Farmakologinis miego sutrikimų gydymas nėštumo metu

Nėštumas – unikali moters fiziologinė būsena, kurios metu gali pasireikšti nauji ar paūmėti esami miego sutrikimai. Su nėštumu susiję veiksniai, galintys sutrikdyti miegą, yra rėmuo, naktinis oksitocino išsiskyrimas, nikturija ir vaisiaus judėjimas. Dažniausi miego sutrikimai nėščiosioms yra nemiga (pirminė ir antrinė), neramių kojų sindromas (NKS) ir narkolepsija [1].

 

Pirminė ir antrinė nemiga

 

Miego trukmė dažnai trumpėja vėlesnėse nėštumo fazėse [2]. Dažnai su trumpesne miego trukme yra siejami šie veiksniai: pirmasis nėštumas, jaunesnis ir vyresnis motinos amžius, padidėjęs kraujo spaudimas [3]. Ilgai trunkantys miego sutrikimai nėščiosioms ir pagimdžiusioms moterims didina naujų ar pasikartojančių nuotaikos sutrikimų riziką, yra siejami su pailgėjusia gimdymo trukme, didesne priešlaikinio gimdymo rizika bei didina cezario pjūvio atlikimo pirmagimio besilaukiančioms nėščioms moterims tikimybę [4–6]. Pirminės nemigos gydymo strategijos apima kognityvinę elgesio terapiją ir farmakologinį gydymą, o antrinės – psichinių ir (arba) medicininių sutrikimų gydymą [1].

 

NKS

 

NKS sergantys pacientai skundžiasi nemaloniu pojūčiu, kuris kelia didžiulį norą judinti kojas. Šis noras paprastai sustiprėja naktį ir ilsintis. NKS nustatomas daugiau nei ketvirtadaliui nėščių moterų. Beveik dviem trečdaliams moterų anksčiau (iki nėštumo) šie simptomai nebuvo pasireiškę [7–9]. Daugeliui moterų NKS išnyksta po gimdymo [10]. NKS yra susijęs su dopamino metabolizmo disfunkcija centrinėje nervų sistemoje, kurią nėštumo metu gali sukelti geležies trūkumas serume (dėl padidėjusio geležies poreikio), folio rūgšties trūkumas ir hormonų, tokių kaip estradiolis, poveikis [1, 8, 11, 12]. NKS gydymo strategijos apima farmakologinį gydymą ir žinomų sukėlėjų, tokių kaip kofeinas, rūkymas ir tam tikri vaistai, pašalinimą [1].

 

Narkolepsija

 

Narkolepsija – tai klinikinis sindromas, kuriam būdingas mieguistumas dieną, pasireiškiantis dėl nefunkcionalaus perėjimo tarp miego stadijų, dažnai lydimas katapleksijos, hipnagoginių haliucinacijų ir miego paralyžiaus [13]. Pastebėta, kad iki nėštumo buvusi narkolepsija neretai pablogėja pastojus [1, 14]. Nėščios moterys, sergančios narkolepsija, turi didesnę anemijos ir gliukozės toleravimo sutrikimo išsivystymo riziką, nors reikšmingų vidutinio naujagimių svorio ir gestacinio amžiaus pokyčių gimimo metu nėra nustatyta, tačiau ištirta, kad gimdymas gali paskatinti katapleksiją [1, 14].

 

Miegą gerinančių vaistų skyrimas nėščiosioms

 

Nėščiosioms pasireiškusių miego sutrikimų gydymo tikslai yra skatinti atkuriamąjį miegą ir atkurti jo teikiamą naudą tiek motinai, tiek vaisiui. Vaisiui įtaką daro bet kokie motinos nėštumo metu vartojami vaistai. Skiriant bet kokį medikamentą miego kokybei pagerinti nėštumo metu, būtina atsižvelgti į šio vaisto riziką bei naudą motinai ir vaisiui [15]. Toliau aptariami farmakologiniai preparatai ir jų poveikis perinataliniu laikotarpiu, atsižvelgiant į miego sutrikimus, kuriems jie skirti gydyti.

 

Pirminės ir antrinės nemigos gydymas

 

Benzodiazepinai. Benzodiazepinai veikia limbinį, gumburo, pagumburio centrinės nervų sistemos lygius ir didina gama aminosviesto rūgšties (GABA) neurotransmisiją. Jie veikia per moduliacinę GABAA receptorių komplekso vietą ir sukelia raminamąjį, anksiolitinį, antiepilepsinį poveikį. Benzodiazepinai dažniausiai naudojami nemigai, nerimui ir traukuliams gydyti [16, 17]. Nors šie medikamentai tinkamesni trumpalaikiam nemigos ir nerimo gydymui, tačiau yra nemažai pacientų, vartojančių juos ilgą laiką. Nustatyta, kad tai yra susiję su didele priklausomybės, abstinencijos, mieguistumo, pažintinių funkcijų sutrikimo, griuvimų ir lūžių rizika [18, 19]. Benzodiazepinai lengvai pereina placentą ir patenka į vaisiaus audinius, tačiau tyrimai rodo, kad benzodiazepinai nėra teratogeniški [21, 22]. Ankstyvieji atvejo ir kontrolės tyrimai parodė padidėjusį lūpos ar gomurio nesuaugimo dažnį vartojant benzodiazepinus, tačiau šios išvados nebuvo patvirtintos vėlesniuose tyrimuose [21, 23–27]. Vis dėlto yra įrodymų, kad benzodiazepinai gali padidinti priešlaikinio gimimo ir mažesnio gimdymo svorio riziką [28].

Hipnotiniai benzodiazepino receptorių agonistai. Vaistams, priklausantiems hipnotinių benzodiazepino receptorių agonistų (HBRA) klasei, dar vadinamiems Z vaistais, priskiriamas imidazopiridino zolpidemas, pirazolo ir pirimidino zaleplonas, ciklopirolonai, zopiklonas ir eszopiklonas. HBRA – šiuo metu pasaulyje dažniausiai skiriami migdomieji vaistai, įskaitant ir nėščias moteris. Nors chemiškai nesusiję su benzodiazepinais, jie yra GABAA receptorių agonistai, trumpinantys užmigimo laiką, gerinantys miego kokybę. Manoma, kad jie tik minimaliai sutrikdo miego architektūrą [29, 30]. Dažniausi su šios grupės vaistais siejami nepageidaujami reiškiniai yra atminties sutrikimai, nuovargis dieną, haliucinacijos, fiziologinė priklausomybė ir kt. [31, 32]. HBRA, kaip ir benzodiazepinai, pereina placentos barjerą [33, 34]. Teigiama, kad HBRA, vartojami įprastomis terapinėmis dozėmis, nedidina įgimtųjų apsigimimų rizikos [28, 34–37]. Vis dėlto yra ištirtas atvejis, kai vartojant dideles zolpidemo dozes pirmąjį nėštumo trimestrą, išsivystė nervinio vamzdelio defektai [38]. Nustatyta, kad HBRA gali padidinti priešlaikinio gimimo tikimybę, yra susiję su mažesnio gimimo svorio naujagimiais. Tiesa, šie duomenys buvo nustatyti nedidelės imties tyrimuose [34, 39].

Antidepresantai. Manoma, kad, nepriklausomai nuo klasės, visi šiuo metu rinkoje esantys antidepresantai veikia moduliuodami monoamino neurotransmiterius, serotoniną, norepinefriną, dopaminą ir taip gydo depresiją bei nerimą. Dėl kai kurių antidepresantų sedacinio poveikio šios grupės vaistai neretai skiriami nemigai gydyti nėštumo metu. Dažniausiai skiriami tricikliai antidepresantai (TCA), piperazinoazepinas (mirtazapinas), serotonino-2 receptorių antagonistai ir serotonino reabsorbcijos inhibitorius, trazodonas [40]. Doksepinas ir amitriptilinas yra TCA, kurie mažomis dozėmis dažniausiai naudojami sutrikus miegui. Manoma, kad jų hipnotinis poveikis yra susijęs su jų antihistaminerginėmis savybėmis. TCA nepageidaujami reiškiniai yra sumišimas, vidurių užkietėjimas, sutrikusi rega, svorio priaugimas, tachikardija, širdies aritmijos, o perdozavus – mirtis. Suaugusieji paprastai gerai toleruoja mažą doksepino dozę, skiriamą nemigai gydyti [41]. Medikai, gydantys depresiją kartu su nemiga ir blogu apetitu, dažnai naudojasi pagrindiniais nepageidaujamais mirtazapino reiškiniais – mieguistumu, apetito ir svorio didinimu [42]. Trazodonas, kuris iš pradžių buvo sukurtas kaip antidepresantas, dabar beveik išimtinai naudojamas nemigai gydyti. Dažniausiai jis yra gerai toleruojamas, gerina miego kokybę ir sutrumpina užmigimo laiką [43, 44].

 

Tyrimuose nepastebėta ryšio tarp antidepresantų vartojimo perinataliniu laikotarpiu ir padidėjusios įgimtųjų apsigimimų rizikos [45, 46]. Nustatyta šiek tiek padidėjusi mažo svorio naujagimio ir priešlaikinio gimdymo tikimybė, tačiau tyrimų rezultatus galėjo paveikti pagrindinė liga [46, 47]. Tyrimų duomenimis, vartojant antidepresantus vėlyvuoju nėštumo laikotarpiu, nedaug padidėja kvėpavimo takų simptomų, įskaitant nuolatinę naujagimio plautinę hipertenziją, rizika, tačiau absoliuti rizika yra labai maža [46, 48]. Sisteminėje mirtazapino vartojimo nėščioms moterims apžvalgoje nustatyta, kad gali padidėti savaiminio aborto rizika, tačiau šie rezultatai galėjo būti susiję su pagrindine liga. Nebuvo nustatyta jokio ryšio tarp prenatalinio mirtazapino vartojimo ir įgimtųjų apsigimimų [49].

Antidepresantų vartojimas nėštumo metu siejamas su neigiamu neurofiziologiniu poveikiu naujagimiams (dirglumu, drebuliu, nervingumu, miego sutrikimais), žinomu kaip naujagimių adaptacijos sindromas, tačiau šie simptomai paprastai būna trumpalaikiai [51, 52]. Pastebėtas papildomas neurologinis poveikis naujagimiams – neįprasti bendrieji judesiai, tačiau šiuos rezultatus reikia vertinti itin atsargiai, nes daugelio tų pačių tyrimų metu motinoms buvo pasireiškusi ir negydoma depresija [51, 53].

Antipsichoziniai vaistai. Antipsichoziniai vaistai pirmiausia veikia kaip dopamino receptorių antagonistai. Pirmosios kartos antipsichoziniai vaistai (pasižymintys D2 receptorių slopinimu) veikia iš esmės vienodai (skiriasi stiprumas). Antros kartos antipsichoziniai vaistai neturi tokio vienodo poveikio ir pasižymi serotonino receptorius slopinančiu poveikiu. Antipsichozinių vaistų vartojimas nemigai gydyti tapo dažnu reiškiniu, tačiau dėl nepageidaujamų reiškinių nėščiosios neturėtų jų vartoti (jei pagrindinė indikacija yra nemiga). Daugelio antipsichozinių vaistų raminamasis poveikis gali būti naudingas gydant psichozę ir nuotaikos sutrikimus. Sedaciniu poveikiu pasižymintys antros kartos antipsichoziniai vaistai yra klozapinas, olanzapinas, kvetiapinas ir risperidonas. Olanzapinas ir klozapinas dėl skirtingo prisijungimo prie baltymų lygio prasiskverbia pro placentą greičiau nei kvetiapinas ir risperidonas. In vivo atliktų tyrimų metu nustatyta, kad antipsichozinių vaistų koncentracija motinos kraujyje sumažėja trečiąjį nėštumo trimestrą [54].

Naujausi antros kartos antipsichozinių vaistų tyrimai įrodė, kad šiuos vaistus galima vartoti perinataliniu laikotarpiu. Nenustatyta jokio ryšio su įgimtaisiais apsigimimais ar gestaciniu diabetu [55–57]. Sørensen ir kolegų atliktame tyrime nenustatyta, kad nėščioms moterims, kurios vartojo ir vėliau nutraukė antipsichotinių vaistų vartojimą, padidėtų spontaninio aborto išsivystymo rizika, tačiau tai buvo susiję su negyvagimių rizikos padidėjimu (1,2 proc., palyginti su 0,6 proc.) [58]. JAV federalinė vaistų administracija 2011 metais paskelbė įspėjimą apie šią vaistų klasę dėl sukeliamų abstinencijos ir ekstrapiramidinių simptomų naujagimiams [59].

Melatoninas ir melatonino receptorių agonistai. Melatoninas yra natūraliai išsiskiriantis neurotransmiteris, moduliuojantis visų žinduolių cirkadinį ritmą. Žinoma, kad nėštumo metu melatoninas daro įtaką vaisiaus lytiniam brendimui ir padidėjusiai endogeninio melatonino sekrecijai [60]. Melatoninas taip pat gaminamas ir placentoje. Jis apsaugo nuo molekulinių pažeidimų bei ląstelių disfunkcijos, išsivystančios dėl oksidacinio streso [61]. Apie egzogeninio melatonino vartojimą nėštumo metu yra nedaug duomenų. Tyrimai, analizuojantys melatonino poveikį naujagimiams, yra atlikti su pelėmis. Jų rezultatai prieštaringi. Kai kurie rodo, kad melatoninas veikia neuroprotekciškai esant toksinų poveikiui, kiti rodo reprodukcinių hormonų sekrecijos ir cirkadinio ritmo po gimdymo sutrikimą [62–64].

Antihistamininiai vaistai. Difenhidraminas ir hidroksizinas yra plačiai vartojami nėštumo metu, tačiau atlikta nedaug šių vaistų saugumo profilio žmonėms tyrimų. Khazaie ir kolegų tyrimas įvertino nemigos gydymo antihistamininiais vaistais trečiojo nėštumo trimestro metu poveikį miegui ir depresijos po gimdymo simptomams. Šiame tyrime dalyvavo 54 nėščiosios, kurioms atsitiktine tvarka buvo paskirta trazodono 50 mg/p., difenhidramino 25 mg/d. arba gydymas placebu [50]. Trazodonas ir difenhidraminas labai pagerino miego trukmę, miego efektyvumą, palyginti su placebu. Abu vaistai sumažino depresijos simptomus. Doksilamino yra daugelyje nereceptinių miego gerinimo priemonių.

Einarsonas su kolegomis palygino 53 nėščias moteris, vartojančias hidroksiziną, su 23 moterimis, vartojančiomis cetiriziną, ir kontroline grupe, tačiau nenustatė reikšmingų skirtumų tarp savaiminio, terapinio abortų ar negyvagimių gimimo rizikos [65]. 2005 metais buvo pranešta apie naujagimio abstinencijos sindromo pasireiškimo atvejį, siejamą su hidroksizino vartojimu (150 mg/d.) [66]. Izraelio teratogeninių veiksnių informacijos tarnyba stebėjo 37 nėščiąsias, vartojančias hidroksiziną, ir nenustatė padidėjusios įgimtųjų apsigimimų rizikos [67]. Li ir kolegų atliktame tyrimas nenustatyta reikšmingų difenhidramino ir doksilamino sąsajų su įgimtaisiais apsigimimais [68]. Kitas tyrimas nustatė galimą difenhidramino, doksilamino ir apsigimimų ryšį, tačiau buvo sukritikuotas dėl šališkumo ir santykinai mažos imties [70].

 

NKS gydymas

 

Dopamino agonistai. Dopamino agonistai, įskaitant pramipeksolį, ropinirolį ir rotigotiną, yra laikomi pirmojo pasirinkimo vaistais gydant NKS nesilaukiančioms moterims ir suaugusiems pacientams. Karbidopa-levodopa gali būti naudojamas NKS simptomams malšinti, tais atvejais, kai simptomai pasireiškia su pertraukomis vakarais, prieš miegą, prabudus naktį arba yra susiję su specifine veikla, pavyzdžiui, ilgai trunkančiu važiavimu automobiliu [71]. Dopamino agonistai, tokie kaip bromokriptinas, kabergolinas ir pergolidas neturėtų būti naudojami NKS gydyti, nes jie siejami su širdies vožtuvų fibroze ir kitomis fibrozinėmis reakcijomis [72, 73]. Dažniausi dopamino agonistų nepageidaujami reiškiniai yra pykinimas ir galvos svaigimas (kurie paprastai išnyksta per 10–14 dienų), rečiau – nosies užgulimas, vidurių užkietėjimas, nemiga ir kojų edema (grįžtami, nutraukus gydymą). Vartojant didesnes dozes, gali išsivystyti hipersomnija [71]. Gydymą ribojančios nepageidaujamos reakcijos – NKS simptomų pablogėjimas anksčiau dieną, po vakarinės vaistų dozės, impulsų kontrolės sutrikimai ir kt. [74, 75].

Literatūros apie farmakologinį NKS gydymą nėštumo metu yra nedaug, todėl buvo suburta 9 ekspertų tarptautinė darbo grupė, kurios tikslas parengti NKS diagnozavimo ir gydymo nėštumo ir žindymo metu gaires [76]. Ši ekspertų grupė 2015 metais pateikė perinatalinio NKS nefarmakologinio (geležies papildymo) ir farmakologinio gydymo rekomendacijas. Kaip ir kalbant apie kitus vaistus, darbo grupė reikalavo įvertinti dopamino agonistų vartojimo gydant NKS nėštumo metu rizikos ir naudos santykį [76]. Nors yra daugiau įrodymų apie neskalsių dopamino agonistų veiksmingumą gydant NKS, palyginti su karbidopa-levodopa, tačiau daugiau saugumo duomenų yra apie karbidopa-levodopa vartojimą nėštumo metu [76]. Registruoti 38 karbidopa-levodopos vartojimo malšinant NKS simptomus nėštumo metu atvejai ir didelės malformacijos ar kiti nepageidaujami reiškiniai nebuvo nustatyti [77]. Dėl galimo neigiamo poveikio kaulų vystymuisi derėtų vengti levodopos ir benserazido derinio [76]. Kadangi duomenų apie neskalsių dopamino agonistų saugumą nėštumo metu yra nedaug, ekspertų darbo grupė įvertino šiuos vaistus kaip turinčius nepakankamai įrodymų, kad būtų galima priimti sprendimą [76]. Darbo grupės rekomendacijose nurodyta vengti skalsių dopamino agonistų NKS nėštumo metu gydyti, atsižvelgiant į jų fibrozinių reakcijų potencialą [76, 78].

 

Narkolepsijos gydymas

 

Stimuliantai. Nors stimuliantai naudojami perinataliniams miego sutrikimams gydyti, tačiau jie nebuvo sistemingai ištirti. Danijoje atliktame tyrime, kuriame dalyvavo 480 moterų, nėštumo metu vartojusių metilfenidatą, modafinilą ar atomoksetiną, nustatyta dvigubai didesnė sukeltų abortų ir persileidimų rizika, tačiau rezultatus greičiausiai paveikė kitos indikacijos [81]. Daugiacentriame perspektyviajame tyrime, kuriame dalyvavo 382 moterys, vartojusios metilfenidatą nėštumo metu, taip pat buvo nustatyti panašūs rezultatai. Manoma, kad juos taip pat galėjo paveikti kitos ligos [82]. Nebuvo nustatyta sąsajų tarp įgimtųjų patologijų ar širdies ir kraujagyslių sistemos defektų, susijusių perinataliniu metilfenidato naudojimu [82].

Žadinimą skatinančios medžiagos. Retrospektyviajame atvejo ir kontrolės tyrime, kuriame tirtos 25 moterys, sergančios narkolepsija ir katapleksija, analizuotas modafinilo ir metilfenidato poveikis nėštumo baigtims. Reikšmingo skirtumo, palyginti su kontroline grupe, nenustatyta [84, 85]. Armodafinilo vartojimo nėštumo metu tyrimų neatlikta.

Natrio oksibatas, gama hidroksibutiratas ir kiti. Nėra atlikto tyrimo su žmonėmis, įvertinančio natrio oksibato ar gama hidroksibutirato vartojimo poveikį nėščiosioms. Narkolepsijai gydyti pacientams (išskyrus besilaukiančias moteris) vartojami opioidai, karbamazepinas, valproinė rūgštis, klonidinas, gabapentinas, pregabalinas, bromokriptinas ir kabergolinas [1]. Iš jų opioidai nėra pirmojo pasirinkimo ir neturėtų būti skiriami nėščiosioms. Dėl žinomo teratogeniškumo valproinės rūgšties ir karbamazepino nėštumo metu vartoti negalima. Gabapentino ir pregabalino tyrimai apsiriboja traukuliais, kaip indikacija, o ne narkolepsija. Bromokriptinas ir kabergolinas nerekomenduojami vartoti nėštumo metu [1].

 

Apibendrinimas

 

Miego sutrikimai, tokie kaip pirminė ir antrinė nemiga, NKS, narkolepsija dažnai pasireiškia ar sustiprėja nėštumo metu [1]. Mokslinės literatūros apie vaistų, gydančių miego sutrikimus, poveikį nėštumo metu dažnai būna mažai arba net nebūna, todėl prieš paskiriant farmakologinį miego sutrikimų gydymą reikia įvertinti individualizuotą galimos negydomos ligos poveikį, padarinius tiek motinai, tiek kūdikiui ir visa tai palyginti su farmakologinio poveikio nauda ir rizika [15].

STRAIPSNIO AUTORĖ – Andra Kerševičiūtė, Lietuvos sveikatos mokslų universitetas

Parengta pagal McLafferty LP, Spada M, Gopalan P. Pharmacologic Treatment of Sleep Disorders in Pregnancy. Sleep Med Clin. 2018;13:243–250.

Literatūra

1. Oyiengo D, et al. Sleep disorders in pregnancy. Clin Chest Med 2014;35:571–87.
2. Hertz G, et al. Sleep in normal late pregnancy. Sleep 1992;14:246–51.
3. Fernandez-Alonso AM, et al. Factors related to insomnia and sleepiness in the late third trimester of pregnancy. Arch Gynecol Obstet 2012;286:55–61.
4. Okun ML, et al. Sleep complaints in late pregnancy and the recurrence of postpartum depression. Behav Sleep Med 2009;7:106–17.
5. Lee KA, Gay CL. Sleep in late pregnancy predicts length of labor and type of delivery. Am J Obstet Gynecol 2004;191:2041–6.
6. Okun ML, Schetter CD, Glynn LM. Poor sleep quality is associated with preterm birth. Sleep 2011;34:1493–8.
7. Chen PH, et al. Risk factors and prevalence rate of restless legs syndrome among pregnant women in Taiwan. Sleep Med 2012;13: 1153–7.
8. Manconi M, et al. Pregnancy as a risk factor for restless legs syndrome. Sleep Med 2004;5:305–8.
9. Manconi M, et al. Restless legs syndrome in pregnancy. Neurology 2004;63:1065–9.
10. Uglane MT, Westad S, Backe B. Restless legs syndrome in pregnancy is a frequent disorder with a good prognosis. Acta Obstet Gynecol Scand 2011;90(9):1046–8.
11. Lee KA, Zaffke ME, Baratte-Beebe K. Restless legs syndrome and sleep disturbance during pregnancy: the role of folate and iron. J Womens Health Gend Based Med 2001;10:335–41.
12. Djaza A, et al. Elevated estradiol plasma levels in women with restless legs during pregnancy. Sleep 2009;32:169–74.
13. Scammell TE. The neurobiology, diagnosis, and treatment of narcolepsy. Ann Neurol 2003;53:154–66.
14. Maurovat-Horvich E, et al. Narcolepsy and pregnancy: a retrospective European evaluation of 249 pregnancies. J Sleep Res 2013;22: 496–512.
15. McAllister-Williams RH, et al. British Association for Psychopharmacology consensus guidance on the use of psychotropic medication preconception, in pregnancy and postpartum 2017. J Psychopharmacol 2017; 31(5):519–52.
16. Iqbal MM, Sobhan T, Ryals T. Effects of commonly used benzodiazepines on the fetus, the neonate, and the nursing infant. Psychiatr Serv 2002;53(1): 39–49.
17. Hood SD, et al. Benzodiazepine dependence and its treatment with low dose flumazenil. Br J Clin Pharmacol 2014;77(2):285–94.
18. Ballinger BR. New drugs. Hypnotics and anxiolytics. BMJ 1990;300(6722):456–8.
19. Pollmann AS, et al. Deprescribing benzodiazepines and Z-drugs in community-dwelling adults: a scoping review. BMC Pharmacol Toxicol 2015;16:19.
20. Koren G, Pastuszak A, Ito S. Drugs in pregnancy. N Engl J Med 1998;338:1128–37.
21. Ban L, et al. First trimester exposure to anxiolytic and hypnotic drugs and the risks of major congenital anomalies: a United Kingdom population-based cohort study. PLoS One 2014; 9(6):e100996.
22. Enato E, Moretti M, Koren G. The fetal safety of benzodiazepines: an updated meta-analysis. J Obstet Gynaecol Can 2011;33(1):46–8.
23. Saxe ́n I. Associations between oral clefts and drugs taken during pregnancy. Int J Epidemiol 1975;4(1): 37–44.
24. Safra MJ, Oakley GP. Association between cleft lip with or without cleft palate and prenatal exposure to diazepam. Lancet 1975;2(7933):478–80.
25. Cates C. Benzodiazepine use in pregnancy and major malformations or oral clefts. Pooled results are sensitive to zero transformation used. BMJ 1999; 319(7214):918–9.
26. Czeizel A. Lack of evidence of teratogenicity of benzodiazepine drugs in Hungary. Reprod Toxicol 1987;1(3):183–8.
27. Rosenberg L, et al. Lack of relation of oral clefts to diazepam use during pregnancy. N Engl J Med 1983;309(21):1282–5.
28. Wikner BN, Ka ̈lle ́n B. Are hypnotic benzodiazepine receptor agonists teratogenic in humans? J Clin Psychopharmacol 2011;31(3):356–9.
29. Sullivan SS, Guilleminault C. Emerging drugs for insomnia: new frontiers for old and novel targets. Expert Opin Emerg Drugs 2009;14(3):411–22.
30. Gunja N. The clinical and forensic toxicology of Z- drugs. J Med Toxicol 2013;9(2):155–62.
31. Siriwardena AN, et al. Magic bullets for insomnia? Patients’ use and experiencesof newer (Z drugs) versus older (benzodiazepine) hypnotics for sleep problems in primary care. Br J Gen Pract 2008;58(551):417–22.
32. Huedo-medina TB, et al. Effectiveness of non-benzodiazepine hypnotics in treatment of adult insomnia: meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. BMJ 2012;345:e8343.
33. Askew JP. Zolpidem addiction in a pregnant woman with a history of second-trimester bleeding. Pharmacotherapy 2007;27(2):306–8.
34. Juric S, et al. Zolpidem (Ambien) in pregnancy: placental passage and outcome. Arch Womens Ment Health 2009;12(6):441–6.
35. Diav-citrin O, et al. Pregnancy outcome following first-trimester exposure to zopiclone: a prospective controlled cohort study. Am J Perinatol 1999;16(4):157–60.
36. Wilton LV, et al. The outcomes of pregnancy in women exposed to newly marketed drugs in general practice in England. Br J Obstet Gynaecol 1998;105(8):882–9.
37. Wikner BN, et al. Use of benzodiazepines and benzodiazepine receptor agonists during pregnancy: neonatal outcome and congenital malformations. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007;16(11):1203–10.
38. Sharma A, et al. High dose zolpidem induced fetal neural tube defects. Curr Drug Saf 2011;6(2):128–9.
39. Wang LH, et al. Increased risk of adverse pregnancy outcomes in women receiving zolpidem during pregnancy. Clin Pharmacol Ther 2010;88(3):369–74.
40. Winokur A, et al. Depression, sleep physiology, and antidepressant drugs. Depress Anxiety 2001;14(1):19–28.
41. Wilt TJ, et al. Pharmacologic treatment of insomnia disorder: an evidence report for a clinical practice guideline by the American College of Physicians. Ann Intern Med 2016; 165(2):103–12.
42. Djulus J, et al. Exposure to mirtazapine during pregnancy: a prospective, comparative study of birth outcomes. J Clin Psychiatry 2006;67(8):1280–4.
43. Wong J, et al. Off-label indications for antidepressants in primary care: descriptive study of prescriptions from an indication based electronic prescribing system. BMJ 2017; 356:j603.
44. Mashiko H, et al. Effect of trazodone in a single dose before bedtime for sleep disorders accompanied by a depressive state: dose finding study with no concomitant use of hypnotic agent. Psychiatry Clin Neurosci 1999;53(2):193–4.
45. Einarson TR, Einarson A. Newer antidepressants in pregnancy and rates of major malformations: a meta-analysis of prospective comparative studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005;14(12):823–7.
46. Tak CR, et al. The impact of exposure to antidepressant medications during pregnancy on neonatal outcomes: a review of retrospective database cohort studies. Eur J Clin Pharmacol 2017;73(9):1055–69.
47. Huang H, et al. A meta-analysis of the relationship between antidepressant use in pregnancy and the risk of preterm birth and low birth weight. Gen Hosp Psychiatry 2014;36(1):13–8.
48. Huybrechts KF, et al. Antidepressant use late in pregnancy and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. JAMA 2015;313(21):2142–51.
49. Smit M, Dolman KM, Honig A. Mirtazapine in pregnancy and lactation - a systematic review. Eur Neuropsychopharmacol 2016;26(1):126–35.
50. Khazaie H, et al. Insomnia treatment in the third trimester of pregnancy reduces postpartum depression symptoms: a randomized clinical trial. Psychiatry Res 2013;210(3):901–5.
51. De vries NK, et al. Early neurological outcome of young infants exposed to selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy: results from the observational SMOK study. PLoS One 2013;8(5):e64654.
52. Grigoriadis S, al. The effect of prenatal antidepressant exposure on neonatal adaptation: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry 2013;74(4): e309–20.
53. Wisner KL, et al. Major depression and antidepressant treatment: impact on pregnancy and neonatal outcomes. Am J Psychiatry 2009;166(5):557–66.
54. Westin AA, et al. Treatment with antipsychotics in pregnancy: changes in drug disposition. Clin Pharmacol Ther 2018; 103(3):477–84.
55. Huybrechts KF, Herna ́ndez-Dı ́az S, Patorno E. Antipsychotic use in pregnancy and the risk for congenital malformations. JAMA Psychiatry 2016;73(9):938–46.
56. Cohen LS, Viguera AC, McInerney KA. Reproductive safety of second-generation antipsychotics: current data from the Massachusetts General Hospital National Pregnancy registry for atypical antipsychotics. Am J Psychiatry 2016;173(3):263–70.
57. Panchaud A, et al. Use of atypical antipsychotics in pregnancy and maternal gestational diabetes. J Psychiatr Res 2017;95:84–90.
58. Sørensen MJ, et al. Risk of fetal death after treatment with antipsychotic medications during pregnancy. PLoS One 2015; 10(7):e0132280.
59. FDA. FDA drug safety communication: antipsychotic drug labels updated on use during pregnancy and risk of abnormal muscle movements and withdrawal symptoms in newborns. In: FDA Drug Safety and Availability. Available at: http://www.fda.gov/Drugs/ DrugSafety/ucm243903.htm. Accessed October 1, 2017.
60. Tamura H, et al. Melatonin and female reproduction. J Obstet Gynaecol Res 2014;40(1):1–11.
61. Soliman A, et al. Placental melatonin system is present throughout pregnancy and regulates villous trophoblast differentiation. J Pineal Res 2015;59(1):38–46.
62. Dubovicky ́ M, et al. Effect of melatonin on neurobehavioral dysfunctions induced by intrauterine hypoxia in rats. Cent Eur J Public Health 2004;12(Suppl):S23–5.
63. Domı ́nguez Rubio AP, et al. Maternal administration of melatonin exerts short- and long-term neuroprotective effects on the offspring from lipopolysaccharide-treated mice. J Pineal Res 2017. https://doi.org/10.1111/jpi.12439.
64. Davis FC. Melatonin: role in development. J Biol Rhythms 1997;12(6):498–508.
65. Einarson A, et al. Prospective controlled study of hydroxyzine and cetirizine in pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 78(2):183–6.
66. Serreau R, al. Neonatal seizures associated with maternal hydroxyzine hydrochloride in late pregnancy. Reprod Toxicol 2005; 20(4):573–4.
67. Diav-Citrin O, Shechtman S, Aharonovich A. Pregnancy outcome after gestational exposure to loratadine or antihistamines: a prospective controlled cohort study. J Allergy Clin Immunol 2003;111(6): 1239–43.
68. Li Q, Mitchell AA, et al. Assessment of antihistamine use in early pregnancy and birth defects. J Allergy Clin Immunol Pract 2013;1(6): 666–74.
69. Nageotte MP, et al. Droperidol and diphenhydramine in the management of hyperemesis gravidarum. Am J Obstet Gynecol 1996; 174(6):1801–5.
70. Gilboa SM, et al. Use of antihistamine medications during early pregnancy and isolated major malformations. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2009;85(2): 137–50.
71. Silber MH, et al. Willis-Ekbom Disease Foundation revised consensus statement on the management of restless legs syndrome. Mayo Clin Proc 2013;88(9):977–86.
72. Andersohn F, Garbe E. Cardiac and noncardiac fibrotic reactions caused by ergot-and nonergot-derived dopamine agonists. Mov Disord 2009; 24(1):129–33.
73. Garcia-Borreguero D, et al. European guidelines on management of restless legs syndrome: report of a joint task force by the European Federation of Neurological Societies, the European Neurological Society and the European Sleep Research Society. Eur J Neurol 2012; 19(11):1385–96.
74. Lipford MC, Silber MH. Long-term use of pramipexole in the management of restless legs syndrome. Sleep Med 2012;13(10):1280–5.
75. Cornelius JR, et al. Impulse control disorders with the use of dopaminergic agents in restless legs syndrome: a case-control study. Sleep 2010;33(1):81–7.
76. Picchietti DL, et al. Consensus clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease during pregnancy and lactation. Sleep Med Rev 2015;22:64–77.
77. Dostal M, et al. Pregnancy outcome following use of levodopa, pramipexole, ropinirole, and rotigotine for restless legs syndrome during pregnancy: a case series. Eur J Neurol 2013;20(9):1241–6.
78. Araujo B, Belo S, Carvalho D. Pregnancy and tumor outcomes in women with prolactinoma. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2017;125(10):642–8.
79. Costa Gdr A, et al. Investigation of possible teratogenic effects in the offspring of mice exposed to methylphenidate during pregnancy. Reprod Biomed Online 2016;32(2): 170–7.
80. Peters HT, et al. The pharmacokinetic profile of methylphenidate use in pregnancy: a study in mice. Neurotoxicol Teratol 2016; 54:1–4.
81. Haervig KB, et al. Use of ADHD medication during pregnancy from 1999 to 2010: a Danish register-based study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014;23(5):526–33.
82. Diav-Citrin O, et al. Methylphenidate in pregnancy: a multicenter, prospective, comparative, observational Study. J Clin Psychiatry 2016;77(9):1176–81.
83. Newport DJ, et al. Prenatal psychostimulant and antidepressant exposure and risk of hypertensive disorders of pregnancy. J Clin Psychiatry 2016;77(11):1538–45.
84. Calvo-Ferrandiz E, Peraita-Adrados R. Narcolepsy with cataplexy and pregnancy: a case-control study. J Sleep Res 2017. https://doi.org/10.1111/jsr.12567.
85. Kuczkowski KM. Liquid ecstasy during pregnancy. Anaesthesia 2004;59(9):926.