Deksketoprofeno trometamolis – efektyvus ir saugus vaistas skausmui malšinti

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) – dažniausiai pasaulyje parduodami analgetiniai ir nuo uždegimo skiriami vaistai [1, 2]. Tai heterogeniška vaistų grupė, kurios pagrindiniai atstovai, vertinant iš cheminės pusės, yra organinės rūgštys, pasižyminčios antipiretiniu, analgeziniu ir uždegimo slopinamuoju poveikiu. Konkretaus vaisto pasirinkimą lemia vieno minėtų slopinamųjų poveikių poreikis, todėl gydytojams svarbu žinoti konkretaus vaisto farmakokinetines ir farmakodinamines savybes, dažniausiai sukeliamus nepageidaujamus reiškinius, jų pasireiškimo dažnį. Vienas greitai ir stipriai veikiančių NVNU – deksketoprofeno trometamolis. Jo analgetinis poveikis, kurį lemia vienas izomeras (S(+)-enantiomeras), prilygsta dvigubos ketoprofeno dozės veiksmingumui, tačiau gerokai mažiau sukelia nepageidaujamų reiškinių virškinimo traktui [3, 4].

Deksketoprofeno trometamolis

NVNU gydomas įvairios etiologijos ūminis ir lėtinis skausmas. Šie vaistai veiksmingai malšina skausmą, mažina audinių uždegimo reakcijas. Literatūroje pateikiami keli NVNU veikimo mechanizmai, tačiau svarbiausias jų yra ciklooksigenazės (COX), pagrindinio fermento, gaminančio prostaglandinus, slopinimas. NVNU slopina prostaglandinų sintezę periferiniuose audiniuose ir centrinėje bei periferinėje nervų sistemose. Šie medikamentai veikia fermento COX izoformas – COX-1 ir COX-2. Iš COX ir hidroksiperoksidazės susideda endoperoksidsintazė, kuriai veikiant iš arachidono rūgšties susidaro prostaglandinai. COX izoformos užkoduotos skirtinguose genuose ir randamos skirtinguose audiniuose. Pirmoji, arba pastovioji, COX-1 izoforma dalyvauja prostaglandinų, būtinų palaikant virškinimo trakto gleivinės vientisumą, inkstų kraujotaką, homeostazę, sintezėje. COX-1 randama daugelyje kūno audinių, pavyzdžiui, inkstuose, virškinimo trakto gleivinėje ar trombocituose. Antroji, arba indukuojamoji, COX-2 izoforma dalyvauja prostaglandinų sintezėje uždegimo židinyje ir siejasi su inkstų hemodinamika. Audinių pažeidimas skatina COX-2 ir prouždegiminių prostaglandinų gamybą. Dėl to kyla skausmas ir uždegimas. Nugaros smegenyse COX-2 gali daryti įtaką centrinės nervų sistemos įsijautrinimui. Manyta, kad COX-2 gaminasi tik uždegimo vietoje, bet ji rasta ir kai kuriuose organuose, pavyzdžiui, širdies ir kraujagyslių sistemos audiniuose, inkstuose ir smegenyse. Endotelio ląstelėse randamos abi izoformos, tačiau vyrauja COX-1. Būtent čia COX-1 dalyvauja tromboksano gamyboje ir skatina trombocitų agregaciją. Konkrečiai slopinamas arachidono rūgšties virsmas cikliniais endoperoksidais, PGG2 ir PGH2, iš kurių susidaro prostaglandinai PGE1, PGE2 alfa, PGF2 ir PGD2 bei prostaciklinas PGI2 ir tomboksanai (TxA2 ir TxB2) [5]. Visi NVNU turi chiralinius centrus, vienas jų – ketoprofenas – yra sudarytas iš 50 proc. S(+)-enantiomerų ir 50 proc. R(-)enantiomerų. Analgezinį poveikį sukelia tik S(+)-enantiomeras, o R(–)-enantiomeras skausmo nemalšina, bet veikia ulcerogeniškai. Sudėtingų biotechnologinių procesų metu atskyrus veiklųjį ketoprofeno stereoizomerą sukurtas deksketoprofenas. Deksketoprofenas yra ketoprofeno S(+)-enantiomeras. Siekiant užtikrinti ilgesnį skausmo malšinamąjį poveikį ir pagerinti kinetinį vaisto profilį, sukurta S-(+)-2-(3-benzoilfenil) propiono rūgšties trometamino druska (deksketoprofeno trometamolis) [6].

Deksketoprofenas junginyje su trometamino druska gerai tirpsta vandenyje, todėl yra greitai absorbuojamas ir pasisavinamas virškinimo trakte. Taigi deksketoprofeno trometamolis yra 100 kartų tirpesnis vandenyje nei deksketoprofeno laisvosios rūgšties forma. Tai lemia greitą vaisto pasisavinimą ir greitesnę veikimo pradžią. Šis veikimas įrodytas keliuose klinikiniuose tyrimuose.

Dviejuose tyrimuose dalyvavo 19–34 metų sveiki savanoriai (iš viso – 42). Savanoriai vienkartinai vartojo deksketoprofeno laisvosios rūgšties po 25 mg, deksketoprofeno trometamolio po 37 mg arba ketoprofeno po 50 mg (parinktos biologiškai ekvivalentiškos dozės). Pirmąją parą po vaisto išgėrimo buvo stebima ketoprofeno dozė kraujyje ir šlapime, vėliau rezultatai palyginti. Rezultatai parodė, kad deksketoprofeno trometamolis buvo greičiau absorbuojamas nei kiti preparatai. Jo koncentracija kraujyje aptikta praėjus vidutiniškai 15 min. po vaisto suvartojimo. Maksimali koncentracija (3,7 µg/ml) kraujyje pasiekta po 30 min., buvo didesnė nei ketoprofeno (2,7 µg/ml), praėjus 38 min., ir deksketoprofeno laisvosios rūgšties (2,0 µg/ml), praėjus 52 min. [7]. Deksketoprofeno trometamolio pusinis pasiskirstymo periodas ir pusinės eliminacijos laikas buvo 0,35 ir 1,65 val. Deksketoprofeno svarbiausias pašalinimo iš organizmo kelias yra gliukuronizacija ir išskyrimas per inkstus. Išgėrus deksketoprofeno trometamolio, šlapime randamas tik S(+)-enantiomeras, įrodantis, kad R(–)-enantiomeras žmogaus organizme nesusidaro. Tyrimuose visi vaistai buvo gerai toleruojami, savanoriams nepasireiškė nepageidaujamos vaistų reakcijos.

Ketoprofenas yra gerai žinomas kaip efektyvus antiuždegiminis ir skausmą malšinantis vaistas, labai tinkamas reumatoidiniam artritui, osteoartritui ar vidutinio intensyvumo skausmui gydyti. Didžiausias deksketoprofeno pranašumas prieš jo pirmtaką yra tas, kad tam pačiam tikslui pasiekti reikia dvigubai mažesnės deksketoprofeno dozės. Sumažinus dozę, mažiau apsunkinama inkstų funkcija, sumažėja nepageidaujamų reiškinių dažnis.

Inkstų kolikos gydymas

Inkstų kolika yra dažna būklė, kuri pasireiškia labai stipriu juosmens skausmu ir dažniausiai praeina po skubaus vaistų nuo skausmo suleidimo. Dažniausiai priėmimo skyriuje pacientų skausmui malšinti naudojami vaistai yra NVNU, rečiau – opioidai ar šių dviejų vaistų derinys. NVNU tiesiogiai veikia prostaglandinų sekreciją, todėl manoma, kad jie tiesiogiai veikia skausmo šaltinį, taip slopindami skausmą, o opioidiniai vaistai – per centrinę nervų sistemą. Neseniai atliktoje klinikinių tyrimų apžvalgoje nustatyta, kad tiek vieni, tiek kiti medikamentai puikiai slopina ūmią inkstų koliką, tačiau opioidiniai vaistai nuo skausmo daug dažniau sukelia nepageidaujamus vaistų reiškinius. Šiuo metu NVNU daugumos medicininių šaltinių yra rekomenduojami kaip pirmo pasirinkimo vaistai inkstų kolikos skausmui slopinti.

Viename prospektyviniame klinikiniame tyrime palygintas tenoksikamo, lornoksikamo ir deksketoprofeno trometamolio veiksmingumas gydant ūminį inkstų skausmą. Į tyrimą įtraukti 18–55 metų pacientai, kuriuos vargino stiprus juosmens skausmas. Tiriamiesiems po pirminės apžiūros buvo įtarta inkstų kolika. Atsitiktiniu būdu pacientams parinktas vienas iš vaistų nuo skausmo: intraveninė tenoksikamo 20 mg injekcija, intraveninė lornoksikamo 8 mg injekcija arba intraveninė deksketoprofeno trometamolio 50 mg injekcija. Visiems pacientams atlikta pilvo apžvalginė rentgenograma ir inkstų, šlapimo takų sonoskopija. Pacientams, kuriems šlapimo takų akmenligė nebuvo patvirtinta atlikus ultragarsinį tyrimą ir rentgenogramą, skirta pilvo ir dubens organų kompiuterinė tomografija (KT). Pacientai skausmą vertino pagal Vizualinę analogų skalę (VAS) nuo 0 iki 100 mm (0 – jokio skausmo, 100 mm – didžiausias įmanomas skausmas) ir įvardijo žodžiais: nėra, nedidelis, vidutinis, stiprus. Nepriklausomas gydytojas pacientus paprašė įvertinti skausmą 0, 5, 15, 30 ir 120 min. po vaisto suleidimo. Praėjus 30 min. nuo vaisto suleidimo, pacientai buvo pakartotinai vertinami dėl papildomo skausmo malšinimo (gelbstinčiosios analgezijos fentaniliu). Nepageidaujami reiškiniai vertinti stebėjimo pabaigoje, t. y. praėjus 120 min. nuo vaisto suleidimo. Tirti 123 pacientai, po 41 pacientą kiekvienoje vaisto grupėje. Vidutinis pacientų amžius buvo 36±10 metų, dauguma buvo vyrai (61 proc.). Vidutiniškai visose grupėse 0, 5, 15, 30 ir 120 min. skausmas įvertintas atitinkamai 83, 64, 46, 32 ir 18 mm. Šlapimo takų akmenligė patvirtinta 71 proc. tiriamųjų atlikus šlapimo sistemos organų sonoskopiją, 11 proc. pacientų – atlikus KT. Likusiems 19 proc. diagnozė patvirtinta nebuvo. Gelbstinčioji analgezija fentaniliu atlikta 28 proc. pacientų, 2 proc. pasireiįkė nepageidaujamas vaistų poveikis (2 pacientams, kurie buvo gydyti deksketoprofenu, juto nedidelį skausmą injekcijos vietoje). Vidutiniškai po 30 min. po vaisto suleidimo skausmas sumažėjo 42±26 mm tenoksikamo grupėje, 57±23 mm – lornoksikamo, 52±25 mm – deksketoprofeno grupėje (p=0.047) (1 lentelė). Gelbstinčioji analgezija fentaniliu atlikta 16 pacientų (39 proc.) gydytų tenoksikamu, 10 pacientų (24 proc.), gydytų lornoksikamu, ir 8 pacientams (19 proc.), gydytiems deksketoprofenu [8].

 Deksketoprofenas (n=30)  Lornoksikamas (n=30)  Tenoksikamas (n=30)  P
Skausmas pagal VAS (±SN) 
Vaisto suleidimo momentu81±1385±1283±140.419
5 min.61±2067±19

63±210.407
15 min.43±2446±26

50±260.556
30 min.29±2527±23

40±270.090
120 min.15±2119±2421±200.504
Skausmo skirtumas pagal VAS (±SN)
Skirtumas po 5 min.19±18

17±1320±180.799
Skirtumas po 15 min.38 ± 25

38±2333±260.545
Skirtumas po 30 min.52±25

57±2342±260.047
Skirtumas po 120 min.66±2265±2361±210.653
Skausmo nurodymas žodžiais
Vaisto suleidimo momentuStiprusStiprusStiprus0.423
5 min.VidutinisVidutinisVidutinis0.201
15 min.NedidelisNedidelisNedidelis0.948
30 min.NedidelisNedidelisNedidelis0.086
120 min.NėraNėraNėra0.437
Gelbstinčioji analgezija8 (19 proc.)10 (24 proc.)16 (39 proc.)0.121
1 lentelė. Pacientų įvertintas skausmas, jo pokytis vaisto suleidimo metu ir praėjus 5, 15, 30 ir 120 min. po vaisto suleidimo

Injekcinio deksketoprofeno vaidmuo gydant ūminį skausmą

Sušvirkšto į raumenis arba į veną deksketoprofeno skausmą malšinantis poveikis, esant vidutinio stiprumo arba stipriam skausmui, tirtas esant įvairiems su chirurgija susijusiems skausmo modeliams (ortopedinės, ginekologinės, pilvo srities, chirurginės operacijos), taip pat esant raumenų ir kaulų kilmės skausmui (ūminis juosmens skausmo modelis) ir inkstų kolikai. Nustatyta, kad skausmą malšinantis poveikis pasireiškė greitai, maksimumas pasiektas praėjus 45 min. Pavartojus 50 mg deksketoprofeno trometamolio, skausmo malšinamo trukmė paprastai trunka 8 val.

Pooperacinio skausmo malšinimo klinikiniais tyrimais nustatyta, kad deksketoprofeno trometamolio injekcinis tirpalas / koncentratas infuziniam tirpalui, derinamas su opioidais, reikšmingai sumažina opioidų suvartojimą. Pooperacinio skausmo tyrimais, kai pacientui buvo skiriama morfino kontroliuojamu analgezijos įtaisu, nustatyta, kad vartojant deksketoprofeno mažiau reikėjo morfino (30–45 proc. mažiau), palyginti su placebo grupe (9).

Injekcinę vaisto formą rekomenduojama rinktis vidutinio stiprumo arba stipriam skausmui malšinti – po operacijų, esant inkstų akmenligės priepuoliui ar strėnų skausmui, kai vaistinio preparato negalima gerti. Suaugusiems pacientams rekomenduojama vartoti po 50 mg kas 8–12 val. Senyviems pacientams paprastai dozės koreguoti nereikia. Prireikus vaisto vartojimą galima pakartoti po 6 val., tačiau visa paros dozė neturi būti didesnė kaip 150 mg. Deksketoprofeno trometamolio 50 mg/2 ml injekcinis tirpalas / koncentratas infuziniam tirpalui netinka ilgam vartojimui, patartina injekcinį tirpalą / koncentratą infuziniam tirpalui naudoti tol, kol yra ūminių ligos simptomų (ne ilgiau kaip 2 dienas), o vėliau pacientui skirti vartoti geriamąją vaisto formą, tabletes arba granules geriamajam tirpalui. Esant vidutiniam ar stipriam skausmui po operacijos, deksketoprofeno trometamolio 50 mg/2 ml injekcinio tirpalo / koncentrato infuziniam tirpalui galima pagal indikacijas vartoti derinant su opijaus analgetikais tomis pačiomis dozėmis, kurios rekomenduojamos suaugusiems ligoniams [10].

Deksketoprofeno saugumas

NVNU, slopindami trombocitų agregaciją, nedaug padidina kraujavimo riziką. Ši jų savybė naudinga sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis pacientams, tačiau skiriant kartu su antikoaguliantais pastarųjų veikimas sustiprinamas [11–13]. Taip pat kyla klausimas, ar šie vaistai nedidina pooperacinio kraujavimo rizikos. Išanalizavus klinikinius tyrimus, kuriuose operaciniam skausmui malšinti skirtas deksketoprofenas, nestebėta didesnio kraujavimo dažnio nei įprasta, o, palyginus operacijos metu netekto kraujo kiekį, jis nesiskyrė nuo gavusiųjų placebą [13, 14]. Laboratoriniais tyrimais nenustatyta, kad skiriant deksketoprofeno pailgėtų kraujavimo laikas ar pakistų kiti krešėjimo rodikliai [15].

Deksketoprofeno trometamolis yra ne tik efektyvus, bet ir palankiu saugumo profiliu pasižymintis vaistas ūminiam skausmui malšinti. Keliuose tyrimuose analizuotas įvairių NVNU saugumas. Viename jų nustatyta, kad skiriant deksketoprofeną kraujavimo iš virškinimo trakto opų rizika buvo 4,9 proc. pacientų (gerokai mažesnė, nei skiriant kitus NVNU) [3]. Vis dėlto reikėtų susilaikyti nuo šio vaisto skyrimo pacientams, kuriems diagnozuota skrandžio ar žarnyno opa, arba anamnezėje jie yra sirgę opalige ar opa kraujavo.

Apibendrinimas

Deksketoprofeno trometamolio analgetinį poveikį lemia vienas izomeras (S(+)-enantiomeras), prilygstantis dvigubos ketoprofeno dozės veiksmingumui. Deksketoprofeno trometamolisvartojamas tiek ūminiam, tiek lėtiniam skausmui gydyti. Pacientų patogumui yra kelios vaisto formos – deksketoprofeno trometamolis gali būti tiek geriamas, tiek švirkščiamas į raumenis ar į veną, tiek skiriamas infuzija. Deksketoprofenas rečiau sukelia kraujavimą iš virškinimo trakto, todėl pasižymi palankesniu saugumo profiliu nei kiti NVNU. Kai nepakanka deksketoprofeno skausmą malšinančio poveikio, skiriant deksketoprofeną kartu su opoidiniais analgetikais, pastarųjų prireikia mažiau, todėl išvengiama nepageidaujamų opioidinių analgetikų reiškinių, sedacijos.

Gyd. Greta Jagučianskaitė
Vilniaus universiteto ligoninė Santaros klinikos

Literatūra

1. Mahajan A, Sharma R. COX-2 selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs: current status. J Assoc Physicians India. 2005 Mar;53:200–4.
2. Schlansky B, Hwang JH. Prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastropathy. J Gastroenterol. 2009;44 Suppl 19:44–52.
3. Laporte J-R, Ibáñez L, Vidal X, Vendrell L, Leone R. Upper gastrointestinal bleeding associated with the use of NSAIDs: newer versus older agents. Drug Saf. 2004;27(6):411–20.
4. Hernández-Díaz S, Rodríguez LA. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med. 2000 Jul 24;160(14):2093–9.
5. Vane J, Botting R. Inflammation and the mechanism of action of anti-inflammatory drugs. FASEB J Off Publ Fed Am Soc Exp Biol. 1987 Aug;1(2):89–96.
6. Barbanoj MJ, Gich I, Artigas R, Tost D, Moros C, Antonijoan RM, et al. Pharmacokinetics of dexketoprofen trometamol in healthy volunteers after single and repeated oral doses. J Clin Pharmacol. 1998 Dec;38(12 Suppl):33S–40S.
7. Barbanoj MJ, Gich I, Artigas R, Tost D, Moros C, Antonijoan RM, et al. Pharmacokinetics of dexketoprofen trometamol in healthy volunteers after single and repeated oral doses. J Clin Pharmacol. 1998 Dec;38(12 Suppl):33S–40S.
8. Cevik E, Cinar O, Salman N, Bayir A, Arziman I, Ardic S, et al. Comparing the efficacy of intravenous tenoxicam, lornoxicam, and dexketoprofen trometamol for the treatment of renal colic. Am J Emerg Med. 2012 Oct;30(8):1486–90.
9. Kesimci E, Gümüş T, Izdeş S, Sen P, Kanbak O. Comparison of efficacy of dexketoprofen versus paracetamol on postoperative pain and morphine consumption in laminectomy patients. Agri Agri Algoloji Derneginin Yayin Organidir J Turk Soc Algol. 2011 Oct;23(4):153–9.
10. Dolmen preparato charakteristikų santrauka [Prieiga per internetą]. [žiūrėta 2017 m. balandžio 29 d.]. Adresas: https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/medications/view/16659.
11. FitzGerald GA. Cardiovascular pharmacology of nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs and coxibs: clinical considerations. Am J Cardiol. 2002 Mar 21;89(6A):26D–32D.
12. Catella-Lawson F, Crofford LJ. Cyclooxygenase inhibition and thrombogenicity. Am J Med. 2001 Feb 19;110 Suppl 3A:28S–32S.
13. Mukherjee D. Selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors and potential risk of cardiovascular events. Biochem Pharmacol. 2002 Mar 1;63(5):817–21.
14. Flordal PA, Berggvist D, Burmark US, Ljungström KG, Törngren S. Risk factors for major thromboembolism and bleeding tendency after elective general surgical operations. The Fragmin Multicentre Study Group. Eur J Surg Acta Chir. 1996 Oct;162(10):783–9.
15. Hanna MH, Elliott KM, Stuart-Taylor ME, Roberts DR, Buggy D, Arthurs GJ. Comparative study of analgesic efficacy and morphine-sparing effect of intramuscular dexketoprofen trometamol with ketoprofen or placebo after major orthopaedic surgery. Br J Clin Pharmacol. 2003 Feb;55(2):126–33.