+1
-0
+1
Hemofilija

Hemofilija yra krešėjimo defektas, kuriam būdingas VIII (hemofilija A) arba IX (hemofilija B) krešėjimo faktorių deficitas arba jų funkcijos sutrikimas. Kai trūksta VIII arba IX krešėjimo faktorių, dėl nepakankamos trombino gamybos sutrinka hemostazė. Abu hemofilijos tipai yra kliniškai panašūs ir paveldimi identiškai (su X chromosoma susijęs recesyvinis paveldėjimo būdas). Hemofilija sirgo ir Europos karališkosios šeimos atstovai (Didžiojoje Britanijoje, Ispanijoje, Rusijoje), karalienei Viktorijai perdavus hemofilijos geną dukterims. Ilgą laiką vyravo nuomonė, kad visi krešėjimo sutrikimai, perduodami per X chromosomą, yra viena liga. 1947 m. gydytojas Pavlovsky pastebėjo, kad dviejų pacientų pailgėjęs krešėjimo laikas koregavosi, sumaišius jų plazmą. 1952 m. trys tyrėjų grupės aprašė pacientus, kuriems kraujavimą sąlygojo tada naujai identifikuoto IX krešėjimo faktoriaus trūkumas. 1960 m. sukūrus krioprecipitatą, prasidėjo modernaus hemofilijos gydymo era pasiekiant hemostazinį VIII krešėjimo faktoriaus lygį pacientui kraujuojant, vėliau pradėjus taikyti gydymą plazminiais ir rekombinantiniais VIII ir IX krešėjimo faktoriais, vis dažniau taikytas profilaktinis gydymas, siekiant išvengti spontaninio kraujavimo į sąnarius ir jų pažeidimo. Sergančiųjų hemofilija gydymu rūpinantis įvairių specialistų komandoms specializuotose centruose, labai pailgėjo pacientų gyvenimo trukmė, pagerėjo gyvenimo kokybė. Yra vilties, kad genų terapija ilgainiui išgydys šias ligas.

Epidemiologija

Hemofilija A yra viena dažniausių iš visų įgimtų krešėjimo sutrikimų. Remiantis pasauliniais sergančiųjų hemofilija tyrimų duomenimis, sergamumas hemofilija A yra 1:5000, o hemofilija B – 1:30 000 gimusių berniukų per metus. Hemofilijos A paplitimas – 30– 100 sergančiųjų vienam milijonui gyventojų, iš jų apie 50–60 proc. serga sunkia ligos forma. Sunki forma nustatoma 20–45 proc. sergančiųjų hemofilija B. Iki 33 proc. sergančiųjų nėra šeiminės ligos anamnezės, liga jiems pasireiškia dėl naujos spontaninės mutacijos.

 

Etiopatogenezė

Pacientui, sergančiam hemofilija, dėl VIII (hemofilijos A atveju) arba IX (hemofilijos B atveju) krešėjimo faktoriaus geno pažeidimo nesigamina pakankamas šių baltymų kiekis ir sutrinka krešėjimo sistema. Tokiems pacientams, netaikant pakaitinio gydymo trūkstamu krešėjimo faktoriumi, natūralus stabilaus trombo susidarymas tampa neįmanomas.

Hemofilija paveldima su X chromosoma susijusiu recesyviniu būdu. Hemofilija sergančio vyro ir sveikos moters sūnūs negali sirgti hemofilija, nes iš tėvo paveldi Y chromosomą. Tuo tarpu dukros, iš hemofilija sergančio tėvo gaudamos mutuotą X chromosomą, tampa hemofilijos nešiotojomis, nes turi dvi X chromosomas: vieną sveiką iš motinos, kitą su defektiniu VIII faktoriaus genu – iš tėvo. Hemofilijos geno nešiotoja santuokoje su sveiku vyru gali pagimdyti tiek sveiką, tiek sergantį berniuką arba sveiką mergaitę, arba hemofilijos geno nešiotoją. Apvaisinus kiaušinėlį defektiniu genu, gims arba berniukas, sergantis hemofilija, arba duktė – hemofilijos nešiotoja. Jei bus apvaisintas kiaušinėlis normalia X chromosoma, visi vaikai bus sveiki. Hemofilijos geno nešiotojoms nustatyti svarbi kruopšti ir išsami šeimos anamnezė.

 

Klinika ir diagnostika

Hemofilijai būdingas kraujavimas į sąnarius, raumenis, poodį, įvairias kūno ertmes. Klinikinių simptomų sunkumas priklauso nuo ligos sunkumo (VIII arba IX krešėjimo faktorių koncentracijos kraujyje). Kūdikiams hemofilija diagnozuojama retai, dažniausiai ištikus netikėtai traumai. Pirmosios hematomos ir hemartrozės (vidusąnarinės kraujosruvos) atsiranda kūdikiui pradėjus šliaužioti ar vaikščioti. Pasikartojančių skausmingų hemartrozių ir raumenų hematomų dažniausiai randasi sunkia hemofilijos forma sergantiems pacientams. Jei liga negydoma arba gydoma neadekvačiai, pažeidžiamas sąnarys, jo kremzlės, sutrinka sąnario funkcija, prasideda sąnario deformacija. Kraujavimas galimas į įvairius sąnarius, pvz.: į kelių, rečiau į alkūnių, čiurnų. Viduraumeninės (trauminės ir savaiminės) hematomos, kurių randasi paveikus spaudimo jėgai, gali sukelti neuropatiją arba išeminę nekrozę. Negydant ir tęsiantis kraujavimui, suardoma raumens struktūra.

Po danties išrovimo būdingas ilgesnis nei įprastai kraujavimas. Pasitaiko ir spontaninė hematurija bei kraujavimas iš virškinamojo trakto. Kraujavimas po traumos arba operacijos sunkia ir vidutine hemofilijos forma sergantiems pacientams visada yra pavojingas gyvybei. Sergant hemofilija, kraujavimas į smegenis gana retas, tačiau dažnesnis nei bendrojoje populiacijoje, be to, tai gali būti mirties priežastis.

Sergantiesiems hemofilija gali susiformuoti pseudonavikai: didelės inkapsuliuotos hematomos, didėjančios dėl pasikartojančio kraujavimo. Jų gali atsirasti didelėse raumenų grupėse, prie ilgųjų kaulų, mažajame dubenyje, kaukolėje. Pseudonavikų atsiranda dėl kraujavimo po periostu, tai gali sąlygoti kaulų destrukciją. Ne mažiau pavojingi parenchiminių organų plyšimai (trauminiai arba savaiminiai blužnies plyšimai).

Daug sergančiųjų hemofilija, kurie buvo gydomi krešėjimo faktorių koncentratais iš žmogaus plazmos, 1980 m. užsikrėtė hepatitu C ir žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV). Priklausomai nuo VIII arba IX faktoriaus koncentracijos (aktyvumo) plazmoje yra trys hemofilijos sunkumo laipsniai:

„. sunki (krešėjimo faktoriaus < 1 proc.);

„. vidutinio sunkumo (krešėjimo faktoriaus 1–5 proc.);

„. lengva forma (krešėjimo faktoriaus 6–39 proc.).

 

Laboratoriniai ir instrumentiniai tyrimai

„. aktyvintas dalinio tromboplastino laikas (ADTL) pailgėjęs (retais atvejais gali būti normalus, jei liga yra lengvos formos);

„. VIII (hemofilija A) ir IX (hemofilija B) faktoriaus koncentracija arba aktyvumas plazmoje sumažėję;

„. kraujavimo laikas, protrombino laikas normalus;

„. esant ūminiam kraujavimui, gali būti reikalinga kompiuterinė tomografija arba ultragarso tyrimas kraujavimo vietai ir apimčiai nustatyti;

„. sąnarių rentgeninis arba magnetinio rezonanso tyrimas jų pažeidimo lygiui nustatyti;

„. antenalinė genetinė diagnostika.

 

Gydymas

VIII arba IX krešėjimo faktorių gali būti skiriama:

„. esant kraujavimui;

„. profilaktiškai.

 

Kraujavimo gydymas

Hemofilijos gydymo tikslas kraujavimo metu – padidinti krešėjimo faktoriaus koncentraciją iki hemostazinio kiekio. Nustačius kraujavimą, kuo greičiau, geriausiai nedelsiant arba bent per pirmąsias 2 val. skiriama VIII (hemofilija A)

arba IX (hemofilija B) faktoriaus koncentratų. Krešėjimo faktoriaus vienkartinė dozė turi būti apskaičiuota pagal paciento svorį ir kraujavimo lokalizaciją, ligos sunkumo laipsnį bei siekiamą krešėjimo faktoriaus koncentraciją. Siekiama trūkstamo krešėjimo faktoriaus koncentracija kraujyje nustatoma pagal kraujavimo lokalizaciją, jo pavojingumą ir sunkumą.

VIII faktoriaus veikimo vienetas kilogramui padidina paciento, sergančio hemofilija A, plazmos VIII faktoriaus aktyvumą apytikriai 2 proc. IX faktoriaus veikimo vienetas kilogramui padidina paciento, sergančio hemofilija B, plazmos IX faktoriaus aktyvumą apytikriai 1 proc.

VIII faktoriaus skilimo pusperiodis plazmoje yra 8–12 val., todėl VIII faktoriaus turi būti skiriamas du arba tris kartus per parą. IX faktoriaus skilimo pusperiodis plazmoje yra 18–24 val., taigi IX faktoriaus švirkščiama vieną ar du kartus per parą. Pasiekus faktoriaus koncentraciją kraujyje 30–50 proc., savaiminis kraujavimas paprastai liaujasi. Siekiant sustabdyti skirtingų lokalizacijų ir tipų kraujavimą, rekomenduojama pasiekti iš anksto numatytą trūkstamų krešėjimo faktorių koncentraciją plazmoje ir išlaikyti optimalų nustatytą laiką. Didelės apimties operacijoms, sunkiam potrauminiam arba gyvybei pavojingam kraujavimui stabdyti siekiama trūkstamo faktoriaus koncentracija yra 100 proc., vėliau tęsiamas palaikomasis gydymas, palaikant faktoriaus koncentraciją apie 50 proc.

Faktorių koncentratai gali būti rekombinantiniai arba gaminami iš donorų plazmos, taikant dvigubą virusų inaktyvaciją. Jei nėra rekombinantinių arba plazminių krešėjimo faktorių, hemofilijai A gydyti galima skirti krioprecipitato (jame yra daug VIII faktoriaus) arba šviežiai šaldytos plazmos, o hemofilijai B – tik šviežiai šaldytos plazmos.

 

Profilaktinis gydymas

Profilaktinis gydymas gali būti skiriamas sergantiesiems sunkia hemofilija, pastoviai palaikant krešėjimo faktoriaus aktyvumą kiek daugiau nei 1 proc., siekiant išvengti savaiminio kraujavimo (dažniausiai į sąnarius) ir neįgalumo. Įprastinė dozė yra 25–40 V/kg trūkstamo krešėjimo faktoriaus į veną tris kartus per savaitę. Skiriamas pirminis ir antrinis profilaktinisgydymas. Pirminis profilaktinis gydymas – tai pastovus trūkstamo krešėjimo faktoriaus švirkštimas pacientui reguliariais intervalais, pradedant nuo 1–2 metų amžiaus. Pirminis profilaktinis gydymas pradedamas taikyti dar neįvykus kraujavimui į jokį sąnarį arba po pirmojo kraujavimo epizodo.

Antrinis profilaktinis gydymas skiriamas, pradedant nuo dvejų metų amžiaus, po trijų savaiminio kraujavimo epizodų į skirtingus sąnarius arba po dviejų savaiminio kraujavimo epizodų į tą patį sąnarį.

 

Kiti vaistai

Desmopresinas (DDAVP) yra antidiurezinio hormono sintetinis analogas. Juo gydomi sergantieji lengva hemofilija A, esant nedideliam kraujavimui. Vartojama intraveninė arba intranazalinė vaisto forma. Desmopresinas per 30–50 min. padidina VIII faktoriaus ir Vilebrando faktoriaus koncentraciją kraujyje, stimuliuodamas jų išsiskyrimą iš endotelio ląstelių. Dozė – 0,4 μg/kg į poodį arba veną.

Traneksamino rūgštis yra fibrinolizės inhibitorius. Ji veiksminga kraujavimui iš gleivinių stabdyti. Dozė – 10 mg/kg lėta injekcija arba trumpalaikė infuzija į veną. Skiriama ir gerti po 1,0 gramą keturis kartus per dieną. Po danties išrovimo galima 3–4 dienas skalauti burną.

Skausmui malšinti gali būti skiriami skausmo malšinamieji vaistai: paracetamolis, opioidai. Nerekomenduojama vartoti aspirino bei nesteroidinių vaistų nuo uždegimo.

 

Nemedikamentinis gydymas

Lokalios hemartrozių, hematomų gydymo priemonės: šaltis, spaudimas, laikina imobilizacija padeda stabdyti kraujavimą į sąnarius, raumenis. Šalčio aplikacijas rekomenduojama laikyti po 20 min. kas 4–6 val., iš viso 2–3 paras. Fizioterapija ir kineziterapija taikomos raumenų, sąnarių funkcijai generuoti. Sergantiesiems hemofilija reikia vengti injekcijų į raumenis.

 

Prognozė ir komplikacijos

 

Kraujavimo komplikacijos:

„. hemofilinė artropatija, kontraktūros, osteoporozė, kaulų lūžiai;

„. anemija;

„. CNS pažeidimas.

 

Gydymo komplikacijos:

„. inhibitoriai prieš VIII arba IX faktorius (10–20 proc. pacientų sergant sunkia hemofilija A, ženkliai rečiau – hemofilija B);

„. krauju pernešamos infekcijos (hepatitai A, B, C, ŽIV). Taikant modernią pakaitinę terapiją krioprecipitatu irkrešėjimo faktoriais, nuo 1960 m. sergančiųjų sunkia hemofilija bendroji numatoma gyvenimo trukmė pailgėjo vidutiniškai nuo 11 metų iki 50–60 metų ir daugiau. Bendroji numatoma gyvenimo trukmė paskutiniais dešimtmečiais pailgėjo ir sergančiųjų vidutine bei lengva hemofilija. Gydant vaikus profilaktiškai, gerėja jų mokymosi rezultatai, bendroji fizinė būklė bei gyvenimokokybė.

Doc. dr. Rolandas Gerbutavičius, LSMU MA Onkologijos institutas

Šaltinis: "Lietuvos gydytojo žurnalas"