravimą esant ŠN CD sergantiems ar juo nesergantiems pacientams (78). 2 tipo CD sergan­tiems pacientams gydymas liragliutidu reikšmingai sumažino trigliceridų ir apolipoproteino B48 kon­centracijos svyravimus po valgio, pavartojus rieba­aus maisto; šis poveikis nepriklausė nuo skrandžio ištuštėjimo greičio (79). Tyrimuose DURATION pailginto veikimo eksenatidas vidutiniškai, bet sta­tistiškai reikšmingai sumažino lipidų koncentraciją nevalgius (bendrojo cholesterolio koncentraciją – 0,17 mmol/l; MTL-ch – 0,1 mmol/l; trigliceridų – 6 proc.) bei kraujospūdį (sistolinį – 2,8 mm Hg; diastolinį – 0,8 mm Hg). GLP-1 agonistai taip pat tiesiogiai veikia kraujagysles ir inkstus, skatindami vazodilaciją ir diurezę bei natriurezę, dėl to nedaug (2–5 mm Hg) sumažėjo sistolinis kraujospūdis (59). Visų šių kardiovaskulinės rizikos žymenų sumažė­jimas leido teigti, kad GLP-1 agonistai galėtų pa­gerinti klinikines išeitis.

Eksenatido vartojimo retrospektyvinė duomenų apžvalga parodė 2 tipo CD sergančių pacientų reikš­mingą (20 proc.) KŠL ir su ja susijusių hospitalizaci­jų rizikos sumažėjimą (80). Inkretinų terapija, regis, naudingai veikia kardiovaskulinės rizikos veiksnius diabetu sergantiems pacientams, nors jų ilgalaikio vartojimo saugumą ir tiesiogionę klinikinę naudą ma­žinant kardiovaskulinių išeičių riziką dar reikia tirti.

Dipeptidilpeptidazės 4 inhibitoriai

Dipeptidilpeptidazė 4 (DPP-4) yra visur esantis fermentas, kuris suardo daugelį medžiagų, kaip an­tai GLP-1; farmakologinis DPP-4 slopinimas pail­gina endogeninio GLP-1 veikimą. Šiuo metu JAV rinkoje yra 4 DPP-4 inhibitoriai: sitagliptinas, sak­sagliptinas, linagliptinas ir alogliptinas, o vildaglip­tinas vartojamas Europoje ir Australijoje. Įprastai šie vaistai sumažina HgA1c kiekį 0,6–0,9 proc., su­mažina gliukemiją po valgio, neutraliai veikia kūno masę ir yra gerai toleruojami (26, 27). Be gliukozę mažinančio poveikio, DPP-4 inhibitoriai gali turė­ti naudingą pleotropinį poveikį širdies ir kraujagys­lių sistemai (81). Kai kurie šių naudingų poveikių gali pasireikšti per nuo GLP-1 priklausomus mecha­nizmus, kiti, teigiama, pasireiškia per kitus DPP-4 taikinius nepriklausomai nuo jų poveikio GLP-1. Šie taikiniai yra stromos kilmės faktorius-1a, kurio veikimo pailginimas stimuliuoja endotelio ląsteles pirmtakes, kurios dalyvauja endotelio homeostazėje ir kraujagyslių atkūrime. Tyrimai su gyvūnais taip pat parodė, kad naudojant DDP-4 inhibitorius, su­mažėja infarkto dydis ir aktyvinamos širdies apsau­gai svarbios molekulinės kaskados (72). Šie vaistai padeda apsaugoti nuo aterosklerozės ir miokardo pažeidimo, sumažina endotelio disfunkciją ir pa­gerina lipidų profilį, mažina kraujospūdį ir aritmi­jos dažnį po vainikinių arterijų šuntavimo operaci­jos (82). Tiesa, šiuose tyrimuose nebuvo nustatyta reikšmingo GLP-1 naudingo poveikio SŠN rizikai.

Atsitiktinės imties tyrimų metaanalizė parodė, kad vartojant DPP-4 inhibitorius, labai sumažėja kardio­vaskulinių išeičių rizika. Šis teigiamas poveikis iš­lieka net palyginus su metformino monoterapija, kas rodo, kad šie vaistai gali būti naudingi didelės rizikos pacientams (59, 83). Įdomu tai, kad DPP-4 inhibitorių ir metformino derinys papildomai nesumažina nepa­geidaujamų kardiovaskulinių išeičių rizikos. Tai lei­džia manyti, kad DPP-4 inhibitorių skyrimas galėtų būti svarstomas 2 tipo CD sergantiems pacientams, kurie negali vartoti metformino, turi didelę riziką su­sirgti KŠL ar turi skilvelio disfunkciją.

CD sergančių pacientų gydymas alogliptinu nėra susijęs su padidėjusia kardiovaskuline rizika, palyginti su gydymu kitais vaistais ar placebu (84). Neseniai atliktame tyrime EXAMINE buvo lygi­namas alogliptino ir placebo poveikis 2 tipo CD sergantiems pacientams, kurie sirgo ūminiu MI ar buvo hospitalizuoti dėl nestabiliosioskrūtinės angi­nos. Iš 5 380 pacientų, kurie stebėti iki 40 mėnesių, 11,3 proc. pacientų, gydytų alogliptinu, mirė dėl kar­diovaskulinių priežasčių, persirgo nemirtinu MI ar nemirtinu insultu, palyginti su 11,8 proc. pacientų, vartojusių placebą; reikšmingo skirtumo tarp gru­pių neužfiksuota. Šie rezultatai rodo, kad alogliptino vartojimas sergant ūminiu koronariniu sindromu ne­padidina didžiųjų nepageidaujamų kardialinių įvy­kių rizikos, palyginti su placebu (85).

Kitas didelis tyrimas SAVOR-TIMI 53 vertino saksagliptino arba placebo poveikį per 2,1 metų lai­kotarpį. Pirminis tikslas – įvertinti sudėtinės išeities (mirštamumo dėl kardiovaskulinių priežasčių, MI ar išeminio insulto) dažnį. Antrinis tyrimo tikslas – nu­statyti sudėtinės išeities (mirštamumo dėk kardio­vaskulinių priežasčių, MI, insulto, hospitalizacijos dėl nestabiliosioskrūtinės anginos, vainikinių arte­rijų revaskuliarizacijos ir ŠN) dažnį. Tyrime daly­vavo 16 492 pacientai, sergantys 2 tipo CD ar turin­tys kardiovaskulinių įvykių riziką (86). Nei pirminės (7,3 proc. saksagliptino ir 7,2 proc. placebo grupėje; RS 1,00; 95 proc PI 0,89–1,12; p=0,99), nei antrinės išeities (12,83 proc. saksagliptino ir 12,4 proc. place­bo grupėje; RS 1,02; 95 proc PI 0,94–1,11; p=0,66) dažnio reikšmingų skirtumų nebuvo nustatyta. Sak­sagliptino grupėje buvo didesnis hospitalizavimo dėl ŠN dažnis (3,5 proc., palyginti su 2,8 proc. placebo grupėje; RS 1,27; 95 proc PI 1,07–1,51; p=0,007).

Kiti dideli ilgalaikiai perspektyviniai klinikiniai tyrimai su kitais DPP-4 inhibitoriais dar vykdomi. Juose siekiama ištirti DDP-4 inhibitorių poveikį kar­diovaskulinei rizikai 2 tipo CD sergantiems pacien­tams, kurie turi ŠKL riziką (tai tyrimas TECOS su sitagliptinu ir tyrimas CAROLINA su linagliptinu) (87, 88). Tikimasi, kad šių tyrimų rezultatai toliau padės išsiaiškinti DPP-4 inhibitorių kardiovaskulinį saugumą gydant CD sergančius pacientus.

 

Alfa gliukozidazės inhibitoriai

Alfa gliukozidazės inhibitoriai (AGI) akarbozė ir miglitolis konkuruodami blokuoja alfa gliukozi­dazę proksimalinėje plonosios žarnos dalyje ir slo­pina kompleksinį angliavandenių virškinimą, dėl to sumažėja gliukozės koncentracija kraujyje po valgio (21). Akarbozė yra geriau ištirta. 2002 me­tais atliktas atsitiktinės imties, kontroliuojamasis pacientų, turinčių sutrikusį gliukozės toleravimą, tyrimas STOP-NIDDM. Jis parodė, kad gydymas akarboze sumažino santykinę hipertenzijos riziką 34 proc., kardiovaskulinių įvykių – 49 proc., nau­jų 2 tipo CD atvejų – 36 proc. (89, 90). Akarbozės antihiperglikeminis poveikis valgio metu, tikėtina, yra susijęs su ŠKL ir hipertenzijos rizikos sumažė­jimu, nes hiperglikemija po valgio pasižymi žalin­gu poveikiu oksidacinaim stresui ir aterotrombozei (90–92). Tikslus veikimo mechanizmas nėra žino­mas, tačiau pastarųjų metų tyrimai leidžia manyti, kad akarbozė stimuliuoja GLP-1 sekreciją, dėl to iš dalies paaiškindamas jos teigiamas kardiovaskuli­nis poveikis (93). Atrodo, kad akarbozė yra tinka­ma priemonė sumažinti ŠKL riziką ir HgA1c kiekį CD sergantiems žmonėms, tačiau dar trūksta įro­dymų, kad akarbozė yra pranašesnė už metformi­ną ar kai kuriuos sulfonilkarbamidus (87). Akarbo­zė turėtų būti antros eilės vaistas, vartojamas vie­nas ar kartu su metforminu ar sulfonilkarbamidais, kol tyrimais bus pagrįstas jos ilgalaikis kardiovas­kulinis saugumas.

Kiti vaistai

Pramlintidas yra amilino analogas, kasos hormo­nas, kuris išskiriamas kartu su insulinu iš kasos β ląstelių. Jis reguliuoja gliukozės koncentraciją krau­jyje keliais būdais: lėtina skrandžio ištuštėjimą, ap­saugo nuo hiperglikemijos po valgio, slopina norą valgyti (94). Vartojamas kartu su insulinu, pramlin­tidas, priklausomai nuo dozės, nestipriai sumažina HgA1c kiekį, cholesterolio ir trigliceridų koncentra­cijas, kūno masę (95). 16 savaičių atsitiktinės im­ties, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamojo tyrimo post hoc analizė atskleidė, kad paskyrus pramlinti­dą 211 pacientų, sergančių 2 tipo CD, reikšmingai sumažėjo kardiovaskulinių rizikos veiksnių (trigli­ceridų ir didelio jautrumo C reaktyviojo baltymo), tačiau kraujo spaudimo, MTL-ch ir DTL-ch kon­centracijų pokyčių nebuvo užfiksuota (96). Varto­jant pramlintidą, kūno masė sumažėjo apie 1,5 kg (26, 27). Kiti tyrimai patvirtino šio vaisto neutralų poveikį kraujospūdžiui (95, 97). Vartojant pramlin­tidą, pagrindinį rūpestį kelia hipoglikemija. Insulino dozės sumažinimas, pradedant vartoti pramlintidą, sušvelnino hipoglikemijos riziką. Tiesa, dar trūks­ta įrodymų, rodančių tiesioginį pramlintido povei­kį kardiovaskulinių įvykių dažniui.

Kiti mažiau reikšmingi vaistai 2 tipo CD gydyti, kurie gali turėti reikšmės kardiovaskulinei sistemai, yra greito atpalaidavimo (QR) bromokriptinas ir ko­lesevelamas. Bromokriptinas-QR yra JAV Maisto ir vaistų tarnybos patvirtintas dopamino-2 recepto­rių agonistas, skirtas 2 tipo CD gydyti. Jis sumaži­na glikemiją ir HgA1c (apie 0,4–0,5 proc.), laisvųjų riebalų rūgščių ir trigliceridų kiekius (98). 1 metų trukmės atsitiktinės imties, klinikinis bromokripti­no-QR saugumo tyrimas, kuriame dalyvavo 3 070 pacientų, sergančių 2 tipo CD, nustatė 39 proc. su­mažėjusią pirmojo kardiovaskulinio įvykio (įskaitant MI, insultą, revaskuliarizaciją ir hospitalizaciją dėlkrūtinės anginos) ar SŠN santykinę riziką, palygin­ti su placebu (99). Post hoc analizė nustatė didžiųjų kardiovaskulinių įvykių (MI, insulto ir kardiovas­kulinio mirštamumo) sumažėjimą 52 proc. (100).

Kolesevelamas yra tulžies rūgščių sekvestrantas, kuris pradžioje naudotas kaip cholesterolio koncen­traciją mažinantis vaistas. Dėl tokio poveikio jis ma­žino ŠKL ir kardiovaskulinių įvykių riziką. Vėliau nustatyta, kad jis mažina ir gliukozės koncentraciją suaugusiems pacientams, sergantiems pirmine hiper­lipidemija ir CD, o būtent sumažina HgA1c kiekį apie 0,5 proc., MTL-ch – 16 proc., bendrojo cholestrolio – 7,2 proc., ne DTL-ch koncentraciją – 10,3 proc. (101). Be to, keletas atsitiktinės imties, kontroliuojamųjų kli­nikinių tyrimų parodė, kad papildomas gydymas ko­lesevelamu pagerina glikemijos ir lipidų rodiklius 2 tipo CD sergantiems pacientams, kuriuos gydant ki­tais vaistais nuo diabeto, tarp jų ir metforminu, sul­fonilkarbamidais ar insulinu, liga buvo kontroliuoja­ma neefektyviai (102–105). Kolesevelamas, vartoja­mas kartu su kitais vaistais nuo diabeto, pagerinda­mas glikemijos ir lipidų kontrolę, padidina gydymo veiksmingumą (102). Jo dvigubas poveikis kardio­vaskuliniams rizikos veiksniams (glikemijai ir lipi­demijai) gali suteikti galimybę sumažinti ilgalaikio gydymo išlaidas, susijusias su CD ir ŠKL komplika­cijomis (106). Retrospektyvinis draudimo pretenzijų duomenų tyrimas, kuriame tirti 42 549 suaugę žmo­nės, sergantys hiperlipidemija ir / ar 2 tipo CD, pa­rodė, kad ilgesnis kolesevelamo vartojimas buvo su­sijęs su 43 proc. sumažėjusia ūminio MI ir insulto ri­zika (107). Ilgalaikio kolesevelamo vartojimo povei­kis ŠKL išeitims praktiškai nėra žinomas.

Kanagliflozinas yra selektuvus natrio-gliukozės kotransporterio 2 (SGLT-2) inhibitorius, kuris su­mažina gliukozės reabsorbciją inkstuose ir taip su­mažina glikemiją. Dapaglifloziną EMA patvirtino kaip SGLT-2 inhibitorių, tačiau JAV Maisto ir vais­tų tarnyba 2011 metais jo nepatvirtino dėl padidė­jusios šlapimo pūslės ir krūties vėžio rizikos (108, 109). Dapaglifloziną JAV Maisto ir vaistų tarnyba 2014 metais patvirtino gavusi papildomų duome­nų. Neseniai (2014 metų rugpjūtį) patvirtintas ir empagliflozinas.

Neseniai atliktoje metaanalizėje (110) SGLT-2 inhibitoriai lyginti su placebu, naudojant 45 tyri­mų duomenis, ir su aktyviu palyginamuoju vaistu, naudojant 13 tyrimų duomenis. Gauti rezultatai pa­rodė, kad SGLT-2 inhibitoriai sumažino HgA1c kiekį

0,66 proc. Be to, SGLT-2 inhibitoriai sumažino kūno masę 2–3 kg (26, 27) ir sistolinį kraujospūdį, palygin­ti su kitais vaistais (110). Ši 14 klinikinių tyrimų me­taanalizė, apėmusi 6 300 pacientų, gydytų dapagliflo­zinu, parodė kardiovaskulinių išeičių (tarp jų miršta­mumo nuo ŠKL, MI, insulto ir hospitalizacijos dėl ne­stabiliosioskrūtinės anginos) tikimybės santykį 0,73 (95 proc. PI 0,46–1,16), palyginti su kontroline grupe (110). Gydant dapagliflozinu sergančius 2 tipo CD ir gretutinėmis ŠKL, hipertenzija ligonius ilgiau kaip 24 savaites, neigiamo vaisto poveikio kardiovas­kulinei sistemai nenustatyta. 2 dideli tyrimai nepa­rodė padidėjusios kardiovaskulinių įvykių rizikos vartojant dapaglifloziną (111, 112). Tyrimo pirmi­nės svarbos sudėtinio rodiklio (mirštamumo nuo ŠKL, MI, insulto ir hospitalizacijos dėl nestabilio­sioskrūtinės anginos) RS buvo 0,819 (95 proc. PI 0,583–1,152), o bendro mirštamumo nuo ŠKL, MI ir insulto RS – 0,793 (95 proc. PI 0,537–1,170). 24 savaičių atsitiktinės imties, kontroliuojamame tyri­me vertintas dapagliflozino veiksmingumas ir sau­gumas. Tyrime dalyvavo 808 pacientai, sergantys 2 tipo CD. Tiriamųjų liga nebuvo pakankamai kon­troliuojama insulinu ir / ar kitais vaistais nuo dia­beto (113). Tyrime nustatytas HgA1c kiekio ir kūno masės sumažėjimas, insulino dozavimas išliko sta­bilus. 24 savaičių atsitiktinės imties 182 2 tipo CD sergančių pacientų, kurių liga buvo prastai kontro­liuojama metforminu, tyrime vartojant dapagliflozi­ną, bendra kūno masė sumažėjo 2,08 kg (95 proc. PI 2,84–1,31; p<0,0001) (114). Remdamosi šiais duo­menimis, EMA 2012 metais patvirtino dapagliflo­ziną 2 tipo CD gydyti (115).

Atlikus jungtinę tyrimų metaanalizę (5 261 paci­entas vartojo dapaglifloziną, o 3 021 pacientas – ki­tus palyginamuosius vaistus) dapaglifloziną varto­jusių pacientų pirminės svarbos sudėtinio rodiklio (mirštamumo nuo ŠKL, MI, insulto ir hospitaliza­cijos dėl nestabiliosioskrūtinės anginos) RS buvo 0,819 (95 proc. PI 0,583–1,152), o antrinės svarbos sudėtinio rodiklio (mirštamumo nuo ŠKL, MI, insul­to ir hospitalizacijos dėl nestabilioskrūtinės anginos, neplanuotos vainikinių arterijų revaskuliarizacijos ir hospitalizacijos dėl ŠN) RS buvo 0,734 (95 proc. PI 0,543–0,992). Be to, dapagliflozinas pagerino kar­diovaskulinės rizikos veiksnius – sumažino glikemi­ją, kūno masę, lipidų rodiklius ir kraujospūdį, todėl 2 tipo CD sergantiems pacientams sumažėjo kardiolo­ginių įvykių. Kanagliflozino vartojimas kartu su met­forminu taip pat leidžia geriau kontroliuoti glikemi­ją diabetu sergantiems pacientams, kurių glikemijos kontrolė vien metforminu nebuvo efektyvi (117). 52 savaičių tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, jau var­tojantys metforminą ir sulfonilkarbamidus, atsitikti­nės atrankos būdu paskirta vartoti kanagliflozino arba sitagliptino. Rezultatai parodė, kad kanagliflozinas ne blogiau nei sitagliptinas mažino HgA1c kiekį ir reikš­mingai labiau sumažino glikemiją nevalgius, sistoli­nį kraujospūdį ir kūno masę procentais (118). Tiesa, ilgalaikis šių vaistų poveikis kardiovaskulinėms išei­tims ir mirštamumui dar nenustatytas. Įprastinės ne­pageidaujamos reakcijos vartojant SGLT-2 yra lyti­nių organų infekcijos ir osmosinė diurezė.

 

Gydymas vaistų deriniais

Kombinuoto gydymo metforminu ir sulfonilkar­bamidais stebimasis tyrimas neatskleidė kardiovas­kulinio mirštamumo ar bendro mirštamumo skirtu­mų, palyginti su metformino ir dietos vartojimu, at­likus rezultatų korekcijas pagal visus kintamuosius. Tai rodo, kad šis derinys yra toks pat saugus kaip ir metforminas (119). Atsitiktinės imties klinikiniai ty­rimai rodo teigiamą poveikį kardiovaskulinės rizikos lipidų ir uždegiminiams žymenims, skiriant gydymą metformino ir pioglitazono deriniu, taip pat ir pridė­jus pioglitazoną prie insulino (62, 120). Retrospekty­viniai duomenys rodo, kad gydymas metformino ir pioglitazono deriniu sumažina bendrą mirštamumą ir sudėtinės išeities (bendro mirštamumo, didžiųjų kardiovaskulinių įvykių ir vėžio) riziką (121). Šiuo metu vykdomas atsitiktinės imties, kontroliuojama­sis tyrimas, kuriame siekiama nustatyti pioglitazono arba sulfonilkarbamidų derinio su metforminu po­veikį kardiovaskuliniams įvykiams 2 tipo CD ser­gantiems pacientams, kurių liga prastai kontroliuo­jama vien metforminu (122).

Kitame tyrime šiuo metu tiriamas gydymo vil­dagliptino ir metformino deriniu poveikis aterotrom­bozės žymenims, palyginti su metformino monote­rapija diabetu ir KŠL sergantiems pacientams (123).

Gydymas mažesnį poveikį glikemijai turin­čiais vaistais, kaip antai greito atpalaidavimo bro­mokriptinas, kolesevelamas ir pramlintidas, gali turėti papildomą naudą kontroliuojant svorį ir ge­rinant širdies ir kraujagyslių būklę 2 tipo CD ser­gantiems pacientams. Šie 3 vaistai, vartojami kar­tu su metforminu, sulfonilkarbamidais ar insuli­nu, reikšmingai sumažino kardiovaskulinės rizikos veiksnius, tarp jų MTL-ch, trigliceridų ir laisvųjų riebalų rūgščių kiekį. Greito atpalaidavimo bromo­kriptinas, vartojamas kartu su kitais antihiperglike­miniais vaistais, sumažino didžiųjų kardiovasku­linių komplikacijų riziką, tarp jų ūminio MI ir in­sulto. Vadinasi, jo vartojimas gali būti naudingas pacientams, turintiems didesnę riziką sirgti ŠKL ki­tais vaistais nuo diabeto, papildomai sumažina gli­kemiją ir MTL-ch koncentraciją (106). Šių vaistų poveikis klinikinėms kardiovaskulinėms išeitims, ypač deriniuose, nėra žinomas.

Klinikinė reikšmė

Metforminas yra pirmos eilės vaistas 2 tipo CD gydyti ir, reikalui esant, gali būti vartojamas kartu su kitais vaistais nuo diabeto. Jis yra neutralus svorio at­žvilgiu ir gali sumažinti kraujospūdį, pagerinti lipidų sudėtį. Duomenys apie metformino naudą kardio­vaskulinei sistemai teikia vilčių: tyrimai rodo visų su diabetu susijusių išeičių, su diabetu susijusio miršta­mumo ir bendro mirštamumo sumažėjimą. Metfor­mino teigiamas vaidmuo širdies remodeliacijai ir ap­saugant nuo išemijos turi būti patikrintas tyrimuose su žmonėmis. Tyrimuose nustatyta, kad metformino terapija yra naudingiausia, kai skiriama jaunesniems pacientams ir ilgesnį laiką. Gydant metforminu vy­resnius pacientus ir sergančius SŠN, reikia būti at­sargesniems. Vaisto negalima vartoti pacientams, sergantiems inkstų ar kepenų nepakankamumu ar kitomis gretutinėmis ligomis, galinčiomis padidin­ti laktatacidozės riziką. Laktatacidozė yar reta, bet kelia susirūpinimą dėl didelio mirštamumo. Metfor­minas yra efektyvus pirmos eilės vaistas, naudingas kardiovaskulinei sistemai gydant 2 tipo CD sergan­čius pacientus.

Gydymo sulfonilkarbamidais saugumo įrody­mai yra prieštaringi tiek kalbant apie monoterapiją, tiek ir apie vartojimą kartu kitais vaistais nuo dia­beto, tarkime, metforminu. Kai kurie rezultatai rodo padidėjusią ŠKL ir mirštamumo riziką, susijusią su sulfonilkarbamidų vartojimu. Kai lyginama su met­forminu, sulfonilkarbamidų vartojimas yra susijęs su padidėjusia ŠN išsivystymo rizika, ypač varto­jant didesnes dozes, taip pat ir su padidėjusiu mirš­tamumu, kai jų vartojama esant ūminiam MI. An­tros kartos sulfonilkarbamidas glibenklamidas kon­traindikuotinas 2 tipo CD ir KŠL sergantiems paci­entams. Tinkamesni yra kiti šios klasės vaistai, to­kie kaip gliklazidas ir glimepiridas, nes jie sumažina aritmijų ir išeminių komplikacijų riziką. Gliklazidas yra susijęs su mažesne kardiovaskulinių įvykių ir mirštamumo rizika, palyginti su pirmos kartos sul­fonilkarbamidu tolbutamidu, tačiau gliklazido var­tojimas padidina sudėtinės išeities (nemirtinų kar­diovaskulinių įvykių ir bendro mirštamumo) riziką, palyginti su metforminu. Monoterapija sulfonilkar­bamidais nėra tinkama diabetu sergantiems pacien­tams, turintiems ŠKL riziką, nes šie vaistai yra su­siję su SŠN paūmėjimu, nemirtinu MI ar didesne mirties rizika, palyginti su metforminu. Meglitinido vartojimas su repaglinidu sumažina kardiovaskulinės rizikos žymenis (uždegimo, trom­bocitų aktyvacijos) ir palankiai veikia lipidų sudėtį, nors ne taip efektyviai kaip metforminas.

TZD pioglitazonas sumažina pakaitinius kardio­vaskulinės rizikos žymenis, įskaitant endotelio dis­funkciją, kraujospūdį, dislipidemiją, cirkuliuojna­čius uždegiminius citokinus ir protrombotinius fak­torius, taip pat miego arterijos intimos storį bei ate­romos formavimąsi. Šie vaistai taip pat sumažina sudėtinės išeities (bendro mirštamumo, nemirtino MI ir insulto) riziką 2 tipo CD sergantiems pacien­tams, turintiems didelę nepalankių makrovaskulinių įvykių riziką. TZD vartojimas, pirmiausia roziglita­zono, yra kontraindikuotinas ŠN sergantiems paci­entams, nes įrodyta, kad jis padidina SŠN ir miršta­mumo riziką, ypač vyresniems pacientams, jau ser­gantiems mikrovaskulinėmis bei širdies ir krauja­gyslių gretutinėmis ligomis. TZD gydomi pacientai turi būti atidžiai stebimi dėl edemos ar SŠN simpto­mų ar požymių atsiradimo. Neseniai JAV Maisto ir vaistų tarnyba panaikino draudimą vartoti piogliti­zoną, kuris buvo siejamas su padidėjusia MI rizika vartojant šio vaisto.

Gydymas inkretinais, t. y. GLP-1 agonistais ir DPP-4 inhibitoriais, turi potencialiai teigiamą po­veikį kardiovaskulinei sistemai tiesiogiai per GLP-1 ir GIP. GLP-1 agonistai skatina ir palaiko 2 tipo CD pacientų kūno masės sumažėjimą, turi teigiamą po­veikį pakaitiniams kardiovaskulinės rizikos žyme­nims, įskaitant kairiojo skilvelio išstūmimo frakci­jos ir atsparumo krūviui padidėjimą tiek CD ser­gantiems, tiek ir juo nesergantiems ligoniams, ku­riems nustatytas ŠN. Kiti teigiami poveikiai apima lipidų kiekio nevalgius, kraujospūdžio ir plokštelių dydžio sumažėjimą, taip pat aterosklerozės vysty­mosi lėtinimą. GLP-1 analogas eksenatidas yra su­sijęs su reikšmingai sumažėjusia ŠKL bei su ŠKL susijusios hospitalizacijos rizika 2 tipo CD sergan­tiems pacientams. Vis daugiau įrodymų patvirti­na inkretinais pagrįstos terapijos naudą, ją skiriant kartu su metforminui ar kaip šio vaisto alternatyvą. Inkretinų ilgalaikis poveikis ŠKL bei mirštamumui dar turi būti nustatytas.

DPP-4 inhibitoriai taip pat turi teigiamą poveikį kardiovaskulinei sistemai: apsaugo nuo aterosklerozės ir MI, pagerina endotelio funkciją ir lipidų sudėtį, ma­žina kraujospūdį ir aritmijų po VAŠO dažnį. Kai kurie duomenys rodo, kad jie sumažina CD sergančių paci­entų kardiovaskulinę riziką, palyginti su metforminu. Tai leidžia manyti, kad DPP-4 inhibitoriai yra ge­ras pasirinkimas pacientams, kurie negali vartoti metformino, bet turi padidėjusią ŠKL riziką.

Antros eilės vaistai, tokie kaip AGI ar kiti, var­tojami su metforminu arba insulinu, gali turėti tei­giamą įtaką širdies ir kraujagyslių sistemai. Akarbo­zė sumažina hipertenzijos ir kardiovaskulinių įvykių santykinę riziką 2 tipo CD sergantiems pacientams. Kiti vaistai, įskaitant pramlintidą, bromokriptiną, ko­lesevelamą ir kanaglifloziną, vartojami kartu su met­forminu arba insulinu, gali padėti geriau kontroliuo­ti glikemiją ir pagerinti lipidų sudėtį. SGLT-2 inhibi­toriai kanagliflozinas ir dapagliflozinas yra susiję su kitų kardiovaskulinės rizikos veiksnių (bendros kūno masės, sistolinio kraujospūdžio ir HgA1c kiekio) su­mažėjimu 2 tipo CD sergantiems pacientams, kurie nebuvo efektyviai gydomi metforminu ar insulinu.

 

Apibendrinimas

Iš 11 vaistų klasių, aptartų šioje apžvalgoje, 4 klasių vaistai gali turėti potencialiai neigiamą kar­diovaskulinį poveikį, kol nebus pakankamai įro­dymų, kad yra priešingai. Kadangi CD sergančių pacientų mirštamumas ir kardiovaskulinių kom­plikacijų dažnis yra dideli, 2 tipo CD gydymas ir priežiūra turi būti optimizuoti, siekiant sumažin­ti rizikos veiksnius, o ne tik HgA1c kiekį ir gli­kemiją iki siektinų dydžių. Agresyvi glikemijos kontrolė gali padėti apsaugoti nuo ŠKL jaunus CD sergančius pacientus, tačiau vyresniems paci­entams, kuriems CD tęsiasi ilgai ir jie serga gre­tutinėlis kardiovaskulinėmis ligomis, ji gali būti žalinga (124). Taigi diabeto gydymas ir priežiū­ra turi būti pritaikyti individualiai, atsižvelgiant į amžių, CD trukmę, ŠKL riziką, mikrovaskulinių ir makrovaskulinių komplikacijų buvimą. Tokia daugiaaspektė liga, kaip CD, reikalauja koreguoti daugelį veiksnių, o ne tik kontroliuoti glikemiją. Optimalus gydymas turi mažinti daugelį rizikos veiksnių, įskaitant kraujospūdžio optimizavimą ir dispilidemijos koregavimą.

Parengė gyd. Aurelija Dautartienė