Net 50 proc. vyrų, sulaukusių 60 m. amžiaus, nustatoma gerybinė prostatos hiperplazija (GPH). Sulaukusiems 80-ties metų – net 88 proc. Kliniškai reikšminga GPH vargina 20 proc. 40–64 m. ir net 40 proc. vyresnių nei 65 m. vyrų. α adrenoreceptorių blokada išlieka pagrindiniu medikamentinio gydymo metodu, palengvinančiu apatinių šlapimo takų obstrukcijos, atsiradusios dėl GPH, simptomus. Daugiau nei 90 proc. receptinių vaistų, išrašomų JAV gydyti GPH, sudaro α blokatoriai. Kurie šios klasės vaistai efektyviausi ir saugiausi?

 

Daugelį metų vyravo požiūris, kad pacientams, kurie serga GPH ir arterine hipertenzija, „neselektyvieji“ α adrenoreceptorių blokatoriai kur kas tinkamesni. Kuo skiriasi „selektyvieji“ ir „neselektyvieji“ α adrenoreceptorių blokatoriai?

Prostatos kapsulėje ir šlapimo pūslės kaklelyje aptinkama α1 ir α2 adrenoreceptorių potipių. Elektrofiziologinių tyrimų metu nustatyta, kad α1 adrenerginiai receptoriai dominuoja prostatos kapsulėje ir palaiko tam tikrą prostatos lygiųjų raumenų tonusą. Ne urogenitalinio trakto α2 adrenoreceptorių blokada lemia nepageidaujamą GPH gydyti skiriamų α adrenoreceptorių poveikį. Naujausi molekuliniai tyrimai atskleidė, kad yra net keletas α1 receptorių potipių: α1A, α1B, α1C, α1D. Dabartiniais duomenimis, α1A-adrenoreceptoriai užtikrina prostatos lygiųjų raumenų tonusą; kitų potipių poveikis antraeilis. „Tobulas“ uroselektyvus α adrenoreceptorių blokatorius yra specifinis α1A adrenoreceptorių antagonistas. Tačiau farmakologinis uroselektyvumas gali skirtis nuo klinikinio uroselektyvumo. Dažniausiai vartojamų α adrenoreceptorių blokatorių afiniteto konstantos labia skiriasi, tačiau klinikinis poveikis ganėtinai panašus.

Taigi kad ir kaip būtų, privalome skirti tuos medikamentus, kurie maksimaliai pašalina apatinių takų obstrukcijos simptomus, tuo pačiu metu sukeldami kuo mažiau nepageidaujamų poveikių. α1 adrenoreceptoriai aptinkami ne tik prostatos stromoje, kapsulėje, šlapimo pūslės kaklelyje, bet ir visoje šlapimo pūslėje, tik čia šių receptorių kur kas mažiau, tad α1 adrenoreceptorių blokatoriai nepablogina pūslės kontraktilumo.

 

Trumpai apie doksazosiną ir tamsulosiną

 

Doksazosinas, „neselektyvus“ α1 adrenoreceptorių blokatorius, pasirodęs rinkoje, greitai imtas plačiai vartoti. Atlikus keletą dvigubai aklų placebo kontroliuojamų atsitiktinių imčių tyrimų nustatyta, kad, vartojant 4 mg doksazosino devynias savaites, pagerėja vidutinis maksimalus šlapimo srovės greitis, vidutinis šlapimo srovės greitis, sumažėja liekamojo šlapimo tūris, tačiau minėti pakitimai nebuvo statistikai reikšmingi.

Doksazosiną vartojusių pacientų dažniausiai minėti nepageidaujami poveikiai: nuovargis, galvos svaigimas, mieguistumas, pykinimas, viduriavimas, smarkus arterinio kraujo spaudimo sumažėjimas ir arterine hipertenzija nesergantiems tiriamiesiems. Arterine hipertenzija sergantiems pacientams tik 4 mg ir 8 mg doksazosino paros dozė statistiškai reikšmingai palengvino apatinių šlapimo takų obstrukcijos simptomus.

Selektyvaus α1A adrenoreceptorių blokatoriaus tamsulosino 0,4 mg ilgiau atsipalaiduojančios kapsulės vartojamos 1 kartą per dieną, ryte, praėjus pusvalandžiui po valgio. 1996 m. C.Chapple atliko dviejų dvigubai aklų placebu kontroliuojamų atsitiktinių imčių tyrimų metaanalizę ir nustatė, kad, vartojant tamsulosiną, 0,4 mg 1 k./p. 12 savaičių laikotarpiu, net trečdaliui pacientų šlapimo takų obstrukcijos simptomų sumažėjo 25 procentais, o maksimali šlapimo srovė pagerėjo 30 proc. (p=0,003). Schulman su bendradarbiais nagrinėjo tamsulosino poveikį kiek daugiau nei vienerių metų laikotarpiu ir nustatė, kad šio preparato efektyvumas per tą laiką nesumažėjo, o 21 proc. pacientų pasireiškė nepageidaujami poveikiai: dažniausiai – galvos svaigimas (5,3 proc.) ir retrogradinė ejakuliacija (4,5 proc.). Neselektyviems α1 adrenoreceptorių blokatoriams būdingi šalutiniai poveikiai – nosies užgulimas, astenija, ortostatinė hipotenzija – pasireiškė tik mažiau nei 2 proc. tamsulosiną vartojusių pacientų. Naujus duomenis neseniai pateikė Schulman ir Europos tamsulosino tyrimo grupė (angl. European

Tamsulosin Study Group): tirtas 516 pacientų dvejų metų gydymo tamsulosinu, 0,4 mg 1 k./p. efektyvumas,. Net 75 proc. pacientų pažymėjo, kad šlapimo takų obstrukcijos simptomai palengvėjo, o 30 proc. pacientų nustatyta beveik trečdaliu stipresnė maksimali šlapimo srovė; nereikėjo dozės titravimo.

Pagrindinis nepageidaujamas poveikis visu dvejų metų laikotarpiu išliko retrogradinė ejakuliacija. Nenustatyta jokių kliniškai reikšmingų sistolinio ar diastolinio kraujospūdžio pakitimų tiek gulintiems, tiek stovintiems pacientams.

 

Doksazosinas ar tamsulosinas?

 

Keleto metaanalizių metu bandyta nustatyti, kurie α adrenoreceptorių blokatoriai veiksmingiausi GPH gydymui. Heimbach ir Muller atliko 92 tyrimų metaanalizę, kur nagrinėjo net 44000 pacientų, gydytų α adrenoreceptorių blokatoriais nuo GPH. Gydymo rezultatai aiškiai lenkia placebo taikymo rezultatus, o visų vartotų vaistų efektyvumas panašus: obstrukcijos simptomai palengvėja maždaug trečdaliu, o šlapimo srovės greitis pagerėja ~2 ml/s. Selektyvių α adrenoreceptorių blokatorių vartojimas rečiau sukelia nepageidaujamų poveikių. Djavan ir Marberger atliktoje metaanalizėje taip pat aiškėja, kad skirtingų α adrenoreceptorių blokatorių efektyvumas apatinių šlapimo takų praeinamumui yra labia panašus. Šie preparatai simptomus palengvino 30–45 proc. pacientų, palyginti su teigiamu placebo poveikiu 15–25 proc. pacientų. Maksimalus šlapimo srovės greitis, palyginti su placebo poveikiu, pagerėjo 5–15 proc.. Vėlgi pastebėta, kad α adrenoreceptorių blokatoriai tarpusavyje skiriasi ne tiek veiksmingumu, kiek nepageidaujamų poveikių dažniu.

Taigi įrodyta, kad α adrenoreceptorių blokatorių uroselektyvumas labiau sietinas ne su jų veiksmingumu mažinant apatinių šlapimo takų obstrukcijos simptomus, o su rečiau pasitaikančiais nepageidaujamais poveikiais. Pastebėta, kad įvairius α adrenoreceptorių blokatorius pacientai nustoja vartoti panašiai dažnai, tačiau dėl skirtingų priežasčių: doksazosinas, alfuzosinas dažniau nutraukiamas dėl galvos svaigimo, astenijos, o tamsulosinas – dėl nosies užgulimo, retrogradinės ejakuliacijos. Tamsulosinas nesukelia didesnių nepageidaujamų poveikių, galinčių daryti įtaką širdies ir kraujagyslių sistemos veiklai.

Akivaizdu, kad GPH sergantiems ligoniams derėtų dažniau skirti tamsulosiną, pasižymintį minimaliais nepageidaujamais poveikiais. Tačiau iki šiol vyrauja gaji nuomonė, kad, nepaisant daugelio neigiamų charakteristikų, neselektyvus α1 blokatorius doksazosinas ypač tinkamas ligoniams, sergantiems arterine hipertenzija. Geriausia neteisingą įsigalėjusią nuomonę gali paneigti plačios apimties klinikiniai tyrimai.

 

Klinikinio ALL HAT tyrimo įrodymai

 

Daugiau nei prieš dešimtmetį prasidėjo ir 2005 m. pasibaigė multicentrinis dvigubai aklas atsitiktinių imčių (n=44 418 pacientų) klinikinis tyrimas ALLHAT (angl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial). Jo metu palygintas naujesnės kartos antihipertenzinių vaistų (taip pat ir doksazosino) bei įprastinių diuretikų (tirtas tiazidinis diuretikas chlortalidonas) poveikis didelės rizikos arterine hipertenzija sergantiems pacientams, širdies nepakankamumo, širdies ir kraujagyslių komplikacijų prevencijai. Doksazosinu gydytos grupės tyrimas buvo nutrauktas jau 2000-ųjų metų pavasarį, paaiškėjus, kad vartojant šį preparatą net 20 proc. dažnesnės širdies ir kraujagyslių ligų komplikacijos, 80 proc. didesnė širdies nepakankamumo ir 26 proc. didesnė miokardo infarkto rizika nei chlortalidono grupėje. ALLHAT tyrimo duomenimis, doksazosinas nerekomenduojamas kaip pirmos eilės preparatas arterinei hipertenzijai gydyti. Tyrėjai panašiai vertina visų α adrenoreceptorių blokatorių poveikį širdies ir kraujagyslių sistemos veiklai, tačiau akivaizdu, kad rekomenduotina skirti uroselektyvių α1 adrenerginių receptorių blokatorių, tokių kaip tamsulosinas, kurie, silpniau veikdami kraujagyslių receptorius, kardiovaskulinių komplikacijų gali sukelti mažiau.

 

Išvados

 

α adrenerginių receptorių blokatoriai dominuoja tarp receptinių gerybinei prostatos hiperplazijai gydyti išrašomų vaistų. Senuosius neselektyvius α adrenoreceptorių blokatorius, turinčius didelį neigiamą poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai, keičia uroselektyvūs preparatai (pvz., tamsulosinas). Dėl kraujospūdį mažinančio poveikio senieji neselektyvūs α adrenoreceptorių blokatoriai dar dažnai skiriami GPH ir arterine hipertenzija sergantiems pacientams.

Tačiau pastarųjų metų tyrimai aiškiai parodė, kad doksazosinas nėra tinkamas pirmos eilės preparatas arterine hipertenzija sergantiems ligoniams; tiek kaina, tiek veiksmingumu, tiek kardiovaskulinių komplikacijų prevencinėmis savybėmis gerokai nusileidžia įprastiniams tiazidiniams diuretikams. Uroselektyvusis α1 adrenoreceptorių blokatorius tamsulosinas, vartojamas po vieną 0,4 mg kapsulę 1 kartą per dieną ryte, praėjus pusvalandžiui po valgio, veiksmingai mažina apatinių šlapimo takų obstrukcijos simptomus, gerina šlapimo srovę, o nepageidaujami poveikiai retesni ir silpnesni.

 

Aktuali problema gydant senyvo amžiaus vyrus – griuvimai

 

Jau ankstesnių tyrimų su pagyvenusiais vyrais metu pastebėtas ryšys tarp naktinio šlapinimosi, šlapimo nelaikymo ir padidėjusios griuvimų rizikos. Patvirtinus šį teiginį, būtų galima sumažinti griuvimų riziką koreguojant AŠTS šioje populiacijoje. Didelio perspektyviojo tyrimo, publikuotais žurnale „BJU International“ šių metų liepos mėnesio numeryje, duomenimis, bendruomenėje gyvenantys 65 metų ir vyresni vyrai, kuriuos vargina vidutinio sunkumo ar sunkūs apatinių šlapimo takų simptomai (AŠTS), patiria didesnę griuvimų riziką.

Atsižvelgiant į tyrimo išvadas, būtų naudinga rutiniškai vertinti AŠTS patvirtintais klausimynais pirminėje grandyje, o, koreguojant AŠTS pasireiškimą medikamentais, kartu būtų mažinama ir griuvimų rizika. Šiuo atveju labai svarbu parinkti tinkamą medikamentą, kuris pats nedidintų griuvimų rizikos sukeldamas nepageidaujamus poveikius. α blokatoriai, vartojami AŠTS palengvinti kaip pirmaeiliai medikamentai, nėra vienodai veikiantys: doksazosinas, būdamas ne toks selektyvus kaip tamsulosinas, sukelia hipotenzijas. Tuo tarpu tamsulosinas yra selektyvaus veikimo ir nesukelia hipotenzijų, taigi nedidina ir griuvimų rizikos. Taigi tamsulosinas yra saugus vaistas gydant AŠTS pagyvenusiems vyrams.

 

Barclay L. Lower Urinary Tract Symptoms in Elderly Men Increase Risk of Falls // Medscape. CME. – 2009/07/10.