Lina Zabulienė

Vilniaus universiteto Reumatologijos, traumatologijos-ortopedijos ir rekonstrukcinės chirurgijos klinika

 

Įvadas

 

Cukrinis diabetas sparčiai plinta, o jo sukeltos lėtinės mikrovaskulinės ir makrovaskulinės komplikacijos didina sergamumą, negalią ir trumpina gyvenimo trukmę (1, 2, 3). Smulkiųjų kraujagyslių pažeidimas siejamas su hiperglikemija, o stambiųjų kraujagyslių aterosklerozę lemia lipidų ir hemostazės pakitimai, arterinė hipertenzija ir daugelis kitų žinomų veiksnių (4, 5, 6, 7). Diabetu sergantiems pacientams ūminiai išeminiai sindromai (dėl vainikinių, miego ar kojų arterijų aterotrombozinių įvykių) yra 2–5 kartus dažnesni nei nesergantiems, tai lemia lytis, diabeto trukmė, metabolinė kontrolė, arterinis kraujo spaudimas, pilvinis nutukimas ir rūkymas (4). Tyrimų duomenimis, sergančių diabetu miokardo infarkto rizika yra tokia pat didelė kaip nesergančių diabetu, bet sirgusių miokardo infarktu (8). Nustatyta, kad siekiant sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų pavojų sergantiems diabetu būtina griežta glikemijos kontrolė ir visų žinomų rizikos veiksnių šalinimas. Jungtinės Karalystės prospektyvinis diabeto tyrimas (angl. United Kingdom

Prospective Diabetes Study, UKPDS) parodė, kad nutukusiems antrojo tipo diabetu sergantiems asmenims, vartojusiems metformino, rizika susirgti miokardo infarktu buvo mažesnė nei vartojusiems sulfanilkarbamidų ar insulino, tad pirmo pasirinkimo vaistas turėtų būti metforminas (9).

 

Metformino veikimo ypatumai

 

Antrojo tipo cukrinis diabetas metforminu gydomas daugiau nei 50 metų, tačiau kai kurie šio vaisto molekulinio veikimo mechanizmai iki šiol dar nėra gerai suprasti. Nustatyta, kad gydant metforminu gliukozės kiekis kraujyje sumažėja, nes mažėja atsparumas insulinui kepenyse (slopinama gliukoneogenezė), geriau pasisavinama gliukozė raumenyse ir gerėja insulino jungimasis prie insulino receptorių, didėjant insulino receptorių fosforilinimui ir tirozinkinazės

aktyvumui (10, 11). Metforminas aktyvina AMF aktyvintą proteinkinazę ir taip slopina gliukozės gamybą kepenyse, gerina jautrumą insulinui ir gliukozės pasisavinimą raumenyse, taip pat skatina ir riebalų rūgščių oksidaciją (12, 13). Tyrimų duomenimis, metforminas gali didinti inkretinų (į gliukagoną panašaus peptido, GLP-1) kiekį, mažina skrandžio išsituštinimą, gerina suvalgytos gliukozės toleravimą (14, 15) ir gali slopinti net dipeptidilpeptidazę- 4 (DPP-4) (16). Žinoma, kad metforminas keičia tulžies rūgščių apykaitą, t. y. slopina jų absorbciją (aktyvų transportą) klubinėje žarnoje, todėl gali pasireikšti virškinamojo trakto reiškinių, kartu mažėja ir lipidų kiekis kraujyje, be to, tulžies rūgštys gali stimuliuoti GLP-1 atsipalaidavimą L-ląstelėse, todėl netiesiogiai didėja GLP-1 kiekis (17, 18).

Pastebėta, kad metforminas veikia amiloido susidarymą ir taip netiesiogiai mažina progresuojantį kasos beta ląstelių netekimą sergant diabetu (19). Iš vidutinės dozės (500–1500 mg) metformino pasisavinama 50–60 proc. (20, 21), jis nesijungia su baltymais, daugiausia kaupiasi plonosios žarnos sienelėje, organizme nėra metabolizuojamas ir nepakitęs išsiskiria dėl glomerulų filtracijos bei tubulinės sekrecijos. Sutrikus inkstų funkcijai, metformino išskyrimas lėtėja ir jis gali kauptis sukeldamas laktatinės acidozės pavojų, tačiau pastarųjų metų tyrimai šį pavojų neigia (21, 22, 23, 24, 25).

 

Širdies ir kraujagyslių ligų rizika ir diabetas

Atsparumas insulinui yra pagrindinė metabolinio sindromo grandis, dažnai susijusi su hipertenzija, pilviniu nutukimu, sumažėjusia inkstų veikla ir aterogenine dislipidemija, kraujagyslių endotelio disfunkcija, sutrikusia insulino lemiama vazorelaksacija

ir padidėjusiu kraujagyslių pasipriešinimu bei greitesne aterosklerozės raida (26, 27, 28, 29, 30). Riebalinio audinio sankaupos pilvo ertmėje lemia atsparumą insulinui ir sudaro sąlygas metabolinio sindromo (pastaruoju metu vadinamo kardiorenaliniu metaboliniu sindromu) raidai; sumažėjus šioms sankaupoms, mažėtų atsparumas insulinui, širdies ir kraujagyslių, inkstų ligų pavojus (26, 27). Padidėjus laisvųjų riebalų rūgščių kiekiui ne tik mažėja jautrumas insulinui, bet ir didėja labai mažo tankio lipoproteinų gamyba bei sekrecija (27). Padidėjęs triacilglicerolių kiekis slopina apolipoproteino B skilimą kepenyse, todėl kaupiasi mažo tankio lipoproteinų dalelės (27, 28, 29).

Sergantiems cukriniu diabetu ir turintiems antsvorio gydymo metforminu nauda yra neabejotina, be to, vartojant metforminą nedidėja svoris ir nebūna hipoglikemijų (21, 30). Gydant metforminu nutukusias policistinių kiaušidžių sindromu sergančias moteris, sumažėja bendro ir pilvinio riebalinio audinio kiekis (31).

UKPDS 35 tyrimo duomenimis, širdies ir kraujagyslių ligų, insulto ir visų mirties priežasčių dažnis glaudžiai susijęs su glikemija, 1 proc. sumažėjus glikozilinto hemoglobino A1c (HbA1c), mažėja ir šių padarinių dažnis, o gydymas metforminu yra ypač veiksmingas dėl papildomo apsauginio poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai (25). Nustatyta, kad metforminas apsaugo kraujagysles įvairiais būdais – veikdamas lipidus, uždegimą, hemostazę, endotelį ir trombocitų funkciją, kraujagyslių sienelės pakitimus, aktyvindamas AMF aktyvintą proteinkinazę ir kt. (21, 32, 33).

Atlikus įvairių tyrimų metaanalizę paaiškėjo, kad gydant metforminu mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolio kiekis sumažėja daugiau negu vartojant kitus vaistus: tiazolidinedionus (pioglitazoną) (vidutinis skirtumas 0,37 mmol/l), sulfanilkarbamidus (vidutinis skirtumas 0,26 mmol/l) ar dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitorius (vidutinis skirtumas – 0,15 mmol/l) (34). Be to, vartojant metforminą triacilglicerolių (TG) kiekis mažėja daugiau nei vartojant sulfanilkarbamidus (vidutinis skirtumas 0,1 mmol/l), tačiau pioglitazonas TG mažina daugiau negu metforminas (vidutinis skirtumas 0,31 mmol/l) (34).

Diabetu sergantiems pacientams, ypač atspariems insulinui, didėja širdies nepakankamumo rizika (36) dėl hipertenzinių, miopatinių ir išeminių miokardo pokyčių. JAV mokslininkų atliktas tyrimas parodė, kad net penktadalis pacientų, kuriems pirmą kartą nustatomas širdies nepakankamumas, serga cukriniu diabetu, o diabeto dažnis didėja apie 3,8 proc. per metus (35). Tarp hospitalizuotų dėl dekompensuoto širdies nepakankamumo pacientų diabetas dar dažnesnis (apie 44 proc.) (36). Tyrimų duomenimis, mirštamumo rizika tarp sergančių širdies

nepakankamumu didesnė sergant diabetu nei nesergant (35; 37).

Diabetinei kardiomiopatijai būdinga miokardo fibrozė, sistolinė ir diastolinė disfunkcija, širdies

autonominė neuropatija ir smulkiųjų kraujagyslių liga (38, 39, 40). Diastolinė disfunkcija sergant diabetu susijusi su sumažėjusiu intraląstelinio jonizuoto kalcio šalinimu iš kardiomiocitų po sistolės (39, 40). Gydant metforminu diabetu sergančias peles šie funkciniai širdies pokyčiai atsikuria (40, 41, 42), galbūt dėl didesnio nuo tirozinkinazės priklausomo jonizuoto kalcio šalinimo po sistolės (40). Įrodyta, kad šis apsauginis metformino poveikis nepriklauso nuo insulino. Be to, gydant metforminu hipertenziją turinčias peles jų širdies susitraukimų dažnis retėja daugiau nei gydant placebu (manoma, kad dėl simpatinę nervų sistemą slopinančio poveikio) (42).

Penkių stebėjimo tyrimų rezultatų apžvalga parodė, kad vartoti metforminą sergant širdies nepakankamumu yra saugiau negu sulfanilkarbamidus (34). Įvertinus 16 (5 randomizuotų ir 11 stebėjimo) tyrimų rezultatus, paaiškėjo, kad metformino monoterapija susijusi su mažesniu bendru mirštamumu, sergamumu ir mirštamumu nuo širdies ir kraujagyslių ligų negu sulfanilkarbamidų monoterapija (34). Nustatyta, kad metforminas yra saugus diabetu ir kartu širdies nepakankamumu sergantiems pacientams ir susijęs su mažesniu sergamumu ir mirštamumu negu kiti vaistai diabetui gydyti (43, 44, 45).

 

Inkstų veikla ir cukrinis diabetas

Metforminas šalinamas su šlapimu, todėl kartais būgštaujama, ar sumažėjusi inkstų veikla negali lemti toksinio metformino kiekio (46, 47). Dauguma gydytojų nutraukia metformino skyrimą, jeigu kreatinino kiekis viršija 124 mkmol/l moterims ir 133 mkmol/l vyrams (47). Nustatyta, kad metforminas, slopindamas gliukoneogenezę, nekeičia laktato apykaitos ar oksidacijos, todėl laktato kiekis kraujyje nedidėja (48, 49, 50). Cochrane duomenų bazės analizė parodė, kad metforminas susijęs su laktatine acidoze (kraujo pH yra mažesnis nei 7,37 ir (ar) laktato kiekis plazmoje didesnis kaip 4 mmol/l) tik tuomet, kai lydimosios būklės yra hipotenzija, (48, 49), o laktatinės acidozės dažnis svyruoja nuo 1 iki 16,7 atvejo 100 tūkst. pacientų metų (51, 52).

Prancūzijos mokslininkai nustatė, kad vyresnių (70–88 metų) asmenų metformino šalinimas esant normaliai inkstų veiklai (glomerulų filtracijos greitis (GFG) viršija 60 ml/min./1,73 m²) ar lengvam inkstų veiklos nepakankamumui (GFG yra 60–30 ml/ min./1,73 m²) nesiskiria (53). Kitas JAV mokslininkų 1995 m. atliktas tyrimas parodė, kad metformino šalinimas per inkstus vyresniems asmenims gali sumažėti 35–40 proc., esant lengvo laipsnio inkstų funkcijos nepakankamumui – 23–33 proc., o esant vidutinio ir sunkaus laipsnio inkstų funkcijos nepakankamumui – 74–78 proc. (54). Pagal Jungtinės Karalystės nacionalinio sveikatos ir klinikinės kompetencijos instituto (angl. National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE) nuorodas metformino dozę rekomenduojama mažinti, jeigu GFG yra mažiau kaip 45 ml/min./1,73 m² arba yra ūminio inkstų nepakankamumo rizika, o gydymą metforminu nutraukti tik esant mažesniam nei 30 ml/min./1,73 m² GFG (1 lentelė) (47, 55).

Cukrinis diabeto gydymas sergant širdies ir kraujagyslių bei inkstų ligomis (I)

 

Dėl įvairiapusio veikimo mažinant glikemiją, metabolinius ir kitus širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnius, metforminas išlieka pirmo pasirinkimo vaistas, tiek pradėjus diabeto gydymą, tiek vėliau jį derinant su kitais vaistais, kurie veikia skirtingas diabeto patogenezės grandis; yra saugus sergant širdies ar lengvo ir vidutinio laipsnio inkstų funkcijos nepakankamumu.

 

Žurnalas "Internistas"