+5
-1
+4

Pagal Spinelli A. Irritable Bowel Syndrome. Clin Drug Invest 2007;27(1):15-33.

ĮVADAS

Dirglios žarnos sindromas (DŽS) – tai neaiškios kilmės liga, pasireiškianti 10–15 proc. pasaulio gyventojų. Ji stipriai pablogina pacientų gyvenimo kokybę ir lemia didelius sveikatos apsaugos kaštus. DŽS paprastai išsivysto sutrikus virškinamojo trakto (VT) funkcijai dėl infekcijos, maisto, gyvensenos pokyčių ar psichologinio streso.

Nors šiuo metu DŽS gydymas dažniausiai yra simptominis, vaistai, veikiantys ligos patofiziologiją, ypač serotonino apykaitą, pastaraisiais metais sulaukia vis daugiau dėmesio. Kita vertus, didėja susirūpinimas, kad serotoninerginiai vaistai gali būti susiję su retais, bet labai pavojingais išeminio kolito atvejais. Todėl išlieka saugių ir veiksmingų vaistų DŽS gydyti poreikis.

Spazmolitikas otilonijaus bromidas (spasmomen) plačiai vartojamas visame pasaulyje. Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad jis sumažina pilvo skausmą ir pūtimą, taip pat itin veiksmingai slopina viduriavimą. Be to, otilonijaus bromidas labai gerai toleruojamas. Šiame straipsnyje apžvelgiama DŽS patofiziologija ir gydymas, atkreipiant dėmesį į otilonijaus bromido veiksmingumą ir saugumą.

 

DIRGLIOS ŽARNOS SINDROMAS

Simptomai

Dirglios žarnos sindromas – tai funkcinis VT motorikos sutrikimas. Jo simptomai: pilvo skausmas, diskomfortas ir (ar) pūtimas, pakitusi žarnyno peristaltika, kurios negalima paaiškinti jokiu struktūriniu pakitimu (1, 2). Kiti galimi simptomai: pilvo pūtimas (meteorizmas), staigus poreikis tuštintis, nuolatinis nevisiško pasituštinimo jausmas. DŽS galima suskirstyti į kelias grupes: DŽS, kurio metu viduriuojama, DŽS su vidurių užkietėjimu ir DŽS, kurios metu kaitaliojasi viduriavimas su vidurių užkietėjimu. Manoma, kad vienu simptomu besiremianti klasifikacija yra ne tokia paini ir gali būti naudingesnė (3).

 

Diagnostika

DŽS – sunkiai gydoma patologija, nes jos patofiziologijai labai svarbūs psichosocialiniai veiksniai (4, 5). Šiuo metu nežinomi jokie biologiniai žymenys, kurie gali būti naudojami diagnozuojant DŽS (6). Vis dėlto iš pradžių Manning, vėliau Rome kriterijai numatė, kaip diagnozuoti DŽS, remiantis klinikiniais simptomais (3, 7, 8). Manning kriterijai buvo paskelbti 1978 m., siekiant susisteminti DŽS simptomus. 1989 m. sudaryti Rome I kriterijai, 1999 m. jie papildyti ir patikslinti (Rome II), o 2006 m. patvirtinti Rome III kriterijai.

DŽS diagnozei patvirtinti šiuo metu paprastai naudojami Rome III kriterijai:

       Pasikartojantis pilvo skausmas ar diskomfortas, trunkantis ne trumpiau kaip 3 dienas per mėnesį paskutinius 3 mėnesius (su sąlyga, kad simptomai pasireiškia ne mažiau kaip prieš 6 mėnesius prieš diagnozuojant DŽS) ir susijęs su dviem ar daugiau šių požymių:

      palengvėja pasituštinus ir (ar)

      pakitęs tuštinimosi dažnis, ir (ar)

      pakitusi išmatų forma (konsistencija).

Vietoje DŽS skirstymo į potipius (DŽS su viduriavimu, vidurių užkietėjimu ir mišri DŽS forma) Rome III pasiūlė išmatų konsistencijos klasifikaciją, paremtą Bristolio išmatų skale (nuo 1 iki 7 balų: 1  – kietos išmatos atskirais gabalėliais (sunku tuštintis), 7 – visiškai skystos išmatos).

 

Patofiziologija

Nors DŽS patogenezė nėra iki galo išaiškinta, manoma, kad šiame procese dalyvauja keletas veiksnių. DŽS simptomus sukelia VT funkcijos sutrikimai, atsiradę dėl infekcijos, mitybos, gyvensenos pokyčių ar psichologinio streso (9). Sutrikusi VT motorika, padidėjęs visceralinis jautrumas, vegetacinės nervų sistemos aktyvumas, centrinės nervų sistemos (CNS) moduliacija ir uždegimas – visi šie veiksniai svarbūs DŽS atsirasti. DŽS sergantys asmenys itin jautriai reaguoja į maistą, vidurių pūtimą, stresą, įvairias chemines medžiagas. Be to, 95 proc. DŽS sergančių pacientų yra padidėjęs visceralinis jautrumas.

Manoma, kad vienas DŽS patogenezės rizikos veiksnių gali būti VT gleivinės imuninės sistemos suaktyvėjimas (9, 10), atsirandantis dėl bakterinės infekcijos ar kitų žarnyno spindžio veiksnių (maisto alergenai, nepatogeninė žarnyno mikroflora). Yra įrodymų, kad asmenims, kuriems pasireiškia poinfekcinis DŽS, gleivinėje padaugėja uždegiminių ir serotoniną išskiriančių enteroendokrininių ląstelių. Galima manyti, kad serotonino kiekio pokyčiai gali veikti motorinę ir sensorinę funkcijas ir taip sukelti DŽS simptomus.

Net 20–65 proc. DŽS sergančių ligonių teigia, kad šios ligos simptomus paūmina maistas (10). Atlikus tyrimus, DŽS sergantiems ligoniams, palyginti su kontroline grupe, nustatyta padidėjusi serumo IgG4 antikūnų prieš kviečių, jautienos, kiaulienos ir avienos antigenus koncentracija. IgE antikūnų kiekis šiam maistui nebuvo padidėjęs. Vadinasi, tam tikri maisto produktai gali būti lemiamas veiksnys DŽS vystytis, tačiau norint patvirtinti šį įtarimą, reikia atlikti daugiau tyrimų.

Labai svarbus DŽS ir psichosocialinių veiksnių ryšys. Psichologinis stresas paūmina VT simptomus. Apie 40–60 proc. DŽS sergančių ligonių pasireiškia vienas ar daugiau gretutinių psichikos sutrikimų. Pastarųjų dažniausiai atsiranda prieš susergant DŽS, taigi depresija ir nerimas nebūtinai yra nuolat pasikartojančių dirglios žarnos sindromo simptomų pasekmė (5). Ryšys tarp psichinių sutrikimų, streso ir DŽS nėra iki galo išaiškintas. Manoma, kad stresas gali sukelti žarnyno uždegimą per neuronų ar cheminę aktyvaciją. Be to, anksčiau sirgus žarnyno uždegimu, pakartotinis stresas gali išreguliuoti uždegiminį atsaką, o tai lemia lėtinio DŽS simptomų atsiradimą (11).

 

DIRGLIOS ŽARNOS SINDROMO GYDYMAS

Dažniausiai DŽS gydyti skiriama spazmolitikų, antroje vietoje lieka prokinetikai. Šiuo metu tiriama daug vaistų DŽS gydyti, kai kurie jų veikia ligos patofiziologiją, tačiau kol kas nėra patikimai įrodytas jų saugumas ir efektyvumas. Šiuo metu DŽS veiksmingiausiai gydomas ligos simptomus slopinančiais preparatais.

 

DŽS simptomus slopinantys vaistai skirstomi į kelias grupes:

1.     Žarnyne brinkstančios maistinės skaidulos (pavyzdžiui: grūdų skaidulos, kviečių sėlenos). Apžvelgus atliktus tyrimus, galima teigti, kad skaidulos gali padėti tik esant vidurių užkietėjimui, tačiau kitų DŽS simptomų neveikia (12).

2.     Viduriavimą slopinantys vaistai (pavyzdžiui, loperamidas) taip pat naudojami DŽS, pasireiškiančiam viduriavimu, gydyti. Šis vaistas normalizuoja išmatų konsistenciją, sumažina viduriavimo simptomus, retina tuštinimosi dažnį, tačiau neveikia pilvo skausmo ir kitų DŽS simptomų (1).

3.     Vidurius laisvinantys vaistai dažnai vartojami DŽS, susijusiam su vidurių užkietėjimu, gydyti. Paprastai vartojami osmosiniai vidurius laisvinantys vaistai, kurie gerai toleruojami, tačiau pašalina tik vieną DŽS simptomą. Beje, duomenų, patvirtinančių jų veiksmingumą gydant DŽS, praktiškai nėra.

4.     Antidepresantai. Kai kurie tyrimai rodo, kad šie vaistai (pavyzdžiui, amitriptilinas) gali būti veiksmingi gydant DŽS, nes slopina skausmą ir viduriavimą. Toks poveikis gali pasireikšti dėl anticholinerginio poveikio arba poveikio CNS, arba abiejų poveikių derinio. Tačiau tyrimų, įrodančių, kad antidepresantai statistiškai patikimai malšina skausmą ir pagerina pacientų būklę, trūksta.

5.     Serotoninerginiai vaistai. Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad šios klasės preparatai (ypač serotonino 3 tipo receptorių (5-HT3) antagonistai ir serotonino 4 tipo receptorių (5-HT4) agonistai) itin veiksmingai kontroliuoja DŽS simptomus. Tačiau kelia susirūpinimą jų sukeliamas nepageidaujamas poveikis. Pastebėta, kad serotoninerginiai vaistai gali išprovokuoti išeminį kolitą. Nors šis nepageidaujamas poveikis retas, bet labai pavojingas.

6.     Spazmolitikai. Šie vaistai atpalaiduoja lygiuosius raumenis. Jie dažnai vartojami DŽS gydyti. Juos galima suskirstyti į tiesiogiai veikiančius lygiųjų raumenų susitraukimus ir į turinčius antimuskarininį/anticholinerginį poveikį arba kalcio antagonistus. Vienas veiksmingiausių šios klasės preparatų – otilonijaus bromidas (spasmomen) jau daug metų vartojamas Europoje DŽS gydyti. Viena išskirtinių (spasmomen) savybių ta, kad VT lygiuosius raumenis jis veikia labiau nei kvėpavimo sistemos ir kraujagyslių lygiuosius raumenis. Be to, vaistas pasižymi skirtingu poveikio stiprumu įvairioms VT dalims. Tyrimai, atlikti in vivo, parodė, kad otilonijaus bromidas stipriausiai veikia skrandį, po to – gaubtinę žarną, dar silpniau – dvylikapirštę žarną ir silpniausiai – akląją ir tuščiąją žarnas. Tačiau in vitro atlikti tyrimai įrodė, kad jautriausia otilonijaus bromido poveikiui yra gaubtinė žarna.

 

DIRGLIOS ŽARNOS SINDROMO GYDYMAS OTILONIJAUS BROMIDU

Otilonijaus bromido veikimo mechanizmas

Otilonijaus bromidas atpalaiduoja lygiuosius raumenis, prisijungdamas prie muskarininių receptorių (M1, M2, M4, M5) ir L tipo kalcio kanalų, taip pat blokuodamas neurokinino NK2 receptorius. Taip jis sumažina skausmo jutimą ir padidėjusį visceralinį jautrumą – du svarbiausius DŽS simptomus.

Panašu, kad otilonijaus bromidas slopina DŽS simptomus veikdamas keliais mechanizmais, pasireiškiančiais dėl poveikio įvairiems receptoriams. Pagrindinis mechanizmas – lygiųjų raumenų susitraukimo slopinimas dėl poveikio kalcio jonų patekimui į ląsteles (13). Otilonijaus bromidas slopina nuo koncentracijos priklausomą kalcio patekimą per L tipo kalcio kanalus, esančius žarnyno lygiuosiuose raumenyse (14). Manoma, kad vaistas tiesiogiai veikia kalcio kanalus. Tačiau natrio ir kalio jonų otilonijaus bromidas žarnyno lygiųjų raumenų audiniuose neveikia.

Kitas svarbus otilonijaus bromido poveikis žarnyno audiniams – acetilcholino sukelta kalcio sekrecija. Acetilcholinas – pagrindinis VT sužadinantis neurotransmiteris, jis suaktyvėja sergant įvairiomis VT ligomis, tarp jų ir DŽS. Acetilcholinas skatina sulaikyti ląstelėje esantį kalcį, o otilonijaus bromidas veikia priešingai, blokuodamas M3 receptorius.

Tyrimais įrodyta, kad otilonijaus bromidas blokuoja ir antagonistų, ir agonistų prisijungimą prie NK2 receptorių. Manoma, kad šiuos receptorius preparatas veikia tiesiogiai, o antagonistinis poveikis NK1 receptoriams greičiausiai pasireiškia ne dėl tiesioginio poveikio, o dėl kalcio kanalų blokavimo.

 

Farmakokinetika

Išgėrus otilonijaus bromido tabletę, tik labai mažas vaisto kiekis rezorbuojasi į sisteminę kraujotaką (15). Tiriant radioaktyvaus izotopo pasiskirstymą organizme nustatyta, kad otilonijaus bromido koncentracija plazmoje yra >1000 kartų mažesnė nei storosios žarnos sienelėse (15). Toks didelis preparato kiekis storojoje žarnoje itin pageidautinas vaistui, kuris vartojamas DŽS gydyti. Šie faktai patvirtina, kad otilonijaus bromidas veikia lokaliai ir selektyviai virškinamajame trakte. 97,8 proc. geriamosios otilonijaus bromido dozės išsiskiria nepakitusi su išmatomis per 7 dienas (16).

 

Otilonijaus bromido veiksmingumo palyginimas su placebu

Siekiant įrodyti otilonijaus bromido efektyvumą gydant DŽS, atlikta trijų klinikinių tyrimų rezultatų metaanalizė (17). Remiantis jos duomenimis, santykinė tikimybė, kad otilonijaus bromidas DŽS sergantiems pacientams sukels bendrą pagerėjimą ir sumažins pilvo skausmą, buvo atitinkamai 2,33 (95 proc. PI 1,60–3,40) ir 2,17 (95 proc. PI 1,47–3,21), palyginti su placebu.

Pirmame iš dviejų atsitiktinių imčių placebo kontroliuojamų tyrimų pacientai 4 savaites vartojo 40 mg otilonijaus bromido 3 kartus per dieną prieš valgį arba placebą. Lyginant su pradiniais duomenimis, pilvo skausmas, pūtimas sumažėjo abiejose grupėse. Skirtumas tarp grupių nebuvo didelis. Otilonijaus bromido vartojusiems asmenims gydymo metu labai sumažėjo pilvo skausmo epizodų dažnis, skausmo intensyvumas ir padidėjo skausmo slenkstis. Šis poveikis išliko dar dvi savaites po gydymo. Placebą vartojusiems ligoniams sumažėjo tik skausmo epizodų dažnis. Skausmo epizodų dažnis praėjus 2 savaitėms po gydymo otilonijaus bromido grupėje buvo reikšmingai mažesnis, palyginti su placebo grupe. Pilvo pūtimą statistiškai reikšmingai sumažino tik otilonijaus bromidas. Tuštinimosi dažnis nesumažėjo nė vienoje grupėje.

Kitame atsitiktinių imčių placebo kontroliuojamame tyrime DŽS sergantys ligoniai taip pat vartojo otilonijaus bromidą arba placebą. Tyrimas truko 15 savaičių. Skausmo epizodų dažnis reikšmingai sumažėjo abiejose grupėse gydymo metu. Rodikliai buvo vertinami kas 5 savaites. Po 10 ir 15 savaičių skausmo epizodų dažnio sumažėjimas otilonijaus bromido grupėje buvo daug didesnis nei placebo grupėje. Pilvo pūtimas taip pat daug labiau sumažėjo otilonijaus bromido grupėje, palyginti su placebą vartojusiais ligoniais (santykinė tikimybė 1,77; 95 proc. PI 1,10–2,83). Bendras pagerėjimas otilonijaus bromido grupėje buvo daug didesnis nei placebo grupėje (santykinė tikimybė 1,90; 95 proc. PI 1,17–3,10). Atlikus šio tyrimo duomenų analizę nustatyta, kad otilonijaus bromidas visais atžvilgiais buvo pranašesnis už placebą. Jis labiau nei placebas sumažino pilvo skausmo intensyvumą ir dažnį, pilvo pūtimą, viduriavimą arba vidurių užkietėjimą ir gleivių kiekį išmatose (18). Gydymo otilonijaus bromidu metu labiausiai pagerėjo ligonių, sergančių DŽS su viduriavimu, būklė.

Susumavus abiejų tyrimų ir metaanalizės rezultatus, matyti, kad otilonijaus bromidas DŽS sergantiems pacientams veiksmingai malšina ir pilvo skausmo dažnį, ir jo intensyvumą, taip pat sumažina pilvo pūtimą. Šis vaistas ypač efektyvus pacientams, sergantiems DŽS su viduriavimu.

 

Palyginimas su kitais gydymo metodais

Atliktas tyrimas (19), kurio metu pacientai vartojo otilonijaus bromidą (40 mg 3 kartus per dieną) arba pinaverino bromidą (50 mg 3 kartus per dieną). Pilvo skausmo priepuolių dažnis vartojant otilonijaus bromidas sumažėjo daug labiau nei vartojant pinaverino bromidą. Taip pat labiau sumažėjo skausmo intensyvumas, pykinimo, vėmimo dažnis, tačiau šie rodikliai, lyginant grupes tarpusavyje, reikšmingai nesiskyrė. Išvada: abu preparatai veiksmingai gydo DŽS, tačiau skausmo priepuolių dažnį daug labiau suretina otilonijaus bromidas.

Kitame tyrime otilonijaus bromidą vartoję ir įprastą maistą valgę pacientai palyginti su DŽS sergančiais pacientais, kuriems paskirta daug skaidulų turinti dieta. Tyrimas truko 2 metus. Po 12 tyrimo mėnesių nustatyta, kad ligoniams, vartojusiems otilonijaus bromido, daug labiau sumažėjo skausmas ir pilvo pūtimas ir toks išliko viso gydymo metu. Minėtų simptomų pagerėjimas buvo stebimas ir daug skaidulų turinčios dietos grupėje, tačiau jis nebuvo reikšmingas. Tyrimo autoriai pažymi, kad otilonijaus bromidas buvo veiksmingesnis nei dieta.

 

Otilonijaus bromido vartojimas kartu su benzodiazepinais

Įrodyta, kad skiriant otilonijaus bromido kartu su benzodiazepinų grupės anksiolitikais DŽS simptomai susilpnėja labiau nei skiriant vien otilonijaus bromido, be to, pagerėja emocinė pacientų būklė (20). 3 savaičių dvigubai aklo tyrimo metu paskirta otilonijaus bromido (20 mg 3 kartus per dieną) arba jo derinio su diazepamu (2 mg 3 kartus per dieną). Abiejose grupėse DŽS simptomai susilpnėjo panašiai. Tačiau bendras pagerėjimas buvo didesnis otilonijaus bromido derinio su diazepamu grupėje, nes susilpnėjo nerimo jausmas.

Dar viename tyrime otilonijaus bromidas buvo vartojamas kartu su tofizopamu. DŽS simptomai vartojant vaistų kombinaciją buvo slopinami efektyviau nei vartojant vieną otilonijaus bromidą, be to, pagerėjo ligonių emocinė būklė.

Tyrimų autoriai mano, kad abu preparatai, vartojami kartu, veiksmingiau mažina DŽS simptomus, ir yra ypač veiksmingi pacientams, kuriems pasireiškia nerimo sutrikimai. Šiuos duomenis dar turėtų patvirtinti didesnės apimties tyrimai. Be to, DŽS gydoma ilgą laiką, nes tai lėtinė liga, todėl otilonijaus bromido skiriant kartu su benzodiazepinais būtinas atsargumas dėl pastarųjų sukeliamo pripratimo.

 

Otilonijaus bromido toleravimas

Kadangi otilonijaus bromidas į sisteminę kraujotaką rezorbuojasi labai menkai, jis puikiai toleruojamas. Tikėtina, kad nepageidaujamas poveikis, net jei jis ir pasireikštų, daugiausiai būtų susijęs su VT. Otilonijaus bromidas nepasižymi cholinerginiu poveikiu (ypač akims), kuris būdingas panašaus tipo vaistams (21), nes sisteminė vaisto absorbcija minimali, net skiriant santykinai dideles dozes (240 mg) (15).

Atlikus sisteminę 6 klinikinių otilonijaus bromido tyrimų apžvalgą, nustatyta, kad nepageidaujamas poveikis vartojant šį vaistą pasireiškė retai. Dviejuose tyrimuose nurodytas pykinimas, galvos svaigimas ir silpnumas (22, 19), kitų dviejų tyrimų metu nepageidaujamų poveikių nestebėta (23, 24). Vartojant otilonijaus bromido arba daug skaidulų turinčią dietą, nepageidaujamų poveikių dažnis reikšmingai nesiskyrė (25). Tas pats nustatyta lyginant otilonijaus bromidą ir pinaverino bromidą (18).

Tokią pat išvadą galima daryti ir lyginant otilonijaus bromidą su placebu (22). 2001 m. Poynard ir bendr. metaanalizės duomenimis, dviejų placebo kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu nepageidaujamo poveikio rizikos skirtumas tarp otilonijaus bromido ir placebo grupės buvo tik 0,01 (17).

Nuo 1995 metų, kai parduodamas otilonijaus bromidas, visame pasaulyje pranešta tik apie vieną sunkaus (dilgėlinė) ir lengvo (deginimas ryklėje, greičiausia dėl to, kad pacientas vaistą vartojo neužgerdamas vandeniu) nepageidaujamo poveikio atvejį (26).

 

Vaisto dozavimas ir vartojimo būdas

Otilonijaus bromidas vartojamas po 40  mg 2–3 kartus per dieną. Nėra nustatyta tarpusavio sąveikos su kitais vaistais. Nėra duomenų, kad vaistas būtų sukėlęs kokių nors nepageidaujamų poveikių nėštumo, laktacijos periodais, vaikams ir pacientams, kurių sutrikusi širdies veikla, inkstų ar kepenų funkcija.

 

APIBENDRINIMAS

Dirglios žarnos sindromas yra neaiškios etiologijos ir patofiziologijos liga, kuria serga daugybė žmonių pasaulyje. Ši liga pablogina pacientų gyvenimo kokybę, o jai gydyti skiriama daug sveikatos apsaugos lėšų. Šiuo metu DŽS gydyti taikomas simptominis gydymas. Daug vilčių teikia serotonino apykaitą veikiantys vaistai, tačiau dauguma jų kol kas dar tik tiriami. Be to, pranešama apie tokį nepageidaujamą poveikį kaip išeminis kolitas, todėl kyla grėsmė, kad šių vaistų vartojimas gali būti apribotas. Dėl šių priežasčių kol kas išlieka simptominių vaistų DŽS gydymui poreikis.

Spazmolitikas otilonijaus bromidas (spasmomen) plačiai vartojamas visame pasaulyje. Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad jis veiksmingai malšina skausmą ir mažina pilvo pūtimą DŽS sergantiems asmenims. Be to, tai labai saugus vaistas, nes tik labai maža jo dalis rezorbuojasi iš VT. Dėl šių savybių preparatas itin tinkamas vartoti DŽS sergantiems pacientams, nes turi būti vartojamas ilgą laiką. Taip pat nustatyta, kad vartojant otilonijaus bromido kartu su benzodiazepinais sustiprėja teigiamas poveikis VT simptomams ir slopinamas nerimas, kuris dažnai pasireiškia DŽS metu.

 

Parengė R. SUDIKIENĖ

auta: 2008-01-22

Pateikta spaudai: 2008-01-04

 

LITERATŪRA

1.       Andresen V, Camilleri M. Irritable bowel syndrome: recent and novel therapeutic approaches. Drugs 2006; 66 (8): 1073-88

2.       Tack J, Fried M, Houghton LA, et al. Systematic review: the efficacy of treatments for irritable bowel syndrome: a Europe an perspective. Aliment Pharmacol Ther 2006 Jul; 24 (2): 183-205

3.       Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD, et al. Functional bowel disorders. Gastroenterol 2006 Apr; 130 (5): 1480-91

4.       Gaynes BN, Drossman DA. The role of psychosocial factors in irritable bowel syndrome. Best Pract Res Clin Gastroenterol 1999 Oct; 13 (3): 437-52

5.       Lea R, Whorwell PJ. New insights into the psychosocial aspects of irritable bowel syndrome. Curr Gastroenterol Rep 2003 Aug; 5 (4): 343-50

6.       Adeniji OA, Barnett CB, Di Palma JA. Durability of the diagnosis of irritable bowel syndrome based on clinical criteria. Dig Dis Sci 2004 Apr; 49 (4): 572-4

7.       Chang L. From Rome to Los Angeles: the Rome III criteria for the functional GI disorders [online]. Medscape 2006. Available from URL: http://www.medscape.com/viewarticle/533460 [Accessed 2006 Aug 21]

8.       Drossman DA. The functional gastrointestinal disorders and the Rome II process. Gut 1999; 45 Suppl. II: II1-5

9.       Drossman DA, Camilleri M, Mayer EA, et al. AGA technical review on irritable bowel syndrome. Gastroenterol 2002 Dec; 123 (6): 2108-31

10.    Park M-I, Camilleri M. Is there a role of food allergy in irritable bowel syndrome and functional dyspepsia? A systematic review. Neurogastroenterol Motil 2006 Aug;18 (8): 595-607

11.    Mearin F, Bad´ia X, Balboa A, et al. Irritable bowel sindrome prevalence varies enormously depending on the employed diagnostic criteria: comparison of Rome II versus previous criteria in a general population. Scand J Gastroenterol 2001 Nov; 36 (11): 1155-61

12.    Quartero AO, Meineche-Schmidt V, Muris J, et al. Bulking agents, antispasmodic and antidepressant medication for the treatment of irritable bowel syndrome. The Cochrane Library 2006, 3

13.    Lindqvist S, Hernon J, Sharp P, et al. The colon-selective spasmolytic otilonium bromide inhibits muscarinic M3 receptor-coupled calcium signals in isolated human colonic crypts. Brit J Pharmacol 2002 Dec; 137 (7): 1134-42

14.    Strege PR, Evangelista S, Lyford GL, et al. Otilonium bromide inhibits calcium entry through L-type calcium channels in human intestinal smooth muscle. Neurogastroenterol Motil 2004 Apr; 16 (2): 167-73

15.    Evangelista S, Cochet P, Bromet N, et al. A distribution study with 14C-otilonium bromide in the rat: evidence for selective tropism for large intestine after oral administration. Drug Metab Dispos 2000 Jun; 28 (6): 643-7

16.    Sutton JA, Kilminster SG, Mould GP. The clinical pharmacology of single doses of otilonium bromide in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1997; 52 (5): 365-9

17.    Poynard T, Regimbeau C, Benhamou Y. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 355-61

18.    Glende M, Morselli-Labate AM, Battaglia G, et al. Extended analysis of a double-blind, placebo-controlled, 15-week study with otilonium bromide in irritable bowel syndrome. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002 Dec; 14 (12): 1331-8

19.    Defrance P, Casini A. A comparison of the action of otilonium bromide and pinaverium bromide: study conducted under clinical control. Ital J Gastroenterol 1991 Nov; 23 (8 Suppl. 1): 64-6

20.    Mollica G, Manno G. Otilonium bromide-diazepam in the treat ment of the irritable colon: a controlled study versus otilonium bromide [Italian]. Clinical Terapeutica 1992 Aug; 141 (8):129-34

21.    Otilonium bromide; product monograph. Excerpta Medica Italia 2002

22.    Baldi F, Longanesi A, Blasi A, et al. Clinical and functional evaluation of the efficacy of otilonium bromide: a multicenter study in Italy. Ital J Gastroenterol 1991 Nov; 23 (8 Suppl. 1): 60-3

23.    Kaushik A, Pursnani ML, Kar P. Multicenter phase III clinical trial of otilonium bromide in irritable bowel syndrome. Indian J Gastroenterol 2002 Mar–Apr; 21 (2): 85-6

24.    Ferrari A, Cavallero M, Spandre M, et al. Double-blind study of a new antimuscarinic, cimetropium bromide, in patients with irritable bowel syndrome. Clin Ther 1986; 8 (3): 320-8

25.    Villagrasa M, Boix J, Humbert P, et al. Aleatory clinical study comparing otilonium bromide with a fiber-rich diet in the treatment of irritable bowel syndrome. Ital J Gastroenterol 1991 Nov; 23 (8 Suppl. 1): 67-70

26.    Melani F. Otilonium bromide: clinical expert statement. Period between January 2001 and December 2005. 2006 Feb: 1-5.