Dislipidemija ir arterinė hipertenzija (ar bent vienas jų) visada nustatomos išemine širdies liga sergantiems pacientams. Nors žinoma dislipidemijos ir RAS patogenezinių grandžių interferencija, bet vien tik tuo negalima paaiškinti šių rizikos veiksnių sinergijos, vis dėlto akivaizdu, kad sinerginis poveikis labai svarbus aterosklerozės patogenezei. Eksperimentinės ir klinikinės studijos leidžia teigti, kad angiotenzino II ir MTL ch aterogeninis poveikis nėra nepriklausomas: patogenezinės grandys persipina. Juk tiek aktyvus dislipidemijos reguliavimas mažinant MTL, trigliceridų, didinant DTL ch koncentracijas, tiek arterinės hipertenzijos korekcija mažina širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų riziką. Taigi natūralu, kad sudėtinis antilipidinis gydymas, RAS blokavimas yra efektyvūs gydant IŠL, hipertenziją ir širdies nepakankamumą.

Endotelio disfunkcija ir aterosklerozė

Tyrimais patvirtinta, kad nuo nekokybiškos endotelio funkcijos priklauso aterosklerozės progresavimas, o endotelio išskiriamas azoto oksidas (NO) yra pagrindinis kraujagyslių sistemos veiklos reguliatorius, sukeliantis kraujagyslių išsiplėtimą. Endotelio išskiriamas NO pagerina molekulinio deguonies pasisavinimą, slopina trombocitų adheziją ir agregaciją, mažina lygiųjų raumenų hiperplaziją, slopina kraujagyslių spazmus, reguliuoja pagrindinę miokardo funkciją, moduliuoja endotelinio sluoksnio pralaidumą bei susilpnina endotelio ir leukocitų sąveiką, sumažindamas sulipimą skatinančių baltymų raišką.
NO bioaktyvumo susilpnėjimas ar visiškas jo netekimas įvardijamas kaip endotelio disfunkcija.
Vienas pagrindinių endotelio disfunkcijos veiksnių yra kraujagyslių pažeidimai, sukelti laisvųjų radikalų bei jonų (O2–, HO–, ONOO–, ROO–), kurie žmogaus organizme nedideliais kiekiais gaminasi nuolat. Vystantis hipertenzijai, aterosklerozei, cukriniam diabetui, sutrikus inkstų funkcijai ar homocisteino apykaitai bei padidėjus angiotenzino II kiekiui, taip pat senstant,
kai sutrinka pusiausvyra tarp laisvųjų radikalų gamybos ir jų neutralizavimo, pasireiškia oksidacinis stresas, kurio pasekmė – sumažėjęs NO bioaktyvumas ir kraujagyslių endotelio funkcijos sutrikimai.

RAS reikšmė aterosklerozės atsiradimui

Tyrimų duomenimis, pusiausvyros sutrikimas tarp angiotenzino II ir NO atlieka labai svarbų vaidmenį širdies ir kraujagyslių ligų patogenezės mechanizmuose. NO reguliuoja angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) sintezę ir angiotenzino II receptorių (AT1, AT2) funkciją. AT1 receptoriai atsakingi už angiotenzino II sukeliamą poveikį: kraujospūdžio padidėjimą,
vazokonstrikciją, širdies susitraukimą, aldosterono išlaisvinimą bei natrio ir vandens reabsorbciją inkstuose. AT2 receptorių stimuliavimas skatina bradikinino išlaisvinimą, NO gamybą, prostaglandinų metabolizmą.
Endotelyje angiotenzinas II stimuliuoja AKF aktyvumą, kartu slopina NO sintezę, aktyvindamas redukuotą NAD(F)H (nikotinamido adenino dinukleotido hidrogenazė (NADH) ir nikotinamido adenino dinukleotido fosfato hidrogenazę (NADFH), kuriam veikiant susidaro superoksido anijoninis radikalas O2–. Šis sąveikauja su NO, dėl to sumažėja NO bioaktyvumas. Ilgainiui sutrinka pusiausvyra tarp NO, angiotenzino II ir deguonies radikalų, o tai sukelia vazokonstrikciją, endotelio disfunkciją, kurie toliau skatina aterosklerozės proceso progresavimą, kitų širdies ir kraujagyslių sistemos ligų atsiradimą.
Galima teigti, jog NO stygius turi įtakos visiem aterosklerozės atsiradimo mechanizmams: sukelia kraujagyslių vazokonstrikciją, struktūrinius pokyčius arterijose (formuojasi aterosklerozinės plokštelės), skatina trombų formavimąsi (aktyvinami trombocitų ir krešėjimo faktoriai).
RAS aktyvinimo reikšmė ŠKL pasireiškimui: klinikinių tyrimų duomenys RAS ir cholesterolio biosintezė Lipidų kaupimasis kraujagyslių sienelėje stiprina RAS komponentų raišką. Kita vertus, suaktyvėjusi RAS skatina mažo tankio lipoproteinų iš dalies oksiduotų formų kaupimąsi kraujagyslių sienelėje. Ši dislipidemijos ir RAS sistemos ryšio koncepcija įrodyta laboratoriniais tyrimais. Klinikinių tyrimų duomenimis, dislipidemijos ir RAS blokada gali turėti naudingą sinerginį poveikį hipertenzijos ir aterosklerozės baigtims.
Keider su bendradarbiais įrodė, kad angiotenzinas II labai padidina makrofagų ląstelinio cholesterolio biosintezę, kuri neturėjo reikšmingo poveikio arteriniam kraujo spaudimui ar plazmos cholesterolio koncentracijai.
Nickenig su bendradarbiais nustatė mažo tankio lipoproteinų kaupimąsi išaugintose kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse. Šis efektas pasireiškė dėl AT1 suaktyvėjimo.
Li su bendradarbiais tyrinėjo oksiduotų mažo tankio lipoproteinų pasisavinimą endotelio ląstelėse ir pastebėjo, kad angiotenzinas II jį didina.

RAS ir oksidacinis stresas
Griendling su bendradarbiais pirmieji paskelbė, kad angiotenzinas II per AT1 receptorius didina nikotinamido adenino dinukleotido hidrogenazės (NADH) ir nikotinamido adenino dinukleotido fosfato hidrogenazės (NADFH) oksidazės aktyvumą makrofaguose. NADH ir NADFH turi įtakos laisvųjų radikalų susidarymui bei oksidaciniam stresui, kurie paskatina hipercholesteroleminę aterosklerozę.
Kiti tyrimai patvirtino, kad gyvūnams, turintiems hipercholesterolemiją, NADH oksidazė yra pagrindinis kraujagyslių superoksidazių šaltinis, dėl to padidėja angiotenzino II koncentracija, kuris savo ruožtu kraujagyslėse didina NADH aktyvumą.
Įrodyta, kad hipercholesterolemija yra susijusi su AT1 receptorių reguliavimu, endotelio disfunkcija ir padidėjusia nuo NADH priklausoma superoksidų gamyba ląstelėse. Kai kuriais atvejais, tai gali būti susiję su tuo padidėjusiu endotelio išskiriamo
NO inaktyvavimu superoksidu, tačiau ne dėl sumažėjusios NO gamybos.
Šiuo atveju ilgalaikis gydymas AKFI gerina endotelio vazomotorinę funkciją pacientams, sergantiems išemine širdies liga, kadangi mažina superoksido sąlygotą NO inaktyvavimą. Svarbu, kad gydymo AKFI efektas pastebimesnis hipercholesterolemijos atvejais.

RAS suaktyvėjimas ir hipercholesterolemija
Eksperimentiniais tyrimais nustatyta, jog hiperlipidemija didina RAS aktyvumą. Ateroskleroziniuose kraujagyslių pažeidimuose nustatyti visi suaktyvėjusios RAS komponentai. Tai iš dalies susiję su padidėjusiu AKF poveikiu AT1 receptoriams.
Li su bendradarbiais tyrinėjo angiotenzino II receptorių pasireiškimą žmogaus vainikinių arterijų endotelio ląstelėse ir nustatė, kad oksiduoti mažo tankio lipoproteinai didina AT1 receptorių mRNA ir baltymą, tačiau neturi įtakos AT2 receptoriams.
Hipertenzija būdingesnė asmenims, kurių cholesterolio koncentracija padidėjusi. Lloyd ir Jones bei kiti, remdamiesi Framingamo tyrimo duomenimis, nustatė, kad hiperlipidemijos paplitimas priklauso nuo AKS tiek vyrų, tiek moterų.

Angiotenzinas II ir hipercholesteroleminė aterosklerozė

Tyrimais patvirtinta, kad įvairūs AKFI daro panašų antiaterosklerozinį poveikį, tai patvirtina šios klasės vaistų efektyvumą. Anksčiau atlikti tyrimai su fosinopriliu, lozartanu, kvinapriliu įrodė, kad šie vaistai slopina RAS sistemą bei pasižymi antiateroskleroziniu poveikiu, išsaugo ir gerina endotelio funkciją, mažina hiperlipidemiją bei superoksidų susidarymą.

Dislipidemijos ir arterinės hipertenzijos komorbidiškumas

1 lentelė. AKFI cheminė charakteristika.


Ar antiaterosklerozinis, pleotropinis poveikis būdingas visiems AKFI

Gydant minėtas patologines būkles, labiausiai turi būti rūpinamasi išsaugoti endotelio vientisumą, stabdyti aterosklerozės procesą. Klinikinėje praktikoje vartojami vaistai, kaip antai angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai, angiotenzino
II receptorių blokatoriai, antioksidantai bei statinai, turėtų mažinti endotelio disfunkciją ir kartu didinti NO biofunkcionalumą, nes jie gerina lygiųjų raumenų atsipalaidavimą. Dabartinės praktinės nuorodos rekomenduoja RAS blokuoti AKFI. AKFI normalizuoja pusiausvyrą tarp NO, angiotenzino II ir O2– bei yra naudingi stabdant kraujagyslių persitvarkymą: mažina AKS ir aterosklerozės progresavimą. Tačiau ne visiems AKFI inhibitoriams būdingas stiprus papildomas antiaterosklerozinis,
pleotropinis poveikis. Įvairūs AKFI skiriasi savo chemine struktūra: vieni savo sudėtyje turi karboksilinę, kiti sulfhidrilines grupes (1 lentelė). Įvairiose eksperimentinėse ir klinikinėse studijose įrodyta, kad preparatai su sulhidriline grupe (pvz., zofenoprilis) mažina oksidacinį stresą, didina NO išsiskyrimą, slopina laisvuosius radikalus ir taip atitolina endotelio disfunkciją, lėtina kraujagyslių atterosklerozę. Zofenoprilis pasižymi geriausiomis antiaterosklerozinėmis savybėmis dėl molekulės sudėtyje esančios sulfhidrilinės grupės. Tyrimais in vitro ir in vivo įrodytas zofenoprilio antioksidacinis poveikis: preparatas gerina NO gamybą ir jo bioaktyvumą, mažina endotelio oksidacinį stresą. Sulfhidrilinis AKFI zofenoprilis, gali sujungti laisvuosius radikalus, o AKF inhibitoriai be SH grupės tokiomis savybėmis nepasižymi, todėl zofenoprilio apsauginis poveikis stipresnis nei kitų AKFI, paEsant vyzdžiui, kaptoprilio, enlaprilio. Klinikiniai farmakologai sutaria, kad dėl sulfhidrilinės grupės AKFI būdingos antioksidacinės savybės: MTL ch oksidacija, uždegimą skatinančių laisvųjų radikalų slopinimas,
o taip blokuojamos patogenezinės aterosklerozės grandys. Taigi pagrįstai galima teigti, kad šiems preparatams būdingas ir pleotropinis, antioksidacinis ir antiaterosklerozinis poveikis (1 pav.). Zofenoprilis yra vienas naujausių AKFI, kuriam būdinga
ilga veikimo trukmė, didelis lipofiliškumasbei sulfhidrilinės grupės nulemtas antioksidacinis poveikis, kurios labiausiai pasireiškia širdyje ir endotelyje.

Dislipidemijos ir arterinės hipertenzijos komorbidiškumas
1 pav. Zofenoprilio įtaka mirštamumui pagal pradinę cholesterolio koncentraciją.


Atlikti dideli klinikiniai zofenoprilio tyrimai patvirtina, kad šis sulfhidrilinis AKFI pasižymi tam tikromis išskirtinėmis savybėmis, kurios yra naudingos gydant endotelio disfunkciją ir su ja susijusias būkles.



Parengė Gyd. S. Bučytė