Diabetinės neuropatijos diagnostika ir gydymas

Įvadas

Diabetinė polineuropatija – dažniausia neuropatija Va­karuose [1]. Remiantis keliomis didelėmis studijomis, maž­daug 50 proc. cukriniu diabetu (CD) sergančių pacientų iš­sivysto neuropatija [1–3]. Svarbi diabetinės neuropatijos profilaktika, ankstyvoji diagnostika ir gydymas, nes dide­lis diabetinės neuropatijos paplitimas lemia ir didelį serga­mumą recidyvuojančiomis apatinių galūnių infekcijomis, išopėjimais ir amputacijomis [3].

Straipsnyje apžvelgsime diabetinės neuropatijos klasi­fikaciją, diagnostiką ir gydymą.

Klasifikacija

Diabetinė neuropatija klasifikuojama į skirtingus klini­kinius sindromus. Dažniausiai išskiriamos šios neuropati­jų grupės:

  • distalinė simetrinė polineuropatija;
  • autonominė neuropatija;
  • krūtininių ir juosmeninių nervų šaknelių liga, sukelian­ti poliradikulopatijas;
  • atskirų galvinių ir periferinių nervų pažeidimas, suke­liantis mononeuropatijas, ypač akies judinamojo nervo (n. oculomotorius) ir vidurinio nervo (n. medianus);
  • asimetrinis dauginis periferinių nervų pažeidimas – ži­dininė mononeuropatija;

Distalinė simetrinė polineuropatija (sensomotorinė polineuropatija) – dažniausias diabetinės neuropatijos ti­pas (apie 50 proc. diabetinės neuropatijos atvejų) [1] ir daž­nai suprantama kaip diabetinės neuropatijos sinonimas. Bū­dingas progresuojantis distalinis jutimų netekimas, sunkiais atvejais kartu pasireiškia motorinis silpnumas. Vadinama­sis kojinės ir pirštinės pobūdžio jutimo netekimas yra kla­sikinis požymis.

Autonominė neuropatija nustatoma atmetus kitas ligas. Jai būdingas dauginis organų pažeidimas ir kliniškai neryški ligos pradžia. Galimas ir vieno organo sunkus pažeidimas. Pozicinė hipotenzija, gastroparezė ir enteropatija su vidu­rių užkietėjimu ar viduriavimu – būdingiausi sutrikimai.

Poliradikulopatijos – klinikinė išraiška varijuoja, li­teratūroje vartojami keli pavadinimai, dažniausiai diabe­tinė amiotrofija ir diabetinė torakalinė poliradikulopatija. Tikėtina, šios formos yra diabetinės poliradikulopatijos potipiai [4]. Tipiškai poliradikulopatijos pasireiškia vyres­nio amžiaus pacientams, kartu dažnai būna periferinė poli­neuropatija, būdingas silpnumas ir raumenų atrofija pagal nervų šakneles.

  1. a) diabetinė amiotrofija (juosmeninė poliradikulopatija).

Dažniausias diabetinės poliradikulopatijos tipas. Dia­betinė amiotrofija nėra grynai lumbosakralinė pleksopati­ja, nes pažeidžia ir nervų šakneles, ir periferinius nervus. Klasikiniai diabetinės amiotrofijos simptomai yra ūmus, asimetrinis, židininis proksimalinės kojos dalies skaus­mas, pasireiškiantis su silpnumu, susijęs su autonominiu nepakankamumu ir svorio kritimu. Diabetinė amiotrofi­ja progresuoja mėnesiais, kai kuriems ligoniams būdin­gas dalinis pasveikimas. Diabetinės amiotrofijos diagno­zė grindžiama pagal klinikinius simptomus. Laboratori­niai, elektrodiagnostiniai, vaizdinimo tyrimai gali būti naudingi atmetant kitas periferinės ir centrinės nervų sis­temos ligas. Nėra įrodyto efektyvaus diabetinės amiotro­fijos gydymo. Duomenys apie gydymą imunosupresantais yra kontroversiški;

  1. b) torakalinė poliradikulopatija – retesnė nei juosmeninė, gali sukelti sunkių simptomų (pvz., stiprų pilvo skaus­mą, kartais juosiančio pobūdžio, todėl dažnai atliekami gastroenterologiniai tyrimai skausmo etiologijai nusta­tyti) [5];
  2. c) diabetinė neuropatinė kacheksija – tai difuzinė polira­dikulopatija sergant sunkia periferine neuropatija. Sin­dromas susijęs su nenumatytu dideliu svorio kritimu bei depresija [6–8]. Dažniausiai pasireiškia vidutinio ar vy­resnio amžiaus vyrams, sergantiems 2 tipo CD ir varto­jantiems peroralinius antidiabetinius vaistus. Dažniau­siai per 12–24 mėnesius pagerėja spontaniškai, kai ku­riems lieka neurologinis deficitas. Specifinio gydymo nėra, gydymas palaikomasis.

Mononeuropatijos – skiriami 2 tipai, susiję su diabetu:

  1. a) kranialinė mononeuropatija – dažniausiai pasireiškia III ( oculomotorius), VI (n. abducens) ir IV (n. trochle­aris) neuropatijos. Pacientai, sergantys diabetine oftal­moplegija, jaučia vienpusį skausmą, būdinga ptozė, di­plopija, ribota vyzdžio funkcija [9].

Veidinė mononeuropatija (Bello paralyžius) sergantie­siems CD taip pat pasireiškia dažniau [10, 11];

  1. b) periferinė mononeuropatija. Dažniausiai pasireiškia medianus mononeuropatija rieše. N. ulnaris neuro­patija retesnė, dažniausiai pasireiškia alkūnės srityje, rečiau – riešo srityje [1].

Apatinėse galūnėse šeivinio nervo mononeuropatija su kompresija yra gerai atpažįstama diabeto komplikacija. Šei­vinio nervo paralyžius pasireiškia pėdos nusvirimu. Izoliuo­tos femoralinio nervo mononeuropatijos yra retos ir dauge­liui pacientų po detalaus ištyrimo dažnai nustatoma ir lium­balinė radikulopatija (diabetinė amiotrofija).

Židininė mononeuropatija – tai dauginės mononeuro­patijos, arba asimetrinė polineuropatija. Šį sindromą gali su­kelti ir vaskulitas, kurį reikia ekskliuduoti visais atvejais [1].

Ūmi skausminė diabetinė neuropatija yra gana ne­dažna. Skiriami šie sindromai:

  • gydymo sukelta diabetinė neuropatija;
  • diabetinė neuropatija dėl didelio nenumatyto svorio ne­tekimo;
  • diabetinė neuropatija dėl sąmoningo svorio netekimo (diabetinė anoreksija) [12].

Šioms neuropatijoms būdingas sunkus neuropatinis skausmas, autonominės nervų sistemos disfunkcijos ir grįž­tama ligos eiga, kuri gali tęstis kelis mėnesius.

Gydymo sukelta diabetinė neuropatija (Treatment-induced neuropathy of diabetes – TIND), kitaip dar vadi­nama insulininiu neuritu, yra smulkiųjų skaidulų neuropa­tija, išsivystanti pacientams, kuriems po lėtinės hiperglike­mijos staiga pasiekiama gera glikemijos kontrolė [13–16]. Pagrindinė klinikinė išraiška yra gydymui atsparus stiprus skausmas ir autominė disfunkcija su blogėjančia retinopa­tija ir nefropatija. Retrospektyvinės studijos su 954 pacien­tais parodė, kad ši neuropatija nėra tokia reta, kaip many­ta [16]. Pacientams, kuriems pasireiškė ūmus neuropatinis skausmas ar autonominė disfunkcija ir per 8 savaites ste­bėtas glikemijos kontrolės pagerėjimas (glikozilintas he­moglobinas sumažėjo 2 proc. ir daugiau per 3 mėnesius), nustatyta, kad [16]:

  • TIND dažnis yra apie 11 proc.;
  • TIND išsivystymo rizika ir neuropatinio skausmo ir au­tonominės neuropatijos sunkumas koreliavo su glikuoto hemoglobino dydžio sumažėjimu;
  • TIND išsivystymo rizika didesnė 1 tipo CD sergantie­siems arba buvus valgymo sutrikimų;
  • TIND gali išsivystyti tiek gydant insulinu, tiek perora­liniais antidiabetiniais vaistais

TIND gydymas yra simptominis. Nėra įrodytų profilakti­nių strategijų, tačiau rekomenduojama riboti glikuoto hemo­globino mažėjimą daugiau nei 2 proc. per 3 mėnesius [16].

Diabetinės neuropatijos simptomai ir požymiai

Diabetinė neuropatija yra simetrinė sensorinė polineuro­patija, iš pradžių pasireiškianti distaliai apatinėse galūnėse. Ankstyviausi diabetinės neuropatijos požymiai atspindi pa­laipsnį stambiųjų ir smulkiųjų nervinių skaidulų vientisumo netekimą: vibracijos jutimo sutrikimas ir propriorecepcijos sutrikimas rodo stambiųjų skaidulų netekimą, o skausmas, lytėjimo jutimo, temperatūros jutimo sutrikimas – smulkių­jų skaidulų netekimą.

Diabetinė neuropatija dažnai prasideda nepastebimai ir gali sukelti pėdų opų, pažeisti raumenis ir sąnarius. Achi­lo reflekso sumažėjimas ar nebuvimas – ankstyvas požy­mis, platesnis refleksų netekimas ir motorinis silpnumas – vėlyvi radiniai.

Diagnostiniai kriterijai

Diabetinės polineuropatijos diagnozė grindžiama re­miantis klinikiniais simptomais ir požymiais, tokiais kaip vibracijos jutimo ar prisilietimo jutimo sumažėjimas, Achi­lo reflekso išnykimas [17]. Yra kelios kriterijų skalės, pa­gal kurias galima diagnozuoti diabetinę neuropatiją: San Antonio sutarimas [18], Mėjo klinikos kriterijai, Toronto kriterijai [19]. Šie patikros testai yra visapusiški ir tinka­mi moksliniams tyrimams, tačiau per sudėtingi klinikinėje praktikoje. Paprastesnių kriterijų poreikis lėmė praktiškų patikrų atsiradimą. 2 iš jų aptarsime – Didžiosios Brita­nijos [20] ir Mičigano [21]. Šie testai neįtraukia elektro­diagnostinio įvertinimo ar kiekybinio jutimo įvertinimo.

Tiksliai įvertinti diabetinės polineuropatijos simptomus yra sunku [22]. Mičigano neuropatijos testu vertinama tiek diabetinės neuropatijos simptomai, tiek pagrindiniai požy­miai. Testo analizė su sergančiais ir sveikais pacientais pa­rodė, kad ne visada, kai yra simptomų, nustatoma ir neuro­patija. Reikšmingų skirtumų, sprendžiant apie simptomų sunkumą, stebėta ir tarp patyrusių neurologų [23]. Todėl diagnozuodami diabetinę neuropatiją pasitikime klinikiniais požymiais, o ne simptomais.

Didžiosios Britanijos patikros testas susideda iš 2 da­lių – simptomų ir fizinio ištyrimo skalių [20].

Simptomų ištyrimo skalė:

  • kokį jausmą jaučiate? Deginimas, tirpimas ar dilgčio­jimas (2 balai), nuovargis, mėšlungis, skausmas (1 ba­las). Maksimalus balų skaičius – 2 balai;
  • kokia simptomų lokalizacija? Pėdos (2 balai) blauzdos (1 balas), kitur (0 balų). Maksimalus balų skaičius – 2 balai;
  • ar simptomai žadina naktį: taip (1 balas);
  • kokiu laiku pasireiškia simptomai? Blogiausia naktį (2 balai), pasireiškia tiek dieną, tiek naktį (1 balas), būna tik dieną (0 balų). Maksimalus balų skaičius – 2 balai;
  • kada atlėgsta simptomai? Einant (2 balai), stovint (1 ba­las), sėdint ar gulint, nepalengvėja (0 balų). Maksima­lus balų skaičius – 2 balai.

Vertinimas: 0–2 balai – norma, 3–4 balai – lengva neu­ropatija, 5–6 balai – vidutinė neuropatija, 7–9 balai – sun­ki neuropatija.

Fizinio ištyrimo skalė:

  • Achilo sausgyslės refleksas? Nėra (2 balai kiekvienai kojai), sustiprėjęs (1 balas kiekvienai kojai);
  • koks yra vibracijos jutimas? Sutrikęs ar nėra (1 balas kiekvienai kojai);
  • koks dūrio jausmas? Sutrikęs ar išnykęs (1 balas kie­kvienai kojai);
  • koks temperatūros jutimas? Sutrikęs (1 balas kiekvienai kojai).

Vertinimas: 0–2 balai – norma, 3–5 balai – lengva neu­ropatija, 6–8 balai – vidutinė neuropatija, 9–10 balų – sun­ki neuropatija.

Periferinė neuropatija diagnozuojama, kai yra vidutiniai ar sunkūs požymiai (≥6 balai), net jei ir nėra simptomų. Arba yra tik lengvi požymiai (≥3 balai) esant vidutiniams simp­tomams (≥5 balai). Surinkus daugiau nei 8 požymių skalės balus, nustatoma didelė pėdos išopėjimo rizika.

Mičigano neuropatijos patikros testas – paprastas, tinkantis diabetinei neuropatijai diagnozuoti ambulatori­niams pacientams [21]:

  • ar pėdos oda sausa, ar yra nuospaudų, įtrūkimų, infek­cija ar deformacijų? Esant bet kuriam iš požymių, ver­tinama 1 balu. Papildomai balas pridedamas, jei yra iš­opėjimas;
  • koks vibracijos jutimas nugarinėje pėdos nykščio daly­je? Sumažėjusi (0,5 balo), išnykusi (1 balas);
  • koks Achilo refleksas? Nėra (1 balas), sustiprėjęs (0,5 balo).

Didesnė nei 2 balų suma rodo neuropatiją – didelis ty­rimo specifiškumas (95 proc.) ir jautrumas (80 proc.) [21].

Kamertono testas. Plačiai pritaikomas klinikinėje praktikoje, paprastas, trumpas, patikimas testas, atlieka­mas 128Hz kamertonu, priglaudžiant prie dešiniosios pė­dos nykščio interfalanginio sąnario [24, 25].

  • nejaučia vibracijos – 2 balai. Jei vibraciją jaučia, kamer­tonas perkeliamas ant riešo dorsalinio paviršiaus ir pra­šoma palyginti;
  • vibracija stipriau jaučiama rieše – 1 balas;
  • nėra skirtumo – 0 balų.

Vertinimas: 0 balų – norma, 1 balas – lengvas ir viduti­nis deficitas, 2 balai – sunkus deficitas.

Elektrodiagnostiniai testai reikalingi, kai klinikiniai simptomai yra netipiški [26]:

  • simptomai ar požymiai yra asimetriniai;
  • pradžia pasireiškia daugiau silpnumu nei jutimo prara­dimu;
  • simptomai išreikšti labiau proksimaliai nei distaliai;
  • liga greitai progresuoja.

Diferencinė diagnostika

Kai kurie neuropatijos tipai sergantiesiems CD yra daž­nesni nei bendrojoje populiacijoje, todėl turi būti ekskliu­duoti (uždegiminė demielinizuojanti polineuropatija, vi­tamino B12 stokos neuropatija, hipotiroidizmas ir uremi­ja) [26].

2005 metų Amerikos diabeto asociacijos rekomendacijos

  • Dėl diabetinės neuropatijos turi būti tiriami visi ilgiau nei 5 metus 1 tipo CD sergantys pacientai ir visi 2 tipo CD sergantys pacientai, kuriems liga tik ką nustatyta [27]. Taip pat esant prediabetui, kai yra idiopatinė skausmi­nė neuropatija.
  • Toliau turi būti tikrinama kas metus: tikrinti pėdos juti­mus bei Achilo refleksą. Jutimo funkcijai įvertinti gali būti naudojamas vienas iš testų – dūrio, temperatūros, vibracijos jutimo (kamertonu 128Hz), spaudimo jutimo (naudojant 10 g monofilamentą ties pėdos nykščiais).
  • Pilnas klinikinis ištyrimas, vertinant periferinės neuro­patijos simptomus ir požymius, turi būti atliekamas kas metus. Atliekamas atidus apatinių galūnių ir pėdų išty­rimas.
  • Kiekvieną kartą, kai pacientas lankosi dėl CD, turi būti apžiūrėtos pėdos, įvertinta avalynė, neuropatinės defor­macijos, infekcijos ir išopėjimo požymiai.
  • Pacientas pėdas turi apsižiūrėti kiekvieną dieną [21].
  • Visi pacientai, kuriems nustatyta diabetinė neuropatija (taip pat ir asimptominė), turi būti mokomi pėdų prie­žiūros.

Gydymas

Svarbiausi diabetinės neuropatijos gydymo tikslai:

  • glikemijos kontrolė;
  • pėdų priežiūra;
  • skausmo gydymas.

Glikemijos kontrolė. Amerikos diabeto asociacijos 2005 metais išleistose gairėse pirmasis rekomenduojamas žingsnis sergantiesiems simptomine diabetine polineuropa­tija – siekti stabilios ir optimalios glikemijos kontrolės [29]. 2012 metų sisteminėse apžvalgose patvirtinta, kad, pageri­nus glikemijos kontrolę, statistiškai reikšmingai numalši­nami neuropatijos simptomai [30]. Deja, nustatyta simpto­minė diabetinė neuropatija paprastai nėra visiškai grįžtama net ir intensyviai kontroliuojant gydymą, todėl svarbiausia yra prevencija, ypač sergantiesiems 1 tipo CD.

Nedidelių stebimųjų studijų duomenimis, chirurgi­nis gydymas (skandžio apėjimo operacijos) nutukusiems pacientams, sergantiems 2 tipo CD, gali lemti trumpalai­kį tiek glikemijos, tiek diabetinės neuropatijos simptomų pagerėjimą [31]. Apie ilgalaikį tokio gydymo efektyvumą trūksta duomenų.

Pėdų priežiūra. Kiekvieną dieną pacientai turi apsižiū­rėti pėdas ir įvertinti, ar nėra odos sausumo, suskilinėjimo, įtrūkimų, padų nuospaudų, ankstyvųjų infekcijos požymių tarpupirščiuose ir apie nagus. Gydytojas, reguliariai apžiū­rėdamas paciento pėdas, gali kuo anksčiau nustatyti diabe­tinę neuropatiją – tai irgi labai svarbu.

Kai pacientui diagnozuojama diabetinė neuropatija, sie­kiant išvengti išopėjimo, infekcijos ir amputacijos, pėdų priežiūra tampa dar svarbesnė.

Skausminė diabetinė neuropatija

Tik nedidelei daliai pacientų diabetinė polineuropatija pasireiškia skausmu. Skausminė diabetinė neuropatija turi būti gydoma sistemiškai, pakopiniu principu [29]. Prieš pradedant gydymą, svarbu patvirtinti, kad skausmo prie­žastis yra neuropatija.

Spontaninis pagerėjimas

Diabetinės neuropatijos skausmas dažnai atlėgsta savai­me. Nedidelių prospektyviųjų studijų duomenimis, skaus­mas per 12 mėnesių atlėgo maždaug pusei pacientų [32]. Remisija tikėtinesnė, kai simptomų pradžia siejama su stai­giais metaboliniais pakitimais, pavyzdžiui, diabetinės keto­acidozės epizodu [28].

Nervuose esant pažeidimui ar jiems gyjant, impulsai gali kilti spontaniškai ir sukelti skausmą.

Skausmo sumažėjimo mechanizmas nėra aiškus, mano­ma, kad arba nervų funkcija pagerėja, arba pakinta skausmo suvokimas, smarkiau pažeisti nervai daugiau nebeatsako į stimulus (taigi traumų rizika gali ir didėti).

Skausmo kontrolė

Diabetinės neuropatijos skausmui gydyti efektyviausi yra antidepresantai (amitriptilinas, duloksetinas, venlafak­sinas), antikonvulsantai (pregabalinas, valproatas) ir kap­saicino kremas [33]. Kitas naudingas gydymas – lidokai­no pleistrai, alfa lipoinė rūgštis, vietinis izosorbido dini­trato purškalas, transkutaninė elektrinė nervų stimuliacija.

Tricikliai antidepresantai. Triciklių antidepresantų (pvz., amitriptilinas) efektyvumas gydant skausminę dia­betinę neuropatiją patvirtintas dvigubai akluose, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamuose tyrimuose [34–37]. Ga­limas triciklių antidepresantų veikimas yra centrinio skaus­mo suvokimo keitimas. Terapinis efektas paprastai pasie­kiamas greičiau (per 6 savaites) ir mažesnėmis dozėmis, nei gydant depresiją.

Placebu kontroliuojamuose, dvigubai akluose, atsitik­tinių imčių tyrimuose amitriptilinas ir desipraminas buvo vienodai efektyvūs ir efektyvesni nei fluoksetinas [35]. Tri­ciklių antidepresantų nauda stebėta jau po 2 savaičių, toliau atlėgstant simptomams iki 6 savaitės. Desipraminas rečiau nei amitriptilinas sukelia burnos sausumą.

Pacientams, kurie jaučia stiprų skausmą, skiriamas arba amitriptilinas, arba desipraminas. Ši vaistų klasė gali būti pridedama prie pregabalino ar kitų antikonvulsantų, bet ne duloksetino. Pradinė desipramino dozė yra 25 mg, vartoja­ma nakčiai. Dozė gali būti didinama per kelias savaites iki maksimalios 200 mg/d. dozės.

Vaistų pasirinkimas yra labai įvairus:

  • pasireiškus anticholinerginiam nepageidaujamam po­veikiui, dažnai amitriptilinas keičiamas į nortriptiliną;
  • nortriptilinas gali būti vartojamas ir kaip pirmo pasirinki­mo vaistas, nes sukelia mažiau anticholinerginių reiškinių;
  • amitriptilinas ar nortriptilinas kontraindikuoti esant šir­dies ligai. Tokiu atveju skirti arba doksepiną, arba kitą mažiausiai kardiotoksinį triciklį antidepresantą, arba ne­triciklį antidepresantą – duloksetiną ar venlafaksiną.

Dažni triciklių antidepresantų nepageidaujami poveikiai yra burnos sausumas ir mieguistumas. Patariama skirti tri­ciklius antidepresantus nakčiai. Galimas šlapimo susilaiky­mas, ypač esant padidėjusiai prostatai vyrams.

Serotonino ir noradrenalino reabsorbcijos inhibitoriai

Duloksetinas. Sisteminė apžvalga, publikuota 2014 me­tais, patvirtino duloksetino efektyvumą gydant diabetinės polineuropatijos sukeltą skausmą [39]. Duloksetino nauda nustatyta 12 savaičių tyrimuose, kuriuose dalyvavo 1 102 pacientai [40–42]. Skausmas, kas dieną vartojant dulokse­tino po 60 mg ar 120 mg, atitinkamai sumažėjo 47 proc. ir 48 proc. pacientų (vartojant placebą – 29 proc.). Dulokse­tinas pradeda veikti per pirmąją savaitę ir malšina naktinį skausmą. Tiek 120 mg, tiek 60 mg dozės veiksmingos, ta­čiau didesnė dozė sukelia daugiau nepageidaujamų reiš­kinių.

Visi tyrimai truko gana trumpai ir ilgalaikis dulokseti­no efektyvumas ir saugumas nėra žinomi [43]. Be to, gydy­mas duloksetinu lėmė nedidelį alkio glikemijos padidėjimą [44]. Nors palyginamųjų studijų nedaug, amitriptilinas gy­dant skausminę diabetinę neuropatiją yra toks pat efekty­vus kaip ir duloksetinas, be to, pigesnis.

Dažniausiai pasireiškiantys duloksetino nepageidauja­mi reiškiniai yra pykinimas, mieguistumas, svaigulys, su­mažėjęs apetitas ir vidurių užkietėjimas. Rečiau pasireiškia karščio pylimai ir erektilinė disfunkcija.

Kadangi dažnas pykinimas, rekomenduojama dulok­setiną vartoti po valgio. Duloksetinas neturėtų būti varto­jamas su kitais serotonino ar noradrenalino reabsorbcijos inhibitoriais, bet gali būti derinamas su antikonvulsantais.

Venlafaksinas. Remiantis 2015 metų sisteminės tyrimų apžvalgos duomenimis, venlafaksinas yra efektyvus gydant neuropatinį skausmą [19]. Visi įtraukti tyrimai įrodė ven­lofaksino naudą, tačiau turėjo apribojimų, vadinasi, rezul­tatai galėjo būti pervertinti. Didžiausiame tyrime, kuriame 224 skausmine diabetine neuropatija sergantys tiriamieji vartojo 150–225 mg/d. (bet ne mažiau kaip 75 mg/d.) pra­ilginto atpalaidavimo venlafaksino, per 6 savaites labai su­mažėjo skausmo intensyvumas, palyginti su placebo grupe [46]. Šie įrodymai yra riboti dėl trumpos tyrimo trukmės ir kitų atrankos ypatumų [45]. Pykinimas ir mieguistumas buvo dažniausi nepageidaujami venlafaksino reiškiniai. Taip pat dažniau nei placebo grupėje pasireiškė kraujospūdžio ir širdies ritmo pakitimai.

Antikonvulsantai – tiek naujieji (pregabalinas), tiek senieji (valproatas) gali būti naudingi gydant skausminę diabetinę polineuropatiją. Gabapetino naudingumas lie­ka neaiškus.

Pregabalinas. Pregabalino efektyvumą vertinusiuose klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo 1 510 pacien­tų, nustatyta, kad [24]:

  • vartojant pregabaliną po 150 mg, 300 mg, 600 mg sta­tistiškai reikšmingai sumažėja neuropatinis skausmas – atitinkamai po 13, 5 ir 4 dienas;
  • didesnės dozės yra efektyvesnės, tačiau sukelia daugiau nepageidaujamų reiškinių;
  • dažniausi nepageidaujami pregabalino reiškiniai yra svaigimas, mieguistumas ir periferinės edemos;
  • pacientams, vartojantiems pregabalino, padidėja svoris, tačiau diabeto kontrolė nesuprastėja.

Pregabalinas skiriamas po 50 mg 2 k./d. Palaipsniui dozė didinama per savaitę ar ilgesnį laiką iki 150 mg 2 k./d. (300 mg/d. – maksimali JAV maisto ir vaistų administraci­jos patvirtinta dozė). Galima skirti ir 100 mg 3 k./d. Pregabalinas gali sukelti įvairių nepageidaujamų reiš­kinių (pvz., mieguistumą, vertigo, sutrikdyti koordinaciją, sukelti ataksiją, diplopiją, neryškų matymą, sedaciją ir su­mišimą) [48]. Tolesnė patirtis apibrėš, ar pregabalino efek­tyvumas nusveria nepageidaujamus reiškinius, dėl kurių vaistas klasifikuojamas pagal V kontroliuojamųjų vaistų aprašą (vaistų aprašas, kuriam priklauso medžiagos, turin­čios nedidelę piktnaudžiavimo tikimybę).

Gabapentinas. Skausminės diabetinės neuropatijos gy­dymas gabapentinu vertinamas kontroversiškai. Vieni skel­bia, kad gabapentinas efektyvesnis nei placebas, tačiau yra nepublikuotų tyrimų, nurodančių tokį pat kaip placebo efek­tyvumą [49–51].

Įvertinus, kad gabapentino efektyvumas nėra pilnai patvir­tintas, gydant diabetinę neuropatiją gabapentino vaidmuo nėra iki galo aiškus. Kai kurie ekspertai nebenaudoja gabapentino skausminei diabetinei neuropatijai gydyti, kiti laiko, kad ga­bapentinas yra efektyvus.

Pradinė gabapentino dozė yra 300–600 mg 3 k./d. Vais­tas lėtai gali būti titruojamas iki 900 mg 4 k./d. Pagrindi­niai nepageidaujami reiškiniai yra mieguistumas, svaigi­mas ir ataksija.

Kiti antikonvulsantai – valproinė rūgštis (500– 1 200 mg/d.) buvo efektyvi mažinant diabetinės neuropati­jos skausmą 2 mažuose placebu kontroliuojamuose tyrimuo­se [53]. Tačiau dėl teratogeninio poveikio jo negalima skirti nėščioms ir galinčioms pastoti moterims. Karbamazepinas taip pat gali duoti naudos, tačiau nebuvo vertintas moderniuose at­sitiktinių imčių tyrimuose su diabetine neuropatija sergančiais pacientais [52, 54]. Sisteminėje apžvalgoje, kurioje analizuoti 3 atsitiktinių imčių tyrimų duomenys, nustatyta, kad topiromatas neefektyvus gydant diabetinę polineuropatiją [55].

Kapsaicinas – medžiaga, natūraliai randama aitriosio­se paprikose ir sukelianti anesteziją per substancijos P iš­eikvojimą. Kapsaicinas vartojamas vietiškai kaip kremas, gelis, skystis, losjonas ar pleistrai. Atsitiktinių imčių klini­kiniuose tyrimuose kapsaicinas pasižymėjo vidutiniu, bet statistiškai reikšmingu skausmą malšinančiu poveikiu, pa­lyginti su placebu [55–60].

0,075 proc. kremas skiriamas vietiškai 4 k./d. pacien­tams, kuriems nepadėjo antidepresantai ar antikonvulsa­tai, arba esant minėtų vaistų netoleravimui. Vietinis degi­nimas ir odos dirginimas vartojant vaistą ilgiau toleruo­jami lengviau, tačiau dauguma pacientų netoleruoja kap­saicino sukeliamo vietinio deginančio skausmo, kurį susti­prina šiltas vanduo ir karštas oras [59].

Anestetikai. 5 proc. lidokaino pleistrai iki 18 val. per dieną reikšmingai sumažino skausmą ir pagerino gyveni­mo kokybę [61], tačiau rezultatams patvirtinti reikalingi iš­samūs atsitiktinių imčių tyrimai.

Alfa lipoinė rūgštis (ALR). Vienas diabetinės neuro­patijos patogenezės mechanizmų yra padidėjęs oksidaci­nis stresas. ALR – stiprus antioksidantas, kaip parodė tyri­mai, efektyvus simptominei diabetinei neuropatijai gydyti [62–65]. Tyrime SYDNEY 1 kasdienės ALR intraveniškai 3 savaites sumažino skausmą, parastezijas ir tirpimą [63].

Tyrime SYDNEY 2, kuriame dalyvavo 181 pacientas, skirtos skirtingos ALR dozės (600 mg/d., 1 200 mg/d. ir 1 800 mg/d. ir placebo grupė) 5 savaites. Tyrimo išvados:

  • visos dozės buvo efektyvios, tačiau nauda nesiskyrė pri­klausomai nuo dozės;
  • kliniškai reikšmingas atsakas. Stebėtas didesnis nei 50 proc. neuropatijos simptomų sumažėjimas 50– 62 proc. pacientų, gydytų ALR, palyginti su placebo grupe (26 proc.). Skirtumas statistiškai reikšmingas;
  • optimali ALR dozė yra 600 mg/d.. Didesnių dozių sky­rimą riboja dažnesni nepageidaujami reiškiniai (pykini­mas, vėmimas ir vertigo), o efektas nedidėja.

Nėra tyrimų, vertinusių ALR ilgalaikį efektą ir įtaką neuropatijos progresavimui.

Taigi rekomenduojama ALR dozė yra 600 mg 1 k./d., kai yra simptominė skausminė diebetinė polineuropatija, atspari gydymui antidepresantais ar antikonvulsantais, ar yra šių vaistų netoleravimas.

Opioidai. Tirtas įvairių opioidinių analgetikų efektyvu­mas malšinant diabetinės polineuropatijos sukeltą skausmą:

  • dekstrometorfanas – nedideliuose tyrimuose buvo vi­dutiniškai efektyvus mažinant diabetinės neuropatijos skausmą, palyginti su placebu [66, 67];
  • 2 tyrimuose tramadolis po 210 mg/d. buvo efektyves­nis nei placebas malšinant skausmą [68, 69]. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai – pykinimas, vidurių užkie­tėjimas, galvos skausmas ir mieguistumas;
  • pailginto atpalaidavimo (PA) oksikodonas po 10– 60 mg/d. gali būti efektyvesnis nei placebas, remiantis keliais mažos kokybės atsitiktinių imčių kontroliuoja­maisiais tyrimais [70].

Vis dėto sergantiesiems diabetine neuropatija nereko­menduojama vartoti opioidų, nes trūksta ilgalaikį efekty­vumą įrodančių tyrimų, o vaistai turi tolerancijos, priprati­mo ir perdozavimo tikimybę.

Gydymas vaistų deriniais. Nedidelės apimties studi­jos duomenimis, gydymo skirtingais vaistų deriniais nau­da maža, bet efektyvumas statistiškai reikšmingai didesnis nei monoterapijos. Gydymas gabapentino ir morfino deri­niu efektyviau sumažino skausmo intensyvumą per 4 sa­vaites, vartojant minėtus vaistus maksimaliomis toleruoja­momis dozėmis [71]. Panašus tyrimas parodė, kad nortrip­tilino ir gabapentino derinys buvo efektyvesnis nei jų mo­noterapija [72].

Elektrinė nervų stimuliacija. Duomenys pavieniai, tačiau 2011 metais Amerikos neurologų draugijos gairėse transkutaninė elektrinė nervų stimuliacija (TENS), maži­nant diabetinės polineuropatijos skausmą, vertinama kaip greičiausiai efektyvi [73]. Metodas nėra plačiai prieinamas klinikinėje praktikoje.Kitos intervencijos

Acetil-L-karnitinas (ALK). Kai kurie tyrimai rodo, kad ALK po 1 000 mg (ne 500 mg) 3 k./d. yra efektyvus gydant diabetinę neuropatiją [74], tačiau kituose tyrimuo­se efektyvumas nebuvo reikšmingas, jam patvirtinti reika­lingi tolesni tyrimai.

Izosorbidas. Placebu kontroliuojama bandomoji stu­dija, kurioje dalyvavo 22 pacientai, parodė, kad vietiškai purškiant izosorbido dinitrato, statistiškai reikšmingai su­mažėja skausmas ir deginimas [75].

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU). Šie pre­paratai efektyvūs gydant raumenų ir skeleto, sąnarių skaus­mą dėl ilgai besitęsiančios neuropatijos. Tiek ibuprofenas (600 mg 4 k./d), tiek suldinakas (200 mg 2 k./d.) gali gero­kai numalšinti skausmą [76]. Svarstoma, ar NVNU nesu­trikdo nervų kraujotakos, ar nepablogina nervų pažeidimo, užblokuodami prostaciklinų sintezę. Kol tokia galimybė nepaneigta, NVNU reikėtų vartoti atsargiai.

Stuburo smegenų stimuliacija. Tai invazinis metodas – elektrodai implantuojami į nugaros smegenų dorzalinius ra­gus. Preliminarūs tyrimai rodo, kad skausmas, sergant ref­rakterine diabetine neuropatija, atlėgsta [77]. Efektyvumui patvirtinti reikalingi tolesni tyrimai.

2011 metų Amerikos neurologų akademijos skausminės diabetinės neuropatijos gydymo gairėse vaistai išskiriami pagal efektyvumo lygius:

  • pregabalinas (300–600 mg/d.) – efektyvus gydymas [59].
  • Tikėtina, kad gydymas efektyvus [59]:

– gabapentinas (900–3 600 mg/d.);

– natrio valproatas (500–1 200 mg/d.);

– amitriptilinas (25–100 mg/d.);

– duloksetinas (60–120 mg/d.);

– venlafaksinas (75–225 mg/d.);

– dekstrometorfanas (400 mg/d.);

– morfino sulfatas (iki 120 mg/d.);

– oksikodonas (vidutinė dozė – 37 mg/d., maksimali dozė – 120 mg/d.);

– tramadolis (210 mg/d.);

– kapsaicinas (0,075 proc. 4 k./d.);

– izosorbido dinitrato purškalas;

– perkutaninė elektrinė nervų stimuliacija – 3–4 sa­vaites.

  • Lidokaino pleistrais – mažai efektyvus [59].
  • Greičiausiai neefektyvus gydymas, remiantis Amerikos neurologų akademijos duomenimis, yra okskarbazepi­nu, lamotriginu, lakosamidu, klonidinu, pentoksifilinu, meksiletinu, magnetinio lauko terapija, žemo intensy­vumo lazerių terapija ir Reiki terapija [59].

Amerikos diabeto asociacija 2005 metais pateikė pako­pinį diabetinės neuropatijos gydymo algoritmą [29]:

  • ekskliuduoti nediabetines neuropatijos priežastis;
  • stabilizuoti glikemijos kontrolę (insulinas ne visada rei­kalingas sergant 2 tipo CD);
  • tricikliai antidepresantai (pvz., amitriptilinas nuo 25 iki 150 mg nakčiai);
  • antikonvulsantai (pvz., gabapentinas, tipinė dozė – 1,8 g/d.);
  • opioidai (tramadolis ar PA oksikodonas);
  • apsvarstyti kreipimąsi į skausmo klinikas

Amerikos diabeto asociacija pastebi, kad nefarmakologi­nės vietinės priemonės ar fizinė terapija naudinga bet kurioje ligos stadijoje, kaip ir akupunktūra, kapsaicinas, glicerolio trinitrato purškalai ar pleistrai bei kitos terapijos [29, 78].

Apibendrinimas

Svarbu įvertinti, ar nėra diabetinės neuropatijos visiems 2 tipo CD ir ilgiau nei 5 metus 1 tipo CD sergantiems pa­cientams. Tam tinka paprasti testai – Mičigano, Didžiosios Britanijos ir kamertono. Intensyvi glikemijos kontrolė padeda išvengti periferi­nės neuropatijos, tačiau neaišku, ar griežta glikemijos kon­trolė gali pagerinti jau esamą simptominę, ypač skausminę, diabetinę neuropatiją. Įrodyta, kad antidepresantai (pagrindiniai – amitriptili­nas ir duloksetinas) ir antikonvulsantai (pregabalinas) efek­tyviai malšina diabetinės neuropatijos skausmą. Šie vais­tai, gydant diabetinę neuropatiją, rekomenduojami kaip pir­mo pasirinkimo.

"Skausmo medicinos aktualijos", Žurnalo "Internistas priedas 2017/1 (4)