PROTONŲ SIURBLIO INHIBITORIAI IR REIKŠMINGAS BAKTERIJŲ KOLONIJŲ SKAIČIAUS POKYTIS PLONOJOJE ŽARNOJE

 

 

ĮVADAS

 

Protonų siurblio inhibitoriai (PSI) – šiandien vis plačiau vartojami vaistai, kurie mažina skrandžio rūgšties sekreciją (1). Šie medikamentai dažniausiai skiriami skrandžio opų ir gastroezofaginio refliukso ligai (GERL) gydyti (2).

Ekspertai pabrėždavo, kad šie medikamentai veiksmingai slopina skrandžio rūgšties išsiskyrimą, tačiau šiandien tie patys ekspertai pradeda diskutuoti, kiek ir iki kokio pH būtina slopinti skrandžio rūgšties išsiskyrimą, nes pačios skrandžio rūgšties išsiskyrimas nėra patologija, o fiziologinė žmogaus būklė. Skrandžio rūgštis būtina ne tik geram virškinimui, bet ir apsaugo nuo aplinkos patogenų.

Daugelis pripažįsta, kad turi būti pusiausvyra tarp simptomų ir skiriamo gydymo: lengviems simptomams malšinti geriau rinktis H2 receptorių blokatorius, esant sunkiai ligos eigai, rekomenduotina skirti PSI (1, 2). Tyrimais fiksuota PSI nepageidaujamo poveikio, pavyzdžiui, didėjanti infekcijos rizika, osteoporozė, vis dar tiriama dėl galimos didesnės kancerogenezės rizikos. Viena iš rizikų yra reikšmingas bakterijų skaičiaus pokytis: įvairių kolonijų išvešėjimas plonojoje žarnoje (2, 3).

Bakterijų suvešėjimas plonojoje žarnoje lemia įvairaus laipsnio virškinimo ir medžiagų pasisavinimo sutrikimus, kurie pasireiškia pilvo pūtimu, pykinimu, vėmimu, viduriavimu. Simptomų atsiranda, kai plonąją žarną kolonizuoja didelis kiekis (daugiau nei 105/ml kolonijas formuojančių vienetų) endogeninių simbiotinių ar patogeninių (tiesioginė koreliacija su PSI ir antibiotikų vartojimu) bakterijų, randamų storojoje žarnoje.

Normaliomis sąlygomis bakterijų suvešėjimą plonojoje žarnoje stabdo žarnų imuninė sistema, skrandžio rūgšties ir kasos fermentų sekrecija, normali žarnyno peristaltika ir klubinės bei aklosios žarnų linkio fiziologinė vožtuvo funkcija (3). Skrandžio rūgštis ne tik neutralizuoja patogenus, bet ir skatina fiziologinius procesus: peristaltiką, kasos fermentų išsiskyrimą, o tai būtina greitesniam patogenų šalinimui iš organizmo, trukdo retrogradinę bakterijų kolonizaciją, būtina ir geram virškinimui bei maisto medžiagų pasisavinimui.

Auksinis standartas diagnozuojant bakterijų suvešėjimą plonojoje žarnoje yra plonosios žarnos turinio aspiracija ir bakterijų kultūrų auginimas. Šiuo metodu nustatomas bakterijų kiekis ir rūšys.

Vis dėlto tai ribotų galimybių, invazinis ir mažo jautrumo tyrimas (3). Vandenilio iškvėpimo testas yra netiesioginis metodas nustatyti bakterijų suvešėjimui plonojoje žarnoje. Šis tyrimas yra neinvazinis, lengvai pakartojamas, pakankamai jautrus ir labai specifinis nustatant bakterijų suvešėjimą plonojoje žarnoje (3–5), bet neleidžia vertinti, kokie mikroorganizmai kolonizuoja žarnyną.

Tyrimais nustatyta, kad PSI vartojimas yra vienas iš rizikos veiksnių suvešėti bakterijoms plonojoje žarnoje. Suvešėjimo determinuota malabsorbcija blogina pacientų gyvenimo kokybę ir komplikuoja gydymą. Apskaičiuota, kad net pusei pacientų, ilgai gydomų PSI, gali pakisti žarnyno mikroflora. Kadangi PSI yra plačiai vartojamų medikamentų grupė, reikėtų atkreipti dėmesį į šią jų savybę ir esant reikalui keisti fiziologiškesniu medikamentu – H2 blokatoriais (6, 8).

 

BAKTERIJŲ KOLONIJŲ GAUSĖJIMO PLONOJOJE ŽARNOJE MECHANIZMAI

 

Kai kalbama apie bakterijų suvešėjimą, reikėtų pabrėžti ryšį su šeimininku: jeigu kalbama, kad bakterijos kolonizuoja šeimininką, tai reiškia, kad šis bakterijų augimas nesukelia specifinio imuninio atsako ar infekcijos ir gali būti netgi natūralus, būtinas procesas. Šis principas netinka apibūdinti bakterijų kolonizacijai skrandyje. Normaliai skrandyje bakterijų apskritai nėra dėl skrandžio rūgšties poveikio arba jų yra labai nedaug.

Kai skrandžio rūgšties sekrecija slopinama, skrandis tampa tinkama terpe bakterijoms. Bakterijų suvešėjimas atsiranda greičiausiai dėl negebėjimo sunaikinti tų, kurios praryjamos iš nosiaryklės ar patenka su maistu. Sumažėjus skrandžio pH, patekusios bakterijos išlieka gyvybingos ir kolonizuoja skrandį. Tai nėra natūralus procesas, o naujas reiškinys medicinos praktikoje, susijęs su PSI vartojimu (6–9). Normaliomis sąlygomis tik labai nedaug bakterijų, išskyrus Helicobacter pylori, įmanoma išauginti iš skrandžio sulčių ar skrandžio gleivinės pasėlių. Jei pH padidėja, išauginti bakterijas iš skrandžio sulčių įmanoma (7–9). Jei pH yra 4, Petri lėkštučių pasėliuose pradeda augti Lactobacillus spp. ir Streptococcus spp. bakterijos, o jei pH dydis apie 5 – kitos bakterijų rūšys (10). Bakterijų kolonijų kiekis susijęs su pH dydžiu: kuo jis didesnis, tuo daugiau kolonijų užauga. Tam nereikia dienų, jei pH didesnis nei 4 bent 4 val., iš skrandžio sulčių užauginamos net kelių rūšių bakterijų kolonijos (11). Achlorhidrija, t.y. vartojant PSI padidėjantis pH, sudaro sąlygas vešėti bakterijoms, kurios gali sukelti infekciją ir nepageidaujamas gydymo išeitis. Šios bakterijos migruoja ir į plonąją žarną.

Tyrinėjant piktybinės anemijos sukeltą achlorhidriją ir atlikus tokių skrandžio sulčių bakteriologinę analizę, buvo gana dažnai aptinkama kolonijų, kurios yra tokios kaip normali žarnyno mikroflora (12, 13). Fiksuota, kad achlorhidrija, sukelta PSI, yra trumpesnė ir dominuojanti flora – gramneigiami mikroorganizmai, kurie panašesni į burnos ir ryklės mikroflorą (8, 14). Šį floros rūšių skirtumą apibrėžia achlorhidrijos trukmė, skrandžio gleivinės atrofijos laipsnis ir kiti pokyčiai. PSI didina skrandžio pH, todėl fiksuojamas bakterijų augimas skrandžio sulčių ar gleivinės biopsijose.

Teigiamas skrandžio gleivinės pasėlis aptinkamas net 50 proc. pacientų, kurie ilgą laiką vartoja PSI (14). Tyrimais nustatyta, kad H. pylori infekcija kartu su PSI reikšmingai didina skrandžio pH ir lemia didelę įvairių bakterijų kolonizaciją. Todėl jei yra persistuojanti H. pylori infekcija, tačiau nediagnozuota, skrandis gali tapti ir kitos patogeninės infekcijos vartais (8, 15, 16).

 

ŽARNYNO BAKTERIJŲ KOLONIJŲ GAUSĖJIMAS IR DIDĖJANTI ONKOLOGINĖS LIGOS RIZIKA

 

Skrandyje ir plonojoje žarnoje suvešėjusios bakterijos gali nitratus versti nitritais (17). Nitratai – tai antriniai aminai, gaunami su maistu. Jie virsta N-nitrozoaminais, kurie yra kancerogenai ir gali sukelti vėžį. Bakterijos redukuoja nitratus iki nitritų. Įrodyta, kad norint, jog skrandyje vyktų N-nitrozoaminimo reakcijos, bakterijos privalo būti metaboliškai aktyvios, o kancerogenų koncentracija tiesiogiai susijusi su bakterijų skaičiumi. Sumažėjus skrandžio rūgšties sekrecijai bakterijos būna metaboliškai aktyvios, o jų proporcingai daugėja, didėjant pH = skaitinei reikšmei per laiko vienetą.

Nitratų vis daugėja maiste ir geriamajame vandenyje. Nitratai, nitritai yra nepriklausomi onkologinės ligos rizikos veiksniai. Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad skrandžio gleivinės displazijos, metaplazijos ir vėžio išsivystymas susijęs su didele nitritų koncentracija skrandžio sultyse (18–20). Pagrindinis šaltinis viršutiniame virškinamajame trakte yra iš nitratų burnos ertmės bakterijų susintetinti nitritai. Jie absorbuojami plonosiose žarnose (21, 22).

Kai patenka į rūgščią terpę skrandyje, nitritai paverčiami nitrorūgštimi ir tokiais junginiais kaip N2O3, NO+ ir NOSCN.

Šie junginiai reaguoja su antriniais aminais bei amidais, kurių yra maiste, ir virsta N-nitrozo dalelėmis (NOC) (23). Askorbo rūgštis, esanti sveiko žmogaus skrandžio sultyse (24), konkuruoja su šiais junginiais, ir jie paverčiami azoto oksidu (25, 26). Taip stabdoma tolesnė reakcijų seka ir kancerogenezė. Jei pH dydis apie 4, nė viena iš apsauginių reakcijų nevyksta, todėl į skrandį patekę nitritai kaupiasi (24) ir skatina onkologinius procesus. Tam tikros bakterijų rūšys taip pat gali sintetinti nitrozoaminus (optimalus pH 7) (1 lentelė) (27). Skrandyje bakterijos sudaro apsauginius junginius ir taip išlieka metaboliškai aktyvios. Vis dėlto reikia tolesnių tyrimų, norint pagrįsti šias hipotezes, įvertinti bakterijų daromą žalą ir vaidmenį onkologinėms ligoms (22–27). Todėl tinkamai parinkti vaistą, PSI ar H2 receptorių blokatorius, – iššūkis gydytojui.

 

Gastroezofaginio refliukso liga (Rėmuo) - koks gydymas saugiausias?

 

 

BAKTERIJŲ SUVEŠĖJIMO PLONOJOJE ŽARNOJE SUKELIAMI SIMPTOMAI

 

PSI populiarūs vaistai, kurie labai dažnai skiriami ilgai gydyti įvairaus amžiaus pacientams. Šių metų užsienio akademinėje spaudoje publikuotas klinikinis tyrimas (28), kurio tikslai buvo ištirti ilgai vartojančius PSI pacientus ir įvertinti bakterijų suvešėjimo plonojoje žarnoje dažnį bei poveikį organizmui. Tyrimo metodika: naudotas vandenilio iškvėpimo testas, skirtas bakterijų suvešėjimui ir sukeliamiems simptomams nustatyti. Buvo atrinkta 450 asmenų ir jie suskirstyti į 3 grupes. Pirmoje grupėje buvo 200 pacientų, kurie sirgo GERL ir PSI vartojo mažiausiai 2 mėnesius. Antroje grupėje buvo kiti 200 pacientų, kuriems diagnozuotas dirgliosios žarnos sindromas (DŽS) (nustatytas pagal Romos III diagnostinius kriterijus) ir kurie nevartojo PSI mažiausiai 3 mėnesius. Ši grupė buvo laikoma patologine kontroline grupe, įvertinus tai, kad bakterijų suvešėjimas yra dažna būklė tarp sergančių DŽS. Trečioje grupėje buvo 50 sveikų asmenų, kurie mažiausiai 10 metų nevartojo PSI.

Minėtas testas buvo atliekamas po dietos su negausiu angliavandenių kiekiu, ryte, nevalgius. Burna buvo skalaujama chlorheksidinu, paskui išgeriamas gliukozės tirpalas (50 g gliukozės ir 250 ml vandens). Testas buvo atliekamas po 15 ir po 120 min. Bakterijų suvešėjimas buvo diagnozuojamas, užfiksavus >10 p/m. padidėjimą.

Visi asmenys, atrinkti į tyrimą, turėjo užpildyti anketas, kuriose jų simptomai buvo vertinami pagal 4 balų skalę: 0 – nėra, 1 – lengvi, 2 – vidutinio sunkumo, 3 – sunkūs. Buvo vertinami šie 5 simptomai: skausmo stiprumas, skausmo trukmė, skausmo dažnis, pilvo pūtimas ir vidurių užkietėjimas arba viduriavimas. Susumavus įvertinimus, jų klinikinė reikšmė buvo išreikšta balais: (0–5) lengva, (6–10) vidutinio sunkumo, (11–15) sunki forma. Bakterijų suvešėjimas plonosiose žarnose buvo aptiktas 50 proc. pacientų, kurie vartojo PSI, 24,5 proc. pacientų, sergančių DŽS, 6 proc. sveikų kontrolinės grupės asmenų (1 pav.). Tarp šių grupių buvo statistiškai reikšmingas skirtumas (p<0,001). Bakterijų suvešėjimo dažnis statistiškai reikšmingai padidėjo po gydymo PSI per 1 metus (2 pav.) ir buvo susijęs su pacientų gyvenimo kokybės blogėjimu.

Gastroezofaginio refliukso liga (Rėmuo) - koks gydymas saugiausias?

 

Gastroezofaginio refliukso liga (Rėmuo) - koks gydymas saugiausias?

 

 

Įvertinus bakterijų proliferacijos sukeltus simptomus per pirmus 6 mėn. Gydymo PSI buvo nustatyta, kad iš jų 100 proc. yra lengvo pobūdžio. Per pirmus gydymo metus 11 proc. pacientų patyrė vidutinio sunkumo ir tiek pat – sunkaus pobūdžio simptomus. Antrais ir trečiais gydymo PSI metais pusė pacientų patyrė lengvo pobūdžio simptomus, o kita pusė – vidutinio sunkumo ar sunkius. Po 3 metų gydymo PSI simptomai buvo vidutinio sunkumo 30 proc. pacientų, sunkūs – apie 40 proc. pacientų (3 pav.). Pacientai dažniausiai skundėsi pilvo pūtimu (50 proc. atvejų) ir viduriavimu (30 proc. atvejų). Simptomų dažnis, pobūdis ir stiprumas skyrėsi priklausomai nuo PSI vartojimo trukmės. Vidurių užkie tėjimas ir pilvo skausmas sudarė po 10 proc. atvejų ir per daug nekito.

 

APIBENDRINIMAS

 

Sergamumas tokiomis ligomis kaip GERL vis didėja, labiausiai tai priklauso nuo gyvenimo būdo kitimo: stresas, nutukimas, mažas aktyvumas – tai GERL rizikos veiksniai. Vis dažniau gydyti skiriama PSI, nors liga lengvos formos, o simptomai tik silpnai juntami. Šios vaistų grupės medikamentų skiriama ne tik dažnai, bet ir ilgais kursais (2). Yra žinoma, kad visiškas nuolatinis skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimas, kurį sukelia PSI vartojimas, yra žalingas. Viena iš ilgalaikio PSI vartojimo pasekmių yra bakterijų suvešėjimas plonojoje žarnoje. Čia bakterijų kolonizacija nėra didelė arba jų išvis nėra, bet padidėjus pH skrandyje sudaromos sąlygos vešėti įvairioms bakterijų kultūroms. Tyrimais nustatyta, kad PSI ilgas vartojimas susijęs ir su kitais nepageidaujamais poveikiais, tokiais kaip osteoporozė.

Bakterijų suvešėjimas sukelia įvairius virškinimo sutrikimus: pilvo pūtimą, skausmą, viduriavimą, kuris blogina pacientų gyvenimo kokybę (2, 3). Taip pat dėl nitratų skaidymo skrandyje iki nitritų, kurį lemia bakterijų suvešėjimas, šį patogenezės mechanizmą galima laikyti vienu iš vėžio rizikos veiksnių. Kita vertus, skiriant PSI, tikimasi gerinti pacientų gyvenimo kokybę, o dėl nepageidaujamo poveikio sulaukiama priešingo rezultato (4, 27).

Neseniai atliktas klinikinis tyrimas (28) parodė, kad PSI vartojimas yra tiesiogiai susijęs su bakterijų suvešėjimu plonajame žarnyne. Tyrime fiksuota: kuo ilgiau gydoma PSI, tuo dažniau pasitaiko bakterijų suvešėjimo atvejų ir pacientai patiria sunkesnio pobūdžio simptomų.

Tačiau gydymas mažinant skrandžio rūgštingumą daugeliu atvejų yra neišvengiamas. Siekiant geriausio ir saugaus terapinio rezultato, reikėtų rinktis gydymą, atitinkantį simptomus ir natūralią ligos eigą: lengvos formos liga gydoma H2 receptorių blokatoriais, pavyzdžiui, ranitidinu (Raniberl).

 

Parengė: Rasa ŽEMAITAITYTĖ

 

Žurnalas „Internistas“