Santrauka
Straipsnyje, atsižvelgiant į naujausias nacionalines ir tarptautines rekomendacijas, aptariami vaikų bronchų astmos ilgalaikis gydymas ir kontrolė. Pateikiami sisteminiai duomenys apie nepageidaujamą ilgo veikimo β2 agonistų ir inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų poveikį, aptariamos nepakankamo ir nepagrįstai intensyvaus astmos gydymo priežastys. Ypatingas dėmesys skiriamas inhaliatoriaus pasirinkimui astmai gydyti inhaliuojamaisiais gliukokortikosteroidais ir ilgo veikimo β2 receptorių agonistais. Pagrindžiama būtinybė pačiam pacientui dalyvauti parenkant tinkamą inhaliatorių. Tarpusavio pasitikėjimo didinimas, o ne įvairūs vaistų vartojimo kontrolės būdai, leistų užtikrinti geresnį gydytojo ir paciento bendradarbiavimą ir optimalią astmos kontrolę. Straipsnyje aptariamos kitos ilgalaikio vaikų astmos gydymo medicininės ir psichologinės problemos, akcentuojama, jog svarbu skirti daug dėmesio pacientui ir jo šeimos nariams mokyti, formuoti holistinį požiūrį į ligą.
Reikšminiai žodžiai
Bronchų astma, inhaliatoriai, inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai, ilgo veikimo β2 receptorių agonistai, leukotrienų receptorių antagonistai, gydymas, pacientų mokymas, vaikai.
Santrumpos
GINA – Globalinė astmos kontrolės iniciatyva, GARD – Globalinis aljansas prieš lėtines kvėpavimo takų ligas, PSO – Pasaulinė sveikatos organizacija, IGKS – inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai, IVBA – ilgo veikimo β2 receptorių agonistai, LTRA – leukotrienų receptorių antagonistai, DAI – dozuotas aerozolinis inhaliatorius, DMI – dozuotas miltelinis inhaliatorius, eNO – azoto monoksidas iškvepiamame ore.
Įvadas
Bronchų astma – tai lėtinė uždegiminė kvėpavimo takų liga. Dėl uždegimo padidėja bronchų jaudrumas, sąlygojantis įvairaus stiprumo, dažniausiai grįžtamą, kvėpavimo takų obstrukciją, kliniškai pasireiškiančią kosulio, švokštimo ir dusulio priepuoliais (1).
1 pav. Vaikų astmos pakopinio gydymo principinė schema.
Bronchų astma yra dažniausia vaikų lėtinė liga. Vaikų astmos simptomų paplitimas atskirose šalyse įvairuoja nuo 1 iki 30 proc., jis didesnis ekonomiškai išsivysčiusiose šalyse ir tarp mažų vaikų (2).
Lietuvos sveikatos informacijos centro duomenimis, mūsų šalyje 2006 m. pradžioje bronchų astma sirgo 14 708 0–14 metų amžiaus vaikai, tai sudaro 2,3 proc. visų šio amžiaus vaikų. Epidemiologinių tyrimų duomenimis, atskirais astmos simptomais besiskundžiančių vaikų skaičius Lietuvoje yra keletą kartų didesnis. Naujausi epidemiologiniai tyrimai patvirtino, kad dusulio
priepuolis vieną ar daugiau kartų per paskutinius 12 mėn. vargino 6,6 proc. 6–7 m. amžiaus vaikų (3).
Vaikų bronchų astmos gydymas
Šiuolaikinis bronchų astmos gydymas aprašytas įvairiose tarptautinėse ir jų pagrindu sukurtose nacionalinėse astmos gydymo rekomendacijose (1, 3–6).
Bronchų astma sergančių vaikų gydymo tikslai:
- užtikrinti vaiko gyvenimą be fizinėsiremocinėsveiklos apribojimų;
- apsaugoti nuo nuolatinių astmos simptomų;
- apsaugoti nuo astmos paūmėjimų dieną ir naktį;
- užtikrinti normalią arba individualiai geriausią plaučių funkciją;
- parinkti pakankamą medikamentinį gydymą su mažiausiai tikėtinu nepageidaujamu poveikiu;
- patenkinti vaiko ir jo šeimos astmos gydymo lūkesčius.
Bronchų astmos gydymo pasirinkimą nulemia ligos sunkumas, medikamentų prieinamumas ir gydytojo kompetencija. Kasdienių vaistų „krepšelis“ parenkamas atsižvelgiant į pakopinio astmos gydymo principus, skiriamo gydymo naudos ir rizikos santykį, gydymo kaštus, paciento amžių ir galimybę vartoti tam tikrą medikamentinio gydymo formą (dozuotą aerozolinį inhaliatorių, dozuotą miltelinį inhaliatorių ar kt.). Svarbu prisiminti, kad siekiant kontroliuoti bronchų astmą ir išvengti
paūmėjimų, aktualus ne tik medikamentinis gydymas, bet ir visas kompleksas antrinės profilaktikospriemonių(respiracinių alergenų pašalinimas iš ligonio aplinkos, apsauga nuo virusinių infekcijų ir pan.) (2).
Kokiai vaistų grupei bus suteiktas pirmumas ir koks bus pasirinktas gydymas konkrečiam pacientui, priklauso
nuo gydytojo patirties, žinių, gydymo naudos ir rizikos santykio bei kitų veiksnių (2, 4, 6). Lietuvoje nuo 2003 m. nacionalinių vaikų astmos metodinių rekomendacijų paskelbimo aiškiai ir vienareikšmiškai buvo apibrėžtas gydymo pasirinkimo eiliškumas sergant lengva, vidutinio sunkumo ar sunkia astma (1 pav.).
Reikia prisiminti, jog nuolatinės bronchų astmos gydymas yra ilgalaikis – bet kurios pakopos metu pasiekus ir išlaikius astmos kontrolę 2–3 mėn. ilgalaikiam gydymui skiriamų vaistų dozės laipsniškai mažinamos, siekiant nustatyti minimalų būtiną vaistų kiekį, kurio pakaktų išlaikyti astmos kontrolę (2, 3, 7).
Jei, nors ir gydoma, astmos simptomų išlieka, būtina didinti vartojamų vaistų dozes arba skirti papildomų ilgalaikiam gydymui skirtų medikamentų, t. y. žengti pakopa aukštyn. Tačiau prieš tai svarbu patikrinti, ar pacientas tikrai vartoja paskirtus vaistus, ar paskirtas inhaliatorius atitinka paciento amžių ir gebėjimą juo kasdien naudotis (8).
Inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai veiksmingai slopina astmos uždegimą kvėpavimo takuose
Pastarųjų metų moksliniai tyrimai dar kartą patvirtino, kad astmos patogenezėje svarbiausias yra lėtinis uždegimas, kurio raidą nulemia įvairios ląstelės ir jų išskiriami mediatoriai. Dėl jų poveikio kvėpavimo takų ląstelėms taikiniams bronchai tampa nenormaliai jaudrūs įvairiems iš aplinkos patenkantiems dirgikliams, kurie ir sukelia astmai būdingų simptomų (2, 4, 7, 9, 10).
Praktiškai visose tarptautinėse ir nacionalinėse rekomendacijose nurodoma, kad inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai
(IGKS) yra veiksmingiausi vaistai nuo uždegimo ilgalaikiam astmos gydymui, rekomenduojami įvairaus sunkumo nuolatinei astmai gydyti (8, 11, 12).
Daugelio pastarojo dešimtmečio tyrimų duomenimis, IGKS, vartojami suaugusiųjų ir mokyklinio amžiaus vaikų astmai gydyti, patikimai sumažina ligos simptomus, β2 receptorių agonistų vartojimo poreikį, ligos paūmėjimai tampa retesni, mažiau praleidžiama pamokų mokykloje, sumažėja stacionarinio gydymo poreikis (13–15). Tyrimais įrodyta, kad ilgai IGKS vartojančių
pacientų kvėpavimo funkcija būna geresnė, mažesnis bronchų jaudrumas ir uždegimo sąlygoti negrįžtami bronchų pogleivio pokyčiai (remodeliacija), palyginti su nuolatinio gydymo negaunančiais pacientais (7, 15). Akivaizdžią IGKS įtaką kvėpavimo takų uždegimui atspindi įvairių ląstelių ir jų išskiriamų mediatorių kiekio sumažėjimas tiek kvėpavimo takų epitelyje ir pogleivyje, tiek skrepliuose ir kraujyje. Pastaraisiais metais uždegimą slopinančio gydymo veiksmingumas buvo įrodytas pasitelkus azoto monoksido iškvepiamame ore (eNO) koncentracijos tyrimus (2, 4, 15, 16).
S. T. Holgate’as ir bendraautoriai, tyrinėdami 1–15 m. vaikų bronchų nuoplovas ir gleivinės bioptatus, patvirtino, kad lėtinis bronchų gleivinės uždegimas ir kolageno kaupimasis po bazine membrana (tai remodeliacijos, arba negrįžtamų struktūrinių kvėpavimo takų pažeidimo, požymis) atsiranda labai anksti. Šie atradimai patvirtina būtinybę jau ankstyvoje vaikystėje bronchų astmą intensyviai gydyti vaistais nuo uždegimo (9).
T. Haahtelo ir jo kolegų iš Suomijos darbai patvirtino, kad kvėpavimo takų lėtinis uždegimas rusena net sergant lengva nuolatine ar epizodine astma. Vaikams, sergantiems bronchų astma, labai svarbu anksti paskirti IGKS arba leukotrienų receptorių antagonistą (LTRA), nes greičiausias plaučių funkcijos blogėjimas paprastai stebimas ankstyvose ligos stadijose (10).
Siekiant mažesnio nepageidaujamo IGKS poveikio, geresnio gydymo veiksmingumo ir saugumo santykio, labai svarbu greitai pasiekti mažiausią efektyvią IGKS dozę, skirtą ilgalaikiam gydymui. Astmos kontrolę vaikams kartais pavyksta pasiekti skiriant mažas IGKS dozes (100 μg budezonido ar jo ekvivalento). Tačiau kiekvieno paciento atsakas į vaistą gali būti labai skirtingas, todėl būtina periodiška paciento kontrolė ir dozės titravimas. Lengva ar vidutinio sunkumo astma sergantys vaikai gali būti sėkmingai gydomi santykinai nedidelėmis IGKS dozėmis (iki 400 μg budezonido ar jo ekvivalento) (1, 2, 4) (1 lentelė).
G. Jonassono ir bendraautoriai duomenimis, mažos inhaliuojamojo budezonido dozės apsaugo nuo fiziniokrūvio sukelto bronchų spazmo lengva astma sergančius vaikus, kurių kasdienė plaučių funkcija buvo normali arba beveik normali (17).
Nors gydymas IGKS dažniausiai būna veiksmingas, tačiau dėl jo saugumo iki šiol yra prieštaringų nuomonių. Tai, be abejo, sąlygoja atsargų šių vaistų skyrimą gydant mažus vaikus ir savavališką gydymo nutraukimą įvairaus amžiaus pacientų grupėse. Tyrimų ir apklausų duomenimis, tik apie 30–50 proc. astma sergančių pacientų tiksliai vykdo gydytojo nurodymus (4, 14, 18, 19).
Suaugusiesiems ir vyresnio mokyklinio amžiaus vaikams astmos gydymas IGKS yra santykinai saugus ir žymesnio poveikio antinksčių funkcijai, kaulų mineralizacijai ir augimui neturi (4). Prieštaringi duomenys pateikiami apie ikimokyklinio amžiaus vaikus, taip pat apie vaikus, kuriems IGKS buvo skiriama lengvai astmai gydyti (4, 7, 19, 20).
Buvo įrodyta, kad vienerius metus lengva ir vidutinio sunkumo astma sergančius vaikus gydant beklometazonu po 400 μg per parą, palyginti su kontroline grupe, vidutiniškai vaiko augimas sulėtėdavo 1–1,5 cm per metus. Atliekant tyrimus su kitais IGKS taip pat buvo patvirtintas jų poveikis augimui (4, 14).
K. N. Priftissubendraautoriai(21)paskelbėduomenis apie tai, kad gydant 4–15 m. amžiaus vaikus mažomis ir vidutinėmis IGKS dozėmis, net 20,8 proc. vaikų buvo nustatyti nežymūs antinksčių funkcijos slopinimo požymiai, tačiau jie nesąlygojo augimo sulėtėjimo. Be to, maksimalus kortizolio atsakas taip pat nebuvo susijęs su IGKS doze ir gydymo trukme. Vaiko augimo kreivė patikimai priklausė nuo IGKS vartojimo trukmės.
Ilgai skiriant flutikazono po 200μg perparą taip pat galima nuslopinti antinksčių funkciją, tačiau kliniškai svarbių požymių dėl to dažniausiai nebūna, todėl gydymas mažomis IGKS dozėmis yra saugus ir suteikia daugiau naudos, nei sukelia nepageidaujamų poveikių (4, 22).
J. M. Doullio duomenimis, IGKS sukeltas augimo sulėtėjimas yra laikinas reiškinys, stebėtas tik trumpalaikiuose ir vidutinės trukmės perspektyviniuose tyrimuose ir nepatvirtintas nė viename ilgalaikiame tyrime (23).
Palyginamųjų tyrimų su IGKS atlikta ne tiek daug, tačiau manoma, kad šiuo metu saugiausi IGKS yra budezonidas ir flutikazonas(2,4,11,14).
Daugelis vaistų nuo astmos, taip pat ir IGKS, vaikų organizme metabolizuojami greičiau nei suaugusiųjų, be to, kuo mažesnis vaikas, tuo metabolizmas greitesnis.
Tai apsauginis mechanizmas, padedantis inaktyvinti vaistą, bet tai reiškia, kad vaikams reikia skirti santykinai didesnes vaisto dozes. Taigi tiek suaugusieji, tiek vaikai gali būti gydomi panašiomis IGKS dozėmis (4, 5, 19).
Vaikų astmos kontrolei užtikrinti dažniausiai užtenka iki 400 μg budezonido ar jo ekvivalento. Tolesnis dozės didinimas dažniausiai nebeužtikrina geresnio gydomojo poveikio, o sisteminių nepageidaujamų poveikių rizika labai išauga (1, 2, 4, 8).
Gydymas vaistų deriniais
IGKS veiksmingumą padidina jų deriniai su LTRA arba ilgo veikimo inhaliuojamaisiais β2 receptorių agonistais (IVBA). Todėl visose gydymo rekomendacijose vidutinio sunkumo ir sunkiai astmai gydyti siūlomas gydymas kelių skirtingų farmakologinių grupių vaistų deriniais. Taip išvengiama IGKS dozės didinimo (1–4, 6).
Daugiacentrių tyrimų metu buvo įrodytas neabejotinas IGKS derinio su IVBA veiksmingumas kontroliuojant astmos simptomus ir mažinant ligos paūmėjimų dažnį (2, 4). Taip pat yra nustatyta, kad tyrimuose su suaugusiais pacientais gauti duomenys ne visada pasitvirtina astma sergantiems vaikams. Kai kurių klinikinių tyrimų rezultatai parodė, kad skiriant IGKS ir IVBA derinio per pirmus tris gydymo mėnesius pasiektas geras terapinis atsakas, bet vėliau, ištyrus vaikus pakartotinai po vienerių metų, didesnio poveikio atskiriems astmos simptomams, paūmėjimų dažniui ar kvėpavimo funkcijai, palyginti su kontroline grupe, nebenustatyta (2, 5).
IVBA greitai ir ilgam išplečia bronchus. Taip pat įrodyta, kad jų vartojimas gali sumažinti eozinofilųirputliųjų ląstelių skaičių bronchų gleivinėje, ypač paskyrus kartu su IGKS (4, 15). Tačiau nėra duomenų, kad IVBA uždegimą slopinantis poveikis būtų pakankamas ir šį vaistą būtų galima skirti vieną be IGKS ar LTRA. Todėl kai kurie mokslininkai teigia, kad, paskyrus IGKS ir IVBA derinio bei greitai sumažinus astmos simptomus, iš tiesų astminis uždegimas tik „paslepiamas“, o ne išgydomas (4, 6, 11, 19). Todėl išlieka pavojus, jog taip gydant bronchų jaudrumas didės, o astmos paūmėjimai ilgainiui vėl pradės dažnėti (25).
IVBA oficialiai leidžiama skirti tik nuo 4 metų amžiaus.
Taip pat šios vaistų grupės vartojimą kartais riboja nepageidaujami poveikiai širdies ir kraujagyslių sistemai. Yra duomenų, kad ilgai vartojant IVBA vystosi tolerancija, galimas blogesnis atsakas į trumpo veikimo β2 receptorių agonistus astmos paūmėjimo metu (4, 19, 26).
Vienkartinės dozės klinikiniuose tyrimuose, atliktuose su vaikais, nenustatyta skirtumo tarp didelių formoterolio dozių (48–78 μg) ir salbutamolio sisteminių poveikių. Šių tyrimų metu paaiškėjo, jog formoterolis gerai toleruojamas ir, priešingai jo bronchus plečiančiam poveikiui, sisteminis poveikis būna trumpas, panašiai kaip ir trumpo veikimo β2 receptorių agonistų. Taigi formoterolio galima skirti skubiai pagalbai, tačiau ši indikacija vaikams Europoje nepatvirtinta. Reikia atlikti dar daug klinikinių tyrimų, kurie leistų pagrįsti formoterolio saugumą ir veiksmingumą gydant astmos paūmėjimus (25).
Paskelbti rezultatai apie pritaikomąjį astmos gydymą budezonido ir formoterolio deriniu Symbicort iš pirmo žvilgsnio yra patrauklūs – gera astmos kontrolė pasiekiama vartojant mažesnę suminę IGKS dozę ir mažesniais gydymo kaštais (11, 27). Tačiau Optima klinikinio tyrimo metu nustatyta, kad IVBA ir IGKS derinio paskyrus lengvesnės eigos astma sergantiems vaikams ligos kontrolė nepagerėjo. 2005 m. JAV Vaistų ir maisto administracija (FDA), aukščiausia valstybinė farmacinės veiklos kontrolės tarnyba, paskelbė įspėjimą dėl rizikos, susijusios su ilgalaikiu IVBA naudojimu.
O 2005 m. vieną aukščiausių reitingų turinčių mokslo žurnalo Lancet redakcijos skiltyje rašoma, kad skirdami IVBA bronchų astmai gydyti gydytojai turi įsitikinti, jog paskirtos tinkamos šio vaisto dozės ir tik tiems pacientams, kuriems jis iš tiesų būtinas. Fiksuotais IGKS ir IVBA deriniais nereikėtų pradėti gydyti naujai diagnozuotos ir lengvos eigos astmos. Šių vaistų derinio kai kuriems ligoniams tikrai reikia ir jis turi būti skiriamas, tačiau tai reikia daryti labai apgalvotai (2, 3, 24).
Įrodyta, kad kartu su IGKS paskyrus LTRA pagerėjo vidutinio sunkumo ir sunkios astmos kontrolė, jeigu jos nebuvo galima užtikrinti vien vidutinėmis arba didelėmis IGKS dozėmis. Antra vertus, LTRA leido sumažinti jau vartojamų IGKS dozę išlaikant tą pačią astmos kontrolę. Tačiau kitų trumpalaikių tyrimų duomenimis, LTRA, skiriami greta IGKS, buvo mažiau veiksmingi nei IVBA (2, 4). Ilgalaikio vienerių metų trukmės tyrimo duomenimis, patikimo skirtumo tarp abiejų derinių nebuvo (4, 28).
Cisteinleukotrienai neabejotinai svarbūs vykstant sisteminiam uždegiminiam atsakui. Jie atsakingi už daugelio simptomų, taip pat bronchų spazmo, pasireiškimą.
LTRA privalumas tas, kad jie, nors turi silpną bronchus plečiantį poveikį, pasižymi daug stipresnėmis nei IVBA uždegimą slopinančiomis savybėmis, t. y. gydo ligą, o ne jos simptomus (4, 29, 30).
Vieno iš gydymo deriniais variantų pasirinkimas
Apibendrinus pastarųjų metų mokslinius tyrimus galima teigti, kad IGKS ir IVBA derinys užtikrina gerą astmos simptomų kontrolę ir kvėpavimo funkciją, todėl turėtų būti pirmiausia pasirenkamas tiems sunkia ir vidutine astma sergantiems pacientams, kuriems nustatoma sumažėjusi kvėpavimo funkcija. IGKS ir LTRA derinys labiau slopina uždegimą kvėpavimo takuose, todėl turėtų būti skiriamas tuomet, kai kvėpavimo funkcija yra normali arba nedaug pakitusi, tačiau išlieka
persistuojančio uždegimo ir padidėjusio bronchų jaudrumo požymių (reakcija į fizinįkrūvį,alergenus,šaltą orą) arba greta astmos yra alerginio rinito požymių (3, 6, 11, 26).
Tarptautinės ir nacionalinės rekomendacijos palieka gydytojui galimybę rinktis, nes abu deriniai turi savo privalumų ir trūkumų (2–4).
Inhaliatoriai
Dar vienas vaikų astmos gydymo ypatumas tas, kad iki 4 metų amžiaus vaikai privalo naudoti dozuotus inhaliatorius su specialia tarpine ir veido kauke. Vaikams nuo 4 iki 6 metų tarpinės gali būti su kandikliu. Vyresniems (su labai retomis išimtimis) patariama inhaliuojamuosius vaistus skirti sausų miltelių inhaliatoriais (2–4, 8), nes tai saugiausias ir veiksmingiausias inhaliuojamo vaisto skyrimo būdas. Dozuotą miltelinį inhaliatorių per konsultaciją pas gydytoją galėtų pasirinkti pats pacientas, nes tai vėliau padėtų užtikrinti geresnį gydymo režimo laikymąsi ir geresnius gydymo rezultatus. 2002 m. Europoje atlikto tyrimo metu didesnė dalis astma sergančių pacientų rinkosi Easyhaler (2 pav.) (19).
Klinikiniais tyrimais patvirtinta, kad Easyhaler naudojantys pacientai geriau laikosi gydymo režimo. Šis inhaliatorius tiksliai dozuoja vaistą nepriklausomai nuo įkvėpimo stiprumo. Tai labai svarbu gydant vaikus ir senyvo amžiaus žmones, kurių įkvėpimo srovės greitis įvairesnis. Parenkant ilgalaikį astmos gydymą būtina kruopščiai įvertinti ligonio inhaliacijomis skiriamų vaistų vartojimo galimybes ir inhaliatoriams teikiamus prioritetus (2, 3).
2 pav. Apklausos apie inhaliatorių pasirinkimą duomenys.
Apibendrinimas
Gydant astma sergantį vaiką reikia ieškoti konkrečiam pacientui veiksmingiausio ir saugiausio gydymo būdo. Rekomenduojama įtraukti pacientą ir jo šeimą į gydymo taktikos ir kasdienio naudojimo inhaliatoriaus pasirinkimo procesą. Tai leistų užtikrinti geriausią įmanomą gydytojo ir paciento bendradarbiavimą bei gydymo režimo laikymąsi. Astmos gydymo pagrindą turi sudaryti pakankamas uždegimą slopinantis gydymas, titruojant IGKS dozę. Sergant sunkios eigos astma IVBA ilgalaikiam gydymui reikėtų skirti tik kartu su uždegimą slopinančiu vaistu.