ĮVADAS

 

Giliųjų venų trombozė (GVT) tampa aktuali šiandieninės medicinos problema. Tai ūminis procesas, kurį predisponuoja klasikinė Virchovo triada: endotelio pažeidimas, veninė stazė ir hiperkoaguliacija. Trombozės metu giliosios venos užsikemša trombu, sutrinka veninio kraujo nutekėjimas (1). Europos Sąjungoje per metus giliųjų venų tromboze suserga 1–2 asmenys iš 1000 gyventojų ir užfiksuojama daugiau nei milijonas GVT atvejų ar jos lemtų mirčių.

Rizika per gyvenimą susirgti GVT sudaro 2,5 proc., tačiau didėja vyresnio amžiaus ir tam tikromis ligomis sergantiems žmonėms, todėl GVT pirminė ir antrinė profilaktika tampa labai svarbi (2–4).

 

GILIŲJŲ VENŲ TROMBOZĖS GYDYMO PRINCIPAI

 

Septintojoje ACCP (angl. American College of Chest Physicians) antitrombozinio ir trombolizinio gydymo konferencijoje buvo patvirtintos GVT gydymo rekomendacijos, remiantis išimtinai atsitiktinių imčių kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų rezultatais. 1 laipsnio rekomendacijoms priskiriamos tokios, kurių taikymo nauda, gydant GVT, viršija riziką ir išlaidas (stiprios rekomendacijos). 2 laipsnio rekomendacijos rodo, kad individualiems pacientams gydymo pasirinkimas gali skirtis.

Skiriamas GVT gydymas ūmiuoju periodu ir profilaktinis gydymas siekiant išvengti atkryčių. Antikoaguliacinis gydymas – svarbiausias veninių trombozių gydymo metodas. Dabartiniu laikotarpiu vartojami trijų grupių antikoaguliantai:

  • tiesioginio veikimo (nefrakcionuotas heparinas, mažos molekulinės masės heparinai (MMMH));

  • netiesioginio veikimo – varfarinas (vitamino K antagonistas);

  • tiesioginiai Xa faktoriaus inhibitoriai (nauji antikoaguliantai, kurie dar plačiai netaikomi).

 

Nefrakcionuotas heparinas

 

Iki šiol pirmiausia pasirenkamas vaistas GVT gydyti pirmomis dienomis yra nefrakcionuotas (neskaldytas) heparinas (NFH), kuris pasaulyje trombinėms embolijoms gydyti ir profi laktikai vartojamas daugiau nei 40 metų (5). Antikoaguliacinis gydymas heparinu padeda išvengti veninio trombo didėjimo ir sumažina kartotinės embolizacijos pavojų.

Nefrakcionuotas heparinas yra didelės molekulinės masės polimeras, sudarytas iš glikozaminų ir heksuroninės rūgšties. Veikdamas kaip antitrombino III kofaktorius, jis slopina krešėjimo kaskadą. Heparino ir antitrombino kompleksas gali susidaryti, kai heparino molekulėje yra aktyvi vieta antitrombinui prisijungti. Heparino ir antitrombino III kompleksas inaktyvina trombiną ir kiek mažiau Xa, XIIa, XIa, IXa krešėjimo faktorius. Heparinas dar pasižymi uždegimą slopinančiu veikimu (mažina leukocitų ir endotelio ląstelių sukibimą).

Gydymo NFH nepatogumai – siauras terapinis langas, todėl galima greitai perdozuoti, būtina periodiškai atlikti tyrimus, norint įvertinti jo veiksmingumą, o tam reikia papildomų išlaidų ir stacionarinio gydymo. Plačiausiai naudojamas testas heparino poveikiui įvertinti yra aDTL – aktyvinto dalinio tromboplastino laikas. Nustatyta, kad periodinės heparino injekcijos į veną sukelia didesnę kraujavimo riziką nei nuolatinė infuzija, todėl periodinės injekcijos GVT gydyti nerekomenduojamos. Be to, skiriant nuolatinę heparino infuziją tam pačiam aDTL pasiekti pakanka mažesnės preparato dozės (6, 7).

Skiriant heparino į veną GVT gydyti, galima rinktis du režimus:

1) pradinė 5000 TV didelė dozė (bolus), po kurios skiriama nuolatinė mažiausiai 30 000 TV infuzija per pirmas 24 valandas, arba

2) pradinė 80 TV/kg didelė dozė (bolus), po kurios skiriama 18 TV/kg/ val. heparino infuzija. Vėliau heparino dozes reikia koreguoti pagal aDTL (8–10). ACCP rekomendacijos, kai kojų GVT gydyti skiriamas nefrakcionuotas heparinas:

  1. Nefrakcionuoto heparino rekomenduojama skirti kaip nepertraukiamą infuziją į veną, koreguojant ir palaikant dozę pagal pailgėjusį aDTL, kuris atitiktų heparino terapinę koncentraciją nuo 0,3 iki 0,7 TV/ml pagal anti-Xa aktyvumą (dažniausiai aDTL pailgėja apie 1,5–2,0 kartus) (1C+ laipsnis).

  2. Pacientams, kuriems reikia skirti didelę kasdienę heparino dozę, o terapinė aDTL reikšmė nepasiekiama (vadinamieji heparinui atsparūs pacientai), heparino dozei koreguoti rekomenduojama matuoti anti-Xa koncentraciją (1B laipsnis).

 

Mažos molekulinės masės heparinai

 

Kita netiesioginio veikimo antikoaguliantų grupė – mažos molekulinės masės heparinai (MMMH), kurie vis plačiau taikomi GVT ir trombinės embolijos gydymo algoritmuose. MMMH gaunami skaldant nefrakcionuotą hepariną. MMMH molekulė yra nedidelė (sudaro tik 18–20 monosacharidų), palikta vieta antitrombinui III prisijungti. MMMH daug silpniau jungiasi su plazmos ir endotelio baltymais, todėl organizmo atsakas į fiksuotas jų dozes geriau nuspėjamas. MMMH antitrombozinį farmakologinį poveikį apibūdina anti-Xa ir anti-Iia aktyvumo santykis. NFH abiejų faktorių slopinimo santykis yra 1:1 – vienodai veikia ir IIa, ir Xa faktorius, o skirtingiems MMMH būdingas skirtingas santykis ir kuo jis didesnis, tuo vaistas selektyviau veikia Xa faktorių. MMMH labiau slopina Xa ir mažiau IIa krešėjimo faktorių, todėl pasižymi didesniu antitromboziniu poveikiu.

Mažos molekulinės masės heparinai (MMMH) pasižymi nuspėjamu farmakokinetiniu veikimu ir geresniu biologiniu prieinamumu nei nefrakcionuotas heparinas. Pastaraisiais metais atliktų atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų duomenimis, dėl šių farmakologinių savybių MMMH yra saugūs vartoti gydant GVT – skiriamos poodinės injekcijos vieną ar du kartus per parą, jų veiksmingumo kontrolei nereikia laboratorinių tyrimų, pacientas pats gali susišvirkšti vaisto ir saugiai vartoti namie (11). Tai suteikia galimybę nemažai daliai ligonių gydytis namie arba būti anksti išrašytiems iš ligoninės.

Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad gydant MMMH trombinių embolinių komplikacijų ir kraujavimo dažnis toks pat mažas kaip gydant nefrakcionuotu heparinu. ACCP rekomendacijos skiriant MMMH kojų GVT gydyti:

  1. Pacientams, kuriems diagnozuota GVT, rekomenduojama MMMH skirti į poodį vieną arba du kartus per dieną. Jei įmanoma, gydymas turėtų būti ambulatorinis (1C), jei būtina – stacionarinis (1A).

  2. Gydomiems MMMH pacientams nerekomenduojama rutiniškai atlikti anti-Xa tyrimo (1A).

  3. Sergantiems sunkiu inkstų funkcijos nepakankamumu rekomenduojama skirti nefrakcionuoto heparino į veną (2C laipsnis) (12, 13).

 

Lietuvoje registruoti šie MMMH: dalteparinas, enoksaparinas, nadroparinas, tinzaparinas, bemiparinas. zibor/9891">Bemiparinas zibor/9891">(Zibor) yra antros kartos MMMH, jo molekulinė masė siekia 3600 Da. Bemiparinas, palyginti su kitais MMMH, pasižymi didžiausiu anti-Xa:anti-IIa santykiu. Jo veiksmingumas įrodytas dideliais klinikiniais tyrimais (14–16).

Tyrimo ESFERA metu buvo gydyti 583 GVT sergantys ambulatoriniai ir stacionaro pacientai; gydymo ir stebėjimo trukmė buvo 98 dienos. Ūminės GVT fazės metu (7–10 dienų) visi pacientai buvo gydomi poodinėmis 7500 TV/d. bemiparino injekcijomis, paskui dalis gydomi po 5000 ТV/d. bemiparino, o kitiems skirta acenokumarolio. Nustatyta, kad gydytiems bemiparinu nepageidaujamų reiškinių užregistruota statistiškai patikimai mažiau negu gydytiems vitamino K antagonistu. Gydymo bemiparinu išlaidos buvo kiek mažesnės nei acenokumaroliu (15).

Kitu perspektyviniu, atviru, daugiacentriu ketvirtos fazės tyrimu FLEBUS buvo vertintas fi ksuotos 3500 TV dozės bemiparino, skiriamo kartą per dieną po oda, pirmą kartą įvykus GVT, veiksmingumas ilgalaikei (trijų mėnesių) profi - laktikai. Bemiparinu arba kitais MMMH gydyti 352 pacientai. Išvadose skelbiama, kad bemiparinas yra saugus vartoti ilgą laiką, kartotinės trombinės embolijos rizika nedidelė, kraujavimas ir kiti nepageidaujami reiškiniai (osteoporozė, trobocitopenija) reti, vaistas saugus vyresniems žmonėms ir nutukusiems pacientams. Tuo, kad bemipariną vartoti paprasta, buvo patenkinti tiek gydytojai, tiek pacientai ir tai gali pakeisti profi laktinį gydymą netiesioginio veikimo antikoaguliantais. Vertinant veiksmingumą, nereikia periodiškai atlikti laboratorinių tyrimų. Taip pat tyrimo metu nustatyta, kad gydymas bemiparinu rentabilus (16).

 

GILIŲJŲ VENŲ TROMBOZĖS ATKRYČIO RIZIKOS VEIKSNIAI IR PROFILAKTIKOS REKOMENDACIJOS

 

Nustatyta, kad po GVT neskiriant antikoaguliantų atkryčio rizika yra 5–10 proc. per metus; apie 5 proc. Pacientų kartotinės GVT atveju miršta (17, 18). Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad įvykus GVT kaip atkryčio profilaktika mažiausiai 3 mėnesius turėtų būti vartojamas antikoaguliantas. Vėliau, įvertinus paciento rizikos veiksnius (idiopatinė GVT, trauma, operacija, imobilizacija ir gretutinės būklės – vėžys, trombofilijos, nutukimas, rūkymas), sprendžiama dėl tolesnio antikoaguliantų vartojimo poreikio.

Dažniausiai vartojamas geriamasis antikoaguliantas varfarinas – vitamino K antagonistas. Gydymas varfarinu yra kontroliuojamas tiriant tarptautinį normalizuotą santykį (TNS, angl. International Normalised Ratio – INR). Tačiau gydant šiais antikoaguliantais padidėja kraujavimo pavojus ir reikia dažnai periodiškai atlikti TNS tyrimą gydymo veiksmingumui įvertinti. Tokiu atveju alternatyva gali būti MMMH. Tyrimų metu nustatyta, kad MMMH yra saugūs vartoti ilgą laiką, nes nedidina kraujavimo pavojaus, yra tokie pat veiksmingi kaip ir standartinis (nefrakcionuotas) heparinas. Tai suteikia galimybę maždaug 75 proc. ligonių gydyti ambulatoriškai arba anksti išrašyti iš ligoninės. Trombinių embolinių komplikacijų ir intensyvaus kraujavimo dažnis gydant MMMH yra toks pats mažas kaip gydant nefrakcionuotu heparinu (19–20).

Potrombozinio sindromo profilaktikai rekomenduojama 2–3 m. dėvėti elastines kompresines kojines su 30–40 mm Hg spaudimu ties kulkšnimi (1A). Pacientams, kuriems yra sunki kojos edema, galinti sukelti poflebitinį sindromą, rekomenduojamas protarpinės kompresinės terapijos kursas (2B). Tiems, kuriems yra nedidelė kojos edema, galinti sukelti poflebitinį sindromą, rekomenduojama dėvėti elastines kojines (2C).

Potrombozinio sindromo profilaktikai gali būti skiriama ir medikamentų. Pacientams, kuriems yra nedidelė kojos edema, galinti sukelti pofl ebitinį sindromą, rekomenduojama vartoti rutozidų (2B). 1 lentelėje nurodyta antikoagulianto vartojimo trukmė, atsižvelgiant į kai kuriuos GVT rizikos veiksnius, ir ACCP įrodymų lygis (22, 23).

 

APIBENDRINIMAS

 

Giliųjų venų trombozė (GVT) – nereta, su amžiumi, kai yra tam tikrų gretutinių ligų, dažnėjanti klinikinė būklė, galinti lemti paciento mirtį. Kasmet Europos Sąjungoje užfiksuojama apie 1 mln. GVT atvejų ar su ja susijusių mirčių. GVT gydymas susideda iš ūminės fazės gydymo ir atkryčio profilaktikos. Ūminės fazės metu pacientai Lietuvoje įprastai gydomi stacionare, tačiau išsivysčiusiose šalyse dažnėja ambulatorinio gydymo praktika. Kertiniai vaistai GVT gydyti yra antikoaguliantai: nefrakcionuotas heparinas, mažos molekulinės masės heparinai – MMMH). Pastarieji tokie pat veiksmingi ir saugūs kaip ir nefrakcionuotas heparinas, tačiau turi neabejotinų pranašumų: patogūs vartoti tiek stacionare, tiek ambulatorinėmis sąlygomis, nes leidžiami į poodį, pacientas pats tai gali atlikti, be to, nereikia periodiškai tirti aDTL. Kita vertus, tyrimai rodo, kad gydymas MMMH rentabilus, dėl šių patrauklių savybių MMMH vis plačiau taikomi ir giliųjų venų trombozės pirminei bei antrinei prevencijai, neretai kaip alternatyva vitamino K antagonistams.

Vienas naujausių MMMH yra zibor/9891">bemiparinas (Zibor) – antros kartos MMMH, turintis mažiausią molekulinę masę ir stipriausią anti-Xa poveikį (terapinį efektą). Šis vaistas yra veiksmingas ir Saugus ambulatoriškai ir stacionare gydant GVT ūminę fazę, taip pat atkryčio profilaktikai.

 

Parengė gyd. N. VAICEKAUSKIENĖ

gyd. S. SUDIKAS

Žurnalas “Internistas”