Inhaliuojamieji kortikosteroidai – astmos gydymo pagrindas

 

Bronchų astma yra viena dažniausių lėtinių ligų (vaikystėje dažniausia). Visame pasaulyje pastebimas sergamumo astma didėjimas, ryškiausios tendencijos pramoniniuose, pažangios ekonomikos kraštuose. Itin dažnėja vaikų astma, kuri, jei laiku nediagnozuojama ir rūpestingai negydoma, gali varginti ligonį visą gyvenimą. Įvairiuose regionuose nuo 0 iki 30 proc. vaikų per pastaruosius 12 mėnesių yra patyrę astmos simptomų. Jungtinėje Karalystėje, Australijoje, Naujojoje Zelandijoje ir kitur astma diagnozuota 8–11 proc. vaikų ir 6–7 proc.

suaugusiųjų, apie 4 proc. visų amžiaus grupių gyventojų serga vidutinio sunkumo arba sunkia astma. Industrinėse valstybėse astmos kontrolei išleidžiama 1–2 proc. sveikatos priežiūros biudžeto lėšų.

Astma – uždegimas

Šiuolaikinė astmos samprata, patogenezės mechanizmai, gydymo principai ir tikslai suformuluoti tarptautinių ekspertų susitarime GINA 2006 (Globali astmos kontrolės iniciatyva). Šiame dokumente nurodoma, kad astma, nesvarbu, kokio sunkumo, yra lėtinė kvėpavimo takų uždegimo liga, pasireiškianti padidėjusiu kvėpavimo takų jaudrumu, hiperreaktyvumu, oro srovės sutrikimu ir kvėpavimo takų simptomais.

Kvėpavimo takų uždegimas, sutrikdantis oro srovės judėjimą, pasireiškia 4 požymiais: ūmine bronchokonstrikcija; kvėpavimo takų sienelės edema; lėtinio gleivių kamščio susidarymu; kvėpavimo takų sienelių persitvarkymu (tai kompensacinis procesas).

GINA 2006 nurodoma, kad astmai atsirasti labai svarbu organizmo atopijos būklė. Atopija pasireiškia suaktyvėjusia IgE sinteze kaip atsaku į įprastinius aplinkos alergenus.

Remiantis astmos, kaip lėtinio alerginio kvėpavimo takų uždegimo, samprata, ekspertų suformuluoti šiuolaikiniai astmos diagnostikos, profilaktikos ir gydymo principai bei gairės.

Astma dabar apibrėžiama kaip lėtinė kvėpavimo takų uždegimo liga, kurios patogenezėje dalyvauja įvairios imuninės ląstelės ir ląsteliniai elementai. Uždegimas sukelia kintamą kvėpavimo takų obstrukciją, kuri savaime arba gydant sumažėja arba išnyksta. Obstrukcijos grįžtamumas (visiškas arba dalinis) yra vienas svarbių požymių, padedančių atskirti astmą nuo panašiais simptomais pasireiškiančios lėtinės obstrukcinės plaučių ligos.

Per pastaruosius 10–15 metų, iš esmės patobulėjus astmos gydymui, mirčių nuo šios ligos pasitaiko labai retai. Mirusių nuo astmos žmonių plaučiuose autopsijos metu randama hiperinfliacijos požymių.

Astma gali prasidėti bet kuriuo žmogaus gyvenimo tarpsniu, bet dažniausiai ji diagnozuojama iki 5 metų amžiaus. Astma gali susirgti ir kūdikiai, bet jiems ligą diagnozuoti dėl amžiaus ypatumų sudėtingiau. Tyrinėtojų nuomone, kūdikystėje pasitaikantys astminiai simptomai (švokštimas ir kt.) dažniausiai yra ne astma, o virusinės kvėpavimo takų infekcijos išraiška.

 

Priežastys

 

Astmos priežastys iki šiol nėra visai aiškios. GINA 2006 nurodomi endogeniniai (asmens organizmo) ir aplinkos rizikos veiksniai, skatinantys astmos atsiradimą. Asmens veiksniai: genetinis polinkis, atopija, kvėpavimo takų hiperreaktyvumas, lytis (vaikystėje astma dažnesnė berniukams, o paauglystėje ir suaugus – moterims). Aplinkos veiksniai: namų vidaus ir išorės alergenai, rūkymas, aplinkos teršalai, kvėpavimo takų infekcinės ligos; perdėta aplinkos švara, „sterilumas“, trikdantys fiziologinį asmens imuninės sistemos ir imuninio atsako formavimąsi.

 

Patogenezė ir eiga

 

Astmos patofiziologijos pagrindą sudaro lėtinis kvėpavimo takų uždegimas, lydimas bronchokonstrikcijos ir oro srovės obstrukcijos. Ligai būdinga banguojanti raida: paūmėjimai ir remisijos. Pasikartojančius paūmėjimus ir permanentiškai išliekančią obstrukciją lemia 3 esminiai mechanizmai: kvėpavimo takų uždegimas (edema, gleivių hipersekrecija), persitvarkymas ir pakitusi kvėpavimo takų tonuso nervinė reguliacija. Šių procesų padarinys – bronchų susiaurėjimas, trikdantis oro srovės judėjimą kvėpuojant.

Astmos paūmėjimą, simptomų paryškėjimą ir ligonio būklės pasunkėjimą lemia suaktyvėjęs kvėpavimo takų uždegimas, kurį jautriems asmenims sukelia ar išprovokuoja kvėpavimo takų infekcijos, alergenai, oro teršalai, buitiniai dirgikliai ir kiti.

 

Klasifikacija

 

Astma skiriama į intermituojančią (epizodinę) ir persistuojančią (lėtinę). Persistuojanti astma skiriama į lengvą, vidutinio sunkumo ir sunkią.

Intermituojančiai astmai būdingi rečiau negu kartą per savaitę pasireiškiantys simptomai, trumpi paūmėjimai, nakties simptomų pasitaiko ne dažniau kaip 2 kartus per mėnesį.

Persistuojanti astma. Lengvai persistuojančiai astmai būdingi ne kasdien pasireiškiantys simptomai, vidutinio sunkumo astmai – kasdieniai simptomai. Sergant sunkia persistuojančia astma simptomai vargina ne tik kiekvieną dieną, bet ir dažnai naktimis, o paūmėjimai būna dažni, liga apsunkina ir riboja kasdienį paciento aktyvumą. Nustatant astmos sunkumo laipsnį būtina atlikti ir įvertinti kvėpavimo funkcijos parametrus (FEV1 ir PEF), juos palyginti su normaliais pagal amžių ir lytį.

 

Gydymo principai, uždaviniai ir galimybės

 

Apskaičiuojama, kad pasaulyje astma serga apie 300 mln. žmonių. Neabejojama, kad astmos ligonių yra gerokai daugiau, tik ši liga jiems nediagnozuota arba slepiasi po kitokių kvėpavimo takų ligų „kaukėmis“. Bet r nemaža dalis tų, kuriems astma diagnozuota, negauna adekvataus gydymo – patiria ligos simptomų, trukdančių jiems gyventi kokybišką, visavertį gyvenimą.

Moksliniai tyrimai rodo, kad ekspertų parengtų astmos gydymo rekomendacijų realiame gyvenime ir kasdienėje edicinos praktikoje retai paisoma arba jų laikomasi u išlygomis. Nustatyta, kad sergantys astma per dažnai vartoja „gelbstinčius“ trumpo veikimo beta 2 adrenomimetikus, pač tai pasakytina apie pacientus, sergančius vidutinio sunkumo arba sunkia persistuojančia astma. Tuo tarpu pagrindiniai vaistai astmai gydyti, inhaliuojamieji kortikosteroidai, nepagrįstai ir nepateisinamai skiriami er retai. Tai gali būti susiję su nepagrįsta steroidų, ų šalutinio poveikio baime arba su netinkamu astmos kilmės, patogenezės supratimu. Nemaža dalis pacientų pervertina savo astmos kontrolės lygį, manydami, kad jų iga kontroliuojama „visai neblogai“, nors ir jaučia respiracinį diskomfortą. Kai kurie pacientai (ar netgi gydytojai) klaidingai mano, kad sergant astma nė negalima jaustis gerai, todėl susitaiko su esama padėtimi ir simptomais.

Naujausi klinikiniai tyrimai rodo, kad anksti (kai tik astma diagnozuojama) pradėjus gydyti uždegimą pakopiniu principu nuslopinamas kvėpavimo takų uždegimas (pagrindinis ligos patogenezės komponentas), patikimai kontroliuojami simptomai, iš esmės pagerėja ar net normalizuojama plaučių funkcija. Tokia taktika daro reikšmingą palankią įtaką ilgalaikei astmos raidai ir prognozei.

Įrodyta, kad netgi mažos inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės sukelia greitą klinikinės būklės ir funkcinių plaučių rodiklių pagerėjimą, simptomų susilpnėjimą. Ilgalaikis gydymas inhaliuojamaisiais kortikosteroidais sumažina astmos paūmėjimų dažnumą ir mirštamumą. Marc Humbert (The Chest) nurodo, kad inhaliuojamieji kortikosteroidai yra bet kokio sunkumo vaikų ar suaugusiųjų persistuojančios astmos gydymo pagrindas. Ankstyvas gydymas inhaliuojamaisiais kortikosteroidais iš esmės pagerina ilgalaikę astmos kontrolę, jos rezultatus.

Ekspertai nurodo du svarbiausius principus, kuriais reikėtų vadovautis gydant astmą: tinkamas gydymo laikas (ankstyvas gydymas) ir tinkamai parinkta priemonė (vaistai).

 

Ankstyvo gydymo svarba

 

Detalūs bronchų bioptatų tyrimai parodė, kad jau ankstyvuoju astmos raidos periodu kvėpavimo takuose (netgi sergant lengvos formos liga) yra aktyvaus uždegimo požymių. Astmos raidą, jos progresavimą geriausiai atspindi plaučių funkcijos blogėjimas, kuris priklauso nuo ligos trukmės ir sunkumo. Plaučių funkcijos kitimas objektyviai atspindi ligos kontrolės, gydymo efektyvumą. Pastarųjų metų klinikiniai tyrimai įrodė, kad efektyviausiai kontroliuoti plaučių funkciją pavyksta, jei anksti pradedamas taikyti pakopinis gydymas inhaliuojamaisiais kortikosteroidais. Gydytojams labai svarbu „nepamiršti“ paskirti uždegimą slopinantį gydymą inhaliuojamuoju kortikosteroidu lengva astma sergančiam ligoniui: kaip rodo tyrimai, šių pacientų būklė dažnai neadekvačiai įvertinama ir aktyvus gydymas inhaliuojamaisiais steroidais nepagrįstai atidedamas, tai yra nepradedamas laiku. Perspektyvusis kontroliuojamasis tyrimas rodo, kad astma sergančių vaikų, kuriems gydymas inhaliuojamuoju budezonidu buvo pradėtas praėjus daugiau negu 5 metams nuo ligos pradžios, FEV1 rodikliai buvo daug blogesni nei tų, kurie juo gydyti buvo pradėti buvo per pirmuosius dvejus metus nuo astmos diagnozės nustatymo. Vaikams, kuriems gydymas inhaliuojamuoju budezonidu pradėtas anksti, patyrė mažiau (rečiau) ligos paūmėjimų ir bendroji jų suvartotų steroidų dozė buvo mažesnė.

Kito tyrimo duomenimis, geresnių plaučių funkcijos rodiklių pasiekiama, kai gydymas inhaliuojamuoju steroidu pradedamas iš karto nustačius astmos diagnozę, o ne tada, kai pirmiau skiriamas beta 2 agonistas, o paskui pereinama prie gydymo inhaliuojamuoju kortikosteroidu.

GINA 2006 suformuluoti šie astmos gydymo uždaviniai:

  • pasiekti ir išlaikyti ligos simptomų kontrolę;

  • apsaugoti pacientą nuo ligos paūmėjimų;

  • išlaikyti plaučių funkciją, kiek įmanoma artimesnę

  • normaliai;

  • palaikyti normalų paciento aktyvumą, įskaitant fizinį;

  • išvengti nepageidaujamo vaistų poveikio;

  • apsaugoti pacientą nuo mirties.

Klinikiniai tyrimai (GOAL ir kt.) rodo, kad daugeliui (kas antram ar netgi didesnei daliai) astmos ligonių galima gerai ar visiškai valdyti ligą. Deja, kasdienėje klinikinėje praktikoje astmos kontrolės rezultatai gerokai prastesni. Tai rodo, kad šiuolaikinio astmos gydymo galimybėmis realiame gyvenime nepasinaudojama.

 

Medikamentinis gydymas

 

Astmai gydyti vartojami vaistai skiriami į ligos simptomus kontroliuojančius ir simptomus palengvinančius

(kupiruojančius). Kontroliuojamieji vaistai neleidžia pasireikšti ligos simptomams ir saugo nuo paūmėjimų. Šiai grupei priklauso:

  • uždegimą slopinantys preparatai (inhaliuojamieji ir sisteminiai kortikosteroidai, leukotrienų antagonistai, kromolinai );

  • ilgo veikimo bronchų plečiamieji vaistai: inhaliuojamieji beta 2 agonistai, lėto atsipalaidavimo teofilinai ir kt.).

Simptomus palengvinantys vaistai – tai trumpo veikimo beta 2 agonistai (vartojami „pagal poreikį“). Kuo

astma geriau kontroliuojama, tuo mažiau simptomus lengvinančių vaistų reikia.

 

Astmą kontroliuojantys vaistai

Inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai

 

Inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai, veikiantys bazinį astmos patogenezės mechanizmą, yra efektyviausi astmą kontroliuojantys vaistai, todėl jie – šiuolaikinio astmos gydymo pagrindas. GINA 2006 nurodoma, kad kortikosteroidai yra patys efektyviausi uždegimą slopinantys vaistai nuo astmos. Visi tarptautiniai ekspertų susitarimai nurodo, kad inhaliuojamieji kortikosteroidai yra pagrindiniai vaistai bet kurio sunkumo vaikų ar suaugusiųjų persistuojančiai astmai gydyti. Joks kitas šiuo metu žinomas vaistas negali efektyviau slopinti ir kontroliuoti astminio kvėpavimo takų uždegimo kaip kortikosteroidai. Klinikiniais tyrimais patikimai nustatyta, kad gydant astmos ligonius inhaliuojamaisiais steroidais:

  • pagerėja plaučių funkcija;

  • sumažėja kvėpavimo takų hiperreaktyvumas ir jaudrumas;

  • nuslopinami ligos simptomai;

  • sumažėja paūmėjimų dažnumas ir sunkumas;

  • pagerėja pacientų gyvenimo kokybė.

Gydant vienais inhaliuojamaisiais kortikosteroidais efektyviai ligos simptomų kontroliuojami reikšmingai daliai pacientų, sergančių persistuojančia astma. Netgi palyginti nedidelės inhaliuojamųjų steroidų dozės greitai pagerina daugumos ligonių klinikinę būklę, plaučių funkciją ir sumažina simptomus. Inhaliuojamieji kortikosteroidai efektyviai slopina kvėpavimo takų uždegimą, hiperreaktyvumą, ilgą laiką juos vartojant sumažėja astmos paūmėjimų dažnumas ir sunkumas. Reguliarus inhaliuojamųjų kortikosteroidų vartojimas sumažina mirčių nuo astmos dažnumą (riziką).

Patikimais dideliais klinikiniais tyrimais nustatyta, kad ilgalaikis gydymas inhaliuojamaisiais kortikosteroidais vienu trečdaliu sumažina astma sergančių pacientų hospitalizavimo dažnumą (poreikį gydyti stacionare dėl ligos pasunkėjimo). Kuo astma sunkesnė, tuo labiau gydant inhaliuojamaisiais kortikosteroidais sumažėja hospitalizavimo poreikis.

GINA 2006 nurodoma, kad dėl minėtų savybių inhaliuojamieji kortikosteroidai šiuo metu yra pasirinktiniai vaistai bet kokio sunkumo persistuojančiai astmai gydyti. Įrodytas akivaizdus ryšys tarp didesnės inhaliuojamøjø kortikosteroido dozės ir suretėjusių sunkių astmos paūmėjimų.

 

Inhaliuojamieji ilgo veikimo beta 2 agonistai

 

Ilgo veikimo beta 2 agonistai atpalaiduoja kvėpavimo takų lygiuosius raumenis ir išplečia bronchus, suaktyvina mukociliarinį klirensą, sumažina kvėpavimo takų kraujagyslių sienelių pralaidumą (padidėjusį dėl uždegimo), moduliuoja uždegimo medžiagų (citokinų ir kt.) išsiskyrimą iš bazofilų ir mastocitų.

Gydant persistuojančią astmą, inhaliuojamieji ilgo veikimo beta 2 agonistai visada skiriami su inhaliuojamaisiais kortikosteroidais (GINA 2006), nes monoterapija beta 2 agonistais nesumažina kvėpavimo takų uždegimo.

Ilgo veikimo beta 2 agonistai pagerina nakties simptomų kontrolę. Beta 2 agonistas formoterolis turi kliniškai reikšmingų savitumų: po inhaliacijos jis pradeda veikti jau per 2–3 minutes (kaip greito veikimo beta 2 agonistas), o jo veikimas trunka 12 val. ar netgi ilgiau. Todėl formoterolis efektyvus ne tik nuolatiniam reguliarias astmos gydymui, bet ir paūmėjimo simptomams slopinti (šalinti). C. Lofdahl su kolegomis nustatė, kad vartojant formoterolį astmos paūmėjimams šalinti (pagal poreikį) sumažėja sunkių astmos priepuolių dažnumas.

 

Ligos kontrolė

 

GINA 2006 kontroliuojama siūlo laikyti astmą, jei simptomai kartojasi 2 kartus per savaitę arba rečiau, trumpo veikimo bronchodilatatorių prireikia 2 kartus per savaitę arba rečiau, naktį neprabundama dėl simptomų, liga neriboja paciento kasdienio aktyvumo, nėra kvėpavimo takų obstrukcijos, nebūna ligos paūmėjimų.

Iš dalies kontroliuojama laikoma astma, jei simptomų atsiranda dažniau negu 2 kartus per savaitę, vaistų „pagal poreikį“ prireikia dažniau negu 2 kartus per savaitę, kartais prabundama naktimis nuo astmos simptomų, liga varžo ligonio kasdienę veiklą, būna obstrukcijos požymių, liga paūmėja.

Nekontroliuojamos astmos požymiai: bent trys arba daugiau iš minėtų simptomų nustatomi per savaitę. Jei astma nekontroliuojama arba kontroliuojama iš dalies, gydymą reikia suaktyvinti (intensyvinti) – pereiti pakopa aukštyn.

Visais atvejais tiesioginio ryšio tarp astmos sunkumo ir kontrolės efektyvumo nėra. Kai kurie autoriai nurodo, kad sunkumą atspindi gydymo intensyvumas, reikalingas ligos kontrolei pasiekti. Tačiau kontrolės efektyvumas rečiau priklauso nuo biologinės ligos prigimties (fenotipo) negu nuo modifikuojamų veiksnių: tinkamo gydymo parinkimo, paskirtų vaistų vartojimo ir ligonio disciplinuotumo, alergenų ir kitokių dirgiklių bei rizikos veiksnių išvengimo ir kt.

 

Lengvos astmos gydymas

 

Įvairių tyrinėtojų duomenimis, iki 70 proc. astmos ligonių serga lengvos formos liga. Tai vadinamoji „tylioji astmininkų dauguma“. Šie pacientai palyginti retai kreipiasi netgi į savo šeimos gydytojus, nes ligos simptomai dažniausiai nebūna labai varginantys. Dar rečiau su šiais pacientais susiduria antrinio ar tretinio lygio gydytojai (specialistai pulmonologai, alergologai). Dėl šių priežasčių iki šiol lengva astma buvo nepakankamai ištyrinėta, ypač tokie jos aspektai kaip įtaka sergamumui, darbingumui, gyvenimo kokybei ir pan. Per mažai tyrinėti ir lengvos astmos gydymo ypatumai, atsakas į taikomą gydymą ir kt.

Lengvos astmos optimalaus gydymo paieškos tęsiasi iki dabar. Tyrinėtojai nesutaria, kokios taktikos laikytis ir kokie turėtų būti pasirinktiniai vaistai, turint omenyje, kad esant lengvai astmai plaučių funkcijos rodikliai būna artimi normai.

Naujausi tyrimai parodė, kad inhaliuojamieji kortikosteroidai (monoterapija budezonidu) sergant lengva astma pakankamai efektyvūs ligos kontrolei pasiekti ir išlaikyti.

Tyrimo OPTIMA metu vienos grupės lengvos astmos ligoniai vienerius metus per dieną vartojo po 200 mkg inhaliuojamuojo budezonido, o kitos grupės – 200 mkg inhaliuojamuojo budezonido ir inhaliuojamuojo ilgo veikimo beta 2 agonisto formoterolio. Tyrimų duomenimis,

monoterapija inhaliuojamuoju budezonidu sunkių astmos paūmėjimų dažnumą sumažino iki 0,26 per metus (vidutiniškai vienam pacientui). Gydymas budezonidu taip pat reikšmingai sumažino dienų ir naktų, kai pasireiškė simptomų, skaičių.

START tyrimo duomenimis, gydymas nedidelėmis budezonido dozėmis stabdo lengvos persistuojančios astmos progresavimą.

Klinikinei praktikai labai reikšmingas CAMP tyrimas. Jis parodė, kad vaikų, sergančių lengva persistuojančia astma, gydymas budezonidu (200 mkg/d.) labai palankiai veikia ligos eigą ir efektyviai pagerina kvėpavimo funkciją bei ligonių būklę:

  • reikšmingai stabdo FEV1/FVC santykio mažėjimą;

  • sumažina kvėpavimo takų reaktyvumą (atsaką į metacholiną);

  • sumažina hospitalizavimo (stacionarinio gydymo) ir apsilankymų skubiosios pagalbos skyriuje dažnumą (poreikį);

  • sumažina „gelbstinčių vaistų“ (trumpo poveikio beta 2 agonistų) poreikį;

  • sumažina dienų, kai reikia vartoti prednizoloną arba kitokius vaistus nuo astmos, skaičių.

Šie ir daugelis kitų pastaraisiais metais atliktų tyrimų parodė, kad inhaliuojamieji kortikosteroidai optimaliai efektyviai kontroliuoja lengvos persistuojančios astmos simptomus ir vaikams, ir suaugusiesiems, taip pat reikšmingai sumažina sunkių astmos paūmėjimų dažnumą. Todėl inhaliuojamieji kortikosteroidai rekomenduotini kaip pasirinktiniai vaistai lengvai astmai gydyti.

Neįrodyta, kad inhaliuojamųjų kortikosteroidų deriniai su ilgo veikimo beta 2 agonistais pranoktų (būtų efektyvesni) monoterapiją inhaliuojamuoju kortikosteroidu. Net ir gerokai didesnės už įprastines budezonido dozės (500 mkg/d.), tyrimų duomenimis, ateityje neatsiliepia vaiko augimui (nelemia ūgio atsilikimo).

Protarpinis gydymas inhaliuojamuoju kortikosteroidu efektyvus ir esant lengvos astmos paūmėjimui, tačiau dar veiksmingesnis reguliarus šių vaistų vartojimas. Lengva astma sergantys ligoniai sudaro daugumą astma sergančių žmonių, gydomų pirminės sveikatos priežiūros grandyje. Šių pacientų plaučių funkcija dažnai būna artima normaliai, gal todėl gydytojai retai skiria inhaliuojamųjų kortikosteroidų. Tačiau akivaizdu, kad šių pacientų gydymas nėra efektyvus ir adekvatus: kas trečias iš jų patiria bent po vieną sunkų ligos paūmėjimą per metus, blogai kontroliuojamos astmos dienų dalis sudaro net 14 procentų, o kontrolę labiausiai blogina pasikartojantys nakties simptomai (prabudimai).

Įsidėmėtina, kad netgi sergant lengva astma ligos paūmėjimai gali būti labai sunkūs ar net baigtis mirtimi. M. O. Paul, Byrne su kolegomis nurodo, kad daugeliui lengva astma sergančių ligonių labai efektyvios netgi nedidelės inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės.

 

Parengė gyd. J. Kastys

Lietuvos gydytojo žurnalas